血管痉挛性心绞痛

心绞痛是指当滋养心脏的动脉（冠状动脉）血流减少和心肌供氧不足（心肌缺血）时引起胸痛。血管痉挛性心绞痛（vasospastic angina，VSA）是一种由于冠状动脉暂时过度收缩（痉挛）导致血流量明显减少而出现心肌缺血的疾病。与劳力型心绞痛不同的是，血管痉挛性心绞痛往往发生在休息时，而不是运动时（主要在夜间睡眠时和清晨休息时）。

冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）是一组涵盖多种疾病的综合征，指由于冠状动脉微血管的功能或结构异常导致冠状动脉血流储备受损，最终导致心肌缺血和梗死^[1-2]。基于临床情景，CMD 有 4 种临床类型：1 型：无阻塞性冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）或心肌疾病；2 型：合并心肌病或瓣膜疾病；3型：合并阻塞性 CAD；4型：医源性 CMD（表 1）。

微血管性心绞痛

由 CMD 引起的心绞痛被称为微血管性心绞痛（microvascular angina，MVA），被认为是 1 型 CMD。尽管在胸痛时有心肌缺血的证据，但冠状动脉造影时看不到大冠状动脉狭窄或冠状动脉痉挛。微血管性心绞痛由于冠状动脉微血管扩张反应障碍引起心肌缺血（由于冠状动脉微血管扩张反应异常，冠状动脉血流没有充分增加），或者由于冠状动脉微血管痉挛引起心肌缺血（此时微血管收缩性显著增加）。与劳力型心绞痛或血管痉挛性心绞痛不同的是，微血管性心绞痛在女性中更常见（尤其是在绝经前后），胸痛不仅可在劳累时发生，也可在休息时发生，并可能持续 10 分钟或更长时间。

冠状动脉非阻塞性心肌梗死

冠状动脉非阻塞性心肌梗死（myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA）用来描述冠状动脉造影（coronary syndrome，CAG）示心外膜冠状动脉无明显固定狭窄（≥50%）的 急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）^[7]。由非阻塞性冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）引起的主要病因包括斑块破裂/侵蚀、冠状动脉痉挛、CMD、冠状动脉微血管痉挛（microvascular spasm，MVS）、冠状动脉夹层和冠状动脉栓塞^[8-11]。

缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病

缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（ischemia with non-obstructive coronary artery disease，INOCA）是一种慢性综合征，其症状、体征和客观结果提示心肌缺血，但心外膜冠状动脉无明显器质性狭窄^[12]。冠状动脉痉挛和 CMD 是 INOCA 心肌缺血两个主要机制。

冠状动脉痉挛的分型/表型可能有助于对 INOCA 患者进行预后分层^[13-19]。2020 年发表的 EAPCI 专家共识文件提出，根据介入诊断程序（interventional diagnostic procedure，IDP）或有创功能 CAG（functional CAG，FCA）冠状动脉反应性检测结果，将 INOCA 分为 5 种分型（表 2）。

空气污染物

在环境因素方面，诸如细颗粒物 PM 2.5 和亚洲沙尘等空气污染物被认为是心肌梗死（myocardial infarction，MI）合并 CAD（MI-CAD）或因缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）死亡的风险因素^[23-25]，但短期暴露于空气污染物也被报告为 MINOCA 的一个风险因素^[26-27]。

吸烟

吸烟是冠心病风险因素，被广泛认为是冠状动脉痉挛的风险因素^[28-30]。

饮酒

大量饮酒后的当晚或次日清晨，更容易发生冠状动脉痉挛，具体取决于个人。饮酒是冠状动脉痉挛的风险因素，酒精毒性作用的机制之一是增加尿液中镁的排泄，导致组织缺镁^[31-32]。

一般来说，如果出现酒精潮红综合征，应建议戒酒；如果怀疑是冠状动脉痉挛性心绞痛（coronary spastic angina，CSA），则更应戒酒。此外，即使没有酒精潮红综合征，CSA 患者也有必要适度饮酒，因为大量饮酒会增加体内乙醛的含量并增加其影响的可能性。

