呃逆

呃逆（hiccups 或 singultus）

1、是一种令人困扰的常见症状，多数人在一生中的某个时刻都会经历，通常能迅速消退。

2、呃逆是因膈肌和肋膈肌突发不自主收缩所致，收缩终末时，声门突然关闭而发出独特的“嗝”声。Singultus 来源于拉丁语“singult”，意思是“啜泣时屏住呼吸的行为”^[1]。在古文中，Lupton 于 1627 年首次报道了“呃逆 hiccup”一词^[2-3]。

3、呃逆在成年人中无生理作用。普遍认为呃逆可能对胎儿呼吸肌的训练有一定作用^[4]。

4、长期呃逆会出现衰竭、营养不良、体重减轻和脱水，继而导致生活质量下降，甚至会导致死亡^[1,5]。

呃逆的病因非常广泛，可分为中枢性、外周性、整体性和药物源性原因（表1），亦可分为器质性原因、心因性原因、特发性原因或药物诱发原因。通过空间破坏或旁分泌信号变化（包括炎症和肿瘤）或化学介质（如药物）的变化破坏呃逆反射（详见“发病机制”）的任何病理或状况均可促发呃逆^[1-2]。

1、中枢性原因

大脑病变对呃逆反射造成的任何破坏都会引起呃逆。

（1）已证明脑血管意外（cerebrovascular accident，CVA）和其他血管缺陷（如动脉瘤，尤其是小脑后下动脉瘤）与呃逆相关，且分别在适当的抗凝或血管治疗后消退^[1]。1 份病例报告显示，1 例抗磷脂综合征（antiphosophilipid syndrome，APS）患者在发生髓质梗死后出现呃逆^[6]。

（2）报道显示，中枢神经系统（central nervous system，CNS）结构异常如 I 型 Arnold-Chiari 畸形伴颈椎脊髓空洞症和脑干肿瘤（包括星形细胞瘤和海绵状血管瘤）与呃逆相关^[1,7]。

（3）创伤性损伤也可能引起呃逆^[1]。

（4）一份报告显示无菌性脑膜炎导致血管源性水肿的患者出现呃逆^[8]。

（5）呃逆可能是帕金森综合征的症状，也可能由多巴胺替代治疗导致，因为多巴胺激动剂对 D₃ 受体具有高亲和力且影响反射弧^[1,9]。

（6）任何神经元回路的破坏，如肿块或神经传递的改变都可能导致呃逆，如脑炎、延髓背外侧综合征^[10]、脑膜炎、多发性硬化症、视神经脊髓炎^[11]、癫痫发作、卒中^[12-14]。

2、外周性原因

外周性原因源于多种病因，但通常影响反射的传入支。

（1）胃肠道疾病与饮食

呃逆是胃肠道病理背景下最常发生的事件，且男性性别与胃肠道疾病之间的相关性具有统计学意义^[5]。

1）胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）和相关食管裂孔疝是急性呃逆最常见的病因^[15-16]。

①在评估中观察到多达 80%的持续性呃逆患者是因为 GERD^[16]。已证明 GERD 可诱导呃逆，在对 GERD 患者的审查中，发现 7.9%的男性和 10%的女性报告了呃逆^[1,17-19]。

②将酸注入胃内的实验研究证实了呃逆的发作^[1,20]。

③嗳气也可能引发呃逆，且与 GERD 相关^[1,21-23]。

④幽门螺杆菌感染可促发呃逆，且有报道根除该感染后可缓解症状^[1]。感染状态下产酸增加可以解释发病机制^[1]。使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）最可能有效治疗由 GERD 触发的呃逆^[24]。

⑤较大食管裂孔疝常常促发持续性呃逆^[18-19]。测压和 pH 阻抗试验表明呃逆可抑制正常食管运动，降低食管下括约肌（low esophageal sphincter，LES）张力^[18]。呃逆引起的变化也可改变胃食管连接部（gastro-esophageal junction，GEJ）的解剖结构，且这些联合变化促进 GERD^[18]。由于 GERD 可导致发生更多次呃逆，因此似乎证明食管裂孔疝和呃逆的相互作用是一个永恒的问题。