近年来，许多与冠状动脉痉挛发病机制有关的基因已被克隆出来，2013 年 VSA 患者诊疗指南^[33]也描述了冠状动脉痉挛与基因多态性的关系。最近，研究证明 -786 T/C eNOS 基因突变、女性性别和糖尿病与冠状动脉痉挛患者中乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）诱导的心肌缺血相关^[34]。有报告称 Glu 298 Asp 突变，作为内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）基因多态性之一，与 CSA 显著相关^[35]，该基因多态性与 AMI 的相关性也有报告^[36-37]。

ALDH2

有报告称 ALDH2（ALDH 超家族成员）的基因多态性与 ST 段抬高型心肌梗死患者中的冠心病心绞痛^[38]和高肌酐激酶水平有关^[39]。基于这些发现，基因多态性可能参与了冠状动脉痉挛引起的 MINOCA 的发病机制。

ALDH2*2 在东亚人中很常见（30~50%），在其他人群中很少见，与酒精潮红综合征有关，其特征是饮酒后面部潮红、恶心、心悸、嗜睡和头痛^[40]。另一方面，由于 CSA 与酒精潮红综合征和乙醇斑贴试验阳性反应有关^[41]，一项病例对照研究发现 ALDH2*2 与 CSA 之间存在显著关系。与其他遗传因素一样，ALDH2*2 也是冠状动脉痉挛的重要因素^[38]。如果怀疑 CSA，即使无法进行基因检测，在病史问诊中询问患者酒精潮红综合征或乙醇斑贴试验的情况也会有所帮助。

当 ALDH2*2 与吸烟相结合时，冠状动脉痉挛的风险会协同放大^[42]。此外，ALDH2*2 在日本心肌梗死病例中也很常见，其中涉及冠状动脉痉挛^[39]。

ALDH2 还影响硝酸甘油的生物活性^[43]。长期服用硝酸甘油可导致耐药性产生，甚至通过 ALDH2 失活和活性氧（reactive oxygen specie，ROS）水平升高导致心脏事件^[40,44]。因此，ALDH2*2 携带者对硝酸甘油的反应较弱，更容易产生硝酸甘油耐受性，并且更容易受到 ROS 升高的影响^[45-46]。

大多数抗癌药物均有毒性，可能导致心血管疾病；已经报告了各种心血管并发症，例如高血压、心律失常、心力衰竭（heart failure，HF）、瓣膜性心脏病、IHD 和静脉血栓形成。癌症治疗诱发的血管毒性可导致 IHD 的各种病理状态：VSA 是一种功能异常；动脉粥样硬化是一种结构异常；以及 由于冠状动脉栓塞而导致的 AMI。

最常见的可诱发 VSA 的药物是 5-氟尿嘧啶（一种被归类为抗代谢药的抗癌药物）及其口服前药卡培他滨。这些药物会诱发心肌缺血，根据最近的大型前瞻性研究，发生率为 4.0-8.5%^[47-49]。5-氟尿嘧啶和卡培他滨通过诱导血管平滑肌的高反应性^[50]和对血管内皮细胞的直接毒性引起 VSA^[51-52]。分子靶向药物和免疫检查点抑制剂等也有诱发 VSA 的报告^[53-54]。

冠状动脉血管痉挛的病理生理机制尚不完全清楚。

冠状动脉张力

冠状动脉张力通常因生理机制调节而变化，但是血管收缩的程度可以从无法检测到的收缩到完全动脉闭塞的范围变化。在某些存在部分血管挛缩的患者中，当患者活动量超过心肌需求阈值时可能会出现心肌缺血症状^[55]。在其他患者中，血管挛缩可能非常严重，以至于静息时都会出现心肌缺血。许多观察者将血管挛缩引起心肌缺血作为定义临床冠状动脉血管痉挛^[56]，也称为血管痉挛性心绞痛或变异性心绞痛。

刺激机制

冠状动脉血管痉挛可以通过刺激 α 受体^[57]或冠脉内注射副交感神经递质乙酰胆碱^[58]来诱发，这表明其发生存在不同机制。

乙酰胆碱通过释放内皮一氧化氮（nitric oxide，NO）使健康冠状动脉中的冠状血管舒张。然而，在存在粥样硬化的动脉中，则会使血管收缩。冠状动脉血管痉挛患者表现出对乙酰胆碱的血管收缩作用的反应增强，对硝酸盐的血管扩张作用的反应增强，这一发现与内源性 NO 活性不足相一致^[56]。因此，NO 缺乏被认为在冠状动脉血管痉挛的发生中起重要作用。这也可以解释冠状动脉血管痉挛与内膜异常增厚之间的相关性：NO 缺乏可导致强力的血管收缩物质和血管平滑肌增生刺激物（如血管紧张素 II 和内皮素 1）的活性增强^[56]。

已经发现影响内皮 NO 产生的几种遗传多态性与冠状动脉血管痉挛显着相关^[59]。有些已经被发现对该疾病的预后有影响，包括-786 T/C 多态性^[60]。然而，其他研究表明，冠状动脉血管发生痉挛部位的 NO 水平并未降低，这否认了 NO 发挥作用的首要条件^[61]。

替代机制

冠状动脉痉挛的替代机制（或共存机制）包括磷脂酶 C 活性增强^[62]。此外，冠状动脉血管痉挛还与包括硫氧还蛋白，C 反应蛋白（CRP）和单核细胞水平等的氧化应激和炎症的生物标志物增加有关^[56]。某些特殊行为特征（例如 A 型人格，惊恐障碍和严重焦虑障碍）也被描述为与冠状动脉血管痉挛有关^[63]。

虽然 CMD 的病理生理机制尚未完全阐明，但据报告，由细胞内 ROS 过量产生引起的氧化应激和相关的炎症反应是 CMD 的发病机制^[64]。

此外，据报告，ROS 对 RhoA/Rho 激酶的激活、NO 对血管舒张的抑制以及内皮素 1（endothelin 1，ET-1）对血管收缩活性的增强均与 CMD 相关^[5,65]。在心外膜冠状动脉痉挛和微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）升高患者中，抑制 Rho 激酶可降低 IMR，表明 Rho 激酶参与了 CMD 的发病机制^[66-67]。

冠状动脉痉挛涉及由血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）中 Rho 激酶通路过度活跃导致的过度收缩^[68]，由血管内皮细胞产生的 NO 减少导致的内皮功能障碍^[69]，血管外膜和血管周围脂肪组织的炎症^[70]和冠状动脉局部收缩增加（导致冠状动脉血流量减少和随后的心肌缺血）。

血栓形成

冠状动脉痉挛还会导致凝血活性亢进^[71]，纤维蛋白溶解活性下降^[72]，促进血小板活化和粘附分子释放^[73]，进而导致血栓形成。基于既往光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）研究和尸检研究^[74-76]，推测急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）中易损斑块破裂的机制之一可能是由于冠状动脉痉挛引起的机械应力导致斑块表面纤维囊破裂，斑块内容物突入血管，从而导致血栓形成。

自发性冠状动脉夹层

自发性冠状动脉夹层（spontaneous coronary artery dissection，SCAD）是 MINOCA 的另一个病因，关于冠状动脉夹层的发病机制是否涉及冠状动脉痉挛还存在争议^[77-79]。

心肌桥

另一项研究探究了心肌桥、冠状动脉痉挛与 MINOCA 之间的关系，结果显示，Ach 诱发的冠状动脉痉挛是心肌桥患者发生 MINOCA 的高风险因素^[13]，而非心肌桥患者则不然，这表明心肌桥可能是引起 MINOCA 的一个原因，而冠状动脉痉挛可能参与心肌桥所致 MINOCA 的发病机制。

INOCA 缺血机制可分为心外膜冠状动脉或冠脉微血管的功能或结构异常。这两种机制均可单独或与不同程度的 CAD 联合，导致心肌氧供需失衡从而引起心肌缺血（图 1）。

冠状动脉痉挛可通过心外膜冠状动脉或冠脉微血管的一过性过度收缩引起心肌缺血（即供应缺血/原发性心绞痛）（图 2）。

功能或结构异常表现为冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）降低或 IMR 升高时导致冠状微血管代谢性血管舒张受损，在心肌耗氧量增加时可引起心肌缺血（即需求性缺血/继发性心绞痛），类似于阻塞性 CAD 存在时的心绞痛（图 2）。