⑥还观察到糜烂性食管炎和嗜酸细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE）可引起持续性呃逆^[21,25]。

2）胃肠道可通过肠梗阻、胃扭转、胃扩张、胃扭转、膈下脓肿、消化性溃疡、肿瘤、肝炎、胆囊疾病和胰腺炎触发呃逆^[1,19]。

3）呃逆通常由胃过度膨胀引起，且可能在大量进食或饮用碳酸饮料后发生，并可因暴饮暴食、吞气或进食过快而加重^{[1,18-19,22,24]}。

4）近期腹部手术后的腹胀也可能引起呃逆^[26]。可能的机制是术后胃轻瘫伴胃扩张加重^[1]。

5）饮食选择发挥相应的作用，食用热或冷液体、酒精和辛辣食物往往更易引起呃逆^{[7,18-19,21,23]}。

6）吸烟（烟草和大麻）也可引起呃逆发作^[1,18,27]。

7）已将呃逆视为未被识别的食管癌症状，在对 99 例食管肿瘤患者的审查中，27%患者患有持续性呃逆^[1,28]。多达 25%患者可能主诉持续性呃逆^[18-19]。肿瘤的直接作用或食管的膨胀均可能引发呃逆反射^[1,28]。植入食管支架以缓解肿瘤本身也可能产生呃逆^[22,29]。

（2）外周刺激

任何加重反射弧的外周刺激均可引起呃逆，如哮喘、支气管炎、胸膜炎、淋巴结肿大、心肌梗死（myocardial infarction，MI）和感染^[1,19]。

1）胸部、颈部、耳鼻喉（ears, nose, and throat，ENT）疾病如咳嗽、鼓膜异物刺激（如头发）、甲状腺肿、喉炎、颈部囊肿、肿瘤、咽炎、近期插管可引起呃逆。

2）心绞痛和急性 MI 可触发呃逆^[1,22,30]。这可能源于缺血组织中的炎症介质可刺激呃逆反射弧或胸膜、心包和腹膜中神经感觉支的直接缺血性损伤^[1,30]。其它心血管疾病如心房起搏、胸部或腹部主动脉瘤、房颤导管消融、心包炎和颞动脉炎也可引起呃逆。

3）据报告，肺栓塞也是呃逆的原因之一，在一份报告中，在右侧横膈膜附近发现了肺梗死^[31-32]。其它胸内疾病如哮喘、支气管炎、膈肌肿瘤或膈疝、积脓、纵隔炎、肿瘤、胸膜炎和肺炎也可引起呃逆。1 例被诊断为结节病的患者纵隔淋巴结肿大导致呃逆^[1,33]。

4）已证明许多感染与呃逆相关，这些感染包括带状疱疹（herpes zoster，HZV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、流行性感冒、疟疾、神经梅毒、膈下脓肿和结核病^[19]。一份报告指出，影响迷走神经的 HZV 感染表现为呃逆，且可使用阿昔洛韦进行纠正^[1,19,34]。

（3）医源性操作

医源性操作也可诱发呃逆，如引入中心静脉导管、支气管镜检查、内窥镜检查和经静脉起搏，均可引起单次呃逆发作^[1,22,35-36]。术后^[37]、气管造口术、内窥镜检查时的镇静药物（发病率 20%）^[38]也是呃逆的发病原因。

3、整体性原因

（1）据报道，男性剃须或抚摸下巴等侵入性较小的动作也会引发呃逆^[1,39]。这可能是由于下巴的感觉传入将信息传递到 CN V 脊髓束核（也投射到髓质网状结构，并与膈神经核和疑核相互作用）的中间部分^[1]。

（2）患者的情绪状态也会影响呃逆，兴奋、压力和焦虑增加会产生呃逆，如果伴随持续大笑、换气过度或吞气，则更容易引发呃逆^[7,18-19,27]。诈病、躯体化、应激^[40-41]等心因性疾病均可以是发病原因。

（3）多种代谢紊乱可产生有利于诱导呃逆的生理状态，这些代谢紊乱包括低碳酸血症、低钙血症、低钾血症、低钠血症和尿毒症^[19,22]。已证明升高 pCO₂ 可抑制呃逆进展所必需的肌肉运动^[1,24,42]。慢性肾衰竭或糖尿病也可导致呃逆发作^[2]。

4、药物诱导性呃逆

（1）化疗药物

已证明化疗药物（卡铂、顺铂、依托泊苷、氟尿嘧啶、盐酸伊立替康、左亚叶酸、奥沙利铂）及糖皮质激素可诱导呃逆。近 42%同时使用顺铂和地塞米松的患者会出现呃逆^[1,43]。

1）一份报告显示，3.9%的住院患者和 4.5%的门诊癌症患者报告了重度和慢性呃逆^[1,44]。

2）一项回顾性病例研究发现，0.39%接受顺铂、卡铂和依托泊苷治疗的患者出现呃逆，且多见于男性^[1,45]。

3）在接受顺铂治疗的日本患者中，6.1%-10%的患者报告了呃逆。

4）一项中国台湾的分析显示，顺铂和地塞米松联合治疗诱发呃逆的患者占 41.2%，其中 97.4%为男性^[1,43,46]。类固醇的作用仍存在争议，因为推测其可诱导呃逆但却是一种推荐的治疗方法^[1]。在接受顺铂治疗的患者中，肠嗜铬细胞和肠迷走神经传出可能释放 5-羟色胺并引起呃逆^[47-48]。5-HT_1A 受体的激活和 5-HT_2A 受体的拮抗作用可能增加膈神经的活性并诱导呃逆^[47,49]。假设类固醇可降低中脑突触传递的阈值，从而更容易刺激回流^[2]。

（2）其他药物

已知许多其他药物可诱发呃逆，包括α-甲基多巴、阿立哌唑、阿奇霉素、苯二氮卓类药物（地西泮、咪达唑仑）、多奈哌齐、乙醇、左旋多巴、美索比妥、吗啡、培高利特、吡贝地尔、磺胺类药、曲马多、麻醉剂（巴比妥类药、硬膜外麻醉药布比卡因、异氟烷、美索比妥、丙泊酚）等。

1）苯二氮卓类药物对呃逆具有双相作用，据推测其可在低剂量下诱导呃逆，而高剂量时则具有治疗作用^[19]。

2）麻醉可中断膈神经的抑制反射，也有报道可引起呃逆，尤其是在使用巴比妥类药物诱导时^[1,24,50]。

1、神经因素

呃逆由一个控制严格且结构复杂的反射弧引起，即“呃逆反射弧”。该反射弧由三个通用部分组成：传入支、CNS 处理和传出通路。任何作用于任一上述通路的情况都有可能诱发呃逆。

（1）传入支

传入支包括 T6-T12 的迷走神经、膈神经和交感神经，将躯体和内脏感觉信息传递到中脑中央^[1,26,31,51]。

（2）CNS 处理

反射弧涉及脑干和颈椎之间 CNS 的处理^[22,24]。中枢处理需要中脑与脑干包括延髓、网状结构、下丘脑和颈脊髓 C3-C6 段的相互作用^[1-2,10,19]。中枢处理还包括孤束核的背侧呼吸组、疑核的腹侧呼吸组、丘脑底核和膈神经核^[2,31,47]。中脑导水管周围灰质和舌咽神经核的化学感受器也提供信号输入^{[1,10,19,31,47]}。由于髓质孤束核的过度活动，呃逆可能会持续存在^[19]。虽然中枢组成在髓质中，但其与调节节律性呼吸的通路是分开的^[47,52]。呃逆反射的中枢处理似乎由γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、多巴胺和 5-羟色胺介导^[1,10,19,24]。

（3）传出支

传出支包含支配横膈膜的膈神经（C3-C5）、前斜角肌神经支配（C5-C7）、喉返神经和支配肋间肌的副神经（T1-T11）^{[18,22,24,26,53]}。外周信号依赖于肾上腺素、去甲肾上腺素、乙酰胆碱和组胺^[47]。吸气期间，横膈膜和肋间肌突然收缩伴喉闭合，从而产生呃逆^[24]。喉返神经可确保声门闭合^[19]。二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PCO₂）升高、迷走神经动作、GABA 能药物（如巴氯芬、加巴喷丁）和多巴胺拮抗剂（如氯丙嗪、氟哌啶醇、甲氧氯普胺）或激动剂（金刚烷胺）可抑制呃逆^[19,54]。影响颈脊髓、脑干或下丘脑的损伤或病理可能通过刺激呃逆反射或降低对受累神经元的正常抑制而诱发呃逆^[47]。

2、肌肉因素

通常来说，呃逆涉及左单侧膈肌收缩，但可累及双侧膈肌和肋间肌^[19,22]，左侧膈肌受累多于右侧^[55]。膈肌阵挛后，通过激活喉返神经导致声门关闭从而完成反射。如果声门未关闭，则会发生换气过度^[47]。膈肌阵挛形式的持续性呃逆是因延髓孤束核过度活跃所致^[56-57]。

1、发病率

（1）呃逆可能在人生的各个年龄段出现，从胎儿到老年期均可能出现。呃逆在群体中的发病率和患病率未知，并且似乎没有种族或地理差异。

（2）最新分析表明，美国每年约有 4000 人因呃逆入院治疗^[19,31,47]。住院患者的患病率为 54/100,000（0.054%）^[26]。总体而言，44.1%的患者为暂时性呃逆，36.9%为持续性呃逆，19%为顽固性呃逆^[5]。

（3）持续性呃逆在某些疾病中的发病率较高：

1）癌症患者的呃逆发生率高于预期，报告的患病率为 3.9%-4.5%^[26]。

2）CNS 疾病（如帕金森病）患者也更常报告呃逆，发病率可能高达 4%-9%^{[18-19,44,58]}。

3）GERD 患者的呃逆发生率高达 8%-10%^[18-19]。

2、性别比例

（1）一项回顾性研究发现，暂时性呃逆患者中男性患者占 67.5%，持续性呃逆患者中男性患者占 89.4%^[5]。顽固性呃逆更常见于男性，男性报告的发生率高达 91%且风险随身高和体重的增加而增加^{[18-19,31,47]}。此外，顽固性呃逆以年长男性为主，比值比为 2.4，身高较高和体重较大人群也容易患呃逆^[17,59-61]。

（2）女性更有可能因焦虑、转换反应、情绪压力和兴奋等因素促发心因性呃逆^[47]。一项在 220 例呃逆患者中进行的研究表明，92%的女性呃逆由心因性因素所致，而 93%的男性呃逆由器质性原因所致^[7]。

1、根据呃逆的发作持续时间对其进行分类：^{[5,19,26,47,53-54]}

（1）急性（暂时性、一过性）呃逆——持续 48 h 以下；

（2）持续性呃逆——持续 2 天至 1 个月；

（3）顽固性呃逆——持续 1 个月以上；

（4）反复性呃逆——持续时间长于暂时性呃逆，且经常反复发作^[53]。

爱荷华州的一名农民在抬猪时跌倒后颅内少量出血，出现了呃逆症状，该症状在 1922 年至 1990 年（69 年 9 个月）期间持续存在，该病例也成为了症状持续时间最长的病例^[31,62]。

2、急性呃逆可能会让人感到不适且给人带来短暂的烦恼，然而，持续性和顽固性呃逆会通过干扰饮食、睡眠、说话和社交活动显著影响人们的生活质量，并可能预示着严重医学病变^[55]。由于急性呃逆具有自限性且通常无报道，因此大部分研究均围绕持续性呃逆和顽固性呃逆进行。