CMD 因其与多种心血管疾病的相关性以及在 INOCA 心肌缺血机制中的重要作用而备受关注^[81-98]。CMD 的机制是多因素的，可由冠状动脉微血管的功能或结构异常引起，包括：

血管收缩增加（如冠状动脉 MVS）；

内皮依赖性或非依赖性冠状动脉血管舒张功能受损（如内皮或血管平滑肌功能障碍）；

结构异常，导致冠状动脉微血管阻力增加（如管腔狭窄、血管重塑、血管稀疏和壁外压迫）等，这些改变可能单独发生或同时发生（图 3）^[15-19,80]。

在个体患者中，INOCA 和器质性冠状动脉狭窄的这些机制往往不同程度的重叠和共存，并可能影响患者预后和治疗策略（图 1）^{[4,16,67,81,100-105]}。

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后持续存在心绞痛或心绞痛复发的患者的病理生理机制包括：

限制血流的心外膜阻塞，如支架内再狭窄、支架血栓形成和冠状动脉节段冠状动脉粥样硬化的进展，与 PCI 治疗不同；

冠状动脉血管舒缩异常，包括心外膜或微血管痉挛，以及 CMD^[106]。

患病率

在各临床研究中报告的血管痉挛性心绞痛的患病率差异很大，这在很大程度上取决于研究人群的地理位置以及用于检测和定义病症的标准的不同^[107]。在美国，接受冠状动脉造影的患者中约有 4％发现有局部痉挛的证据（局部痉挛定义为使用麦角新碱可使动脉直径减少 75％），这一频率是世界上最低的^[108]。

在法国，约有 12％的患者在基于麦角新碱的研究中显示为阳性^[22]，而在有关冠状动脉血管痉挛的出版物最多的日本阳性率为 30％^[109]。

在日本，至少在通过使用乙酰胆碱刺激的基础上，冠状动脉血管痉挛的发病率可能会增加^[110]。

流行特征

症状首次出现的年龄变化很大，但是平均而言，患者在 50 多岁时出现症状^[111]。

主流观点认为变异型心绞痛在女性患者中多见^[112-113]，尽管部分对变异型心绞痛的预后研究中显示在男性中多见。2012 年一项对韩国患者的研究显示，男性对冠状动脉内乙酰胆碱刺激的反应更容易引发冠状动脉血管痉挛^[114]。在女性中，变异型心绞痛在白种人患者（22％）比日本患者（11％）中相对更常见。

总体而言，日本患者比白种人患者更容易发生冠状动脉血管痉挛。即使两组患者的平均基础冠状动脉张力相似时，由同一团队评估，日本患者的痉挛发生率也比白种人患者高 3 倍^[115]。

儿童 VSA 是一种罕见疾病，仅在病例报告中有所描述。1985 年至 2021 年的文献检索发现 31 例病例，自 2000 年以来报告病例数有所增加^[116-128]。发病年龄从 6 岁到 19 岁不等，中位年龄为 13 岁，男孩患病的可能性是女孩的两倍。

有川崎病（Kawasaki disease，KD）病史的患者很少发生 VSA，但据报告，目前有 1 例 KD 患者在休息时和 1 例在劳累时发生 VSA^[129-131]。

MVS 更常见于绝经后妇女，她们通常只在夜间或清晨休息时出现心绞痛，但也有劳力型心绞痛的相关报道^[132]。劳累时心电图 ST 段抬高的病例也有报告^[133]。在欧洲和美国，MVS 更常见于女性，并伴有休息和劳累时胸痛^[134-135]。

心外膜冠状动脉痉挛合并 MVS 多见于女性；除典型的心绞痛症状外，持续时间＞30 分钟的胸痛史也多见于女性^[100]。

AMI 中 MINOCA 的发生率范围约为 3.5%~11.1%，各报告之间没有显著差异；MINOCA 中冠状动脉痉挛的发生率范围为 3.7%~72.6%，各报告之间差异较大。

据报告，亚洲人（包括日本人）AMI 后诱发性冠状动脉痉挛的发生率高于白种人^[136-137]，种族差异可能是导致冠状动脉痉挛发生率差异的一个因素。另一方面，ACOVA 研究^[138]和一项针对日本和德国患者的国际研究报告，西方人发生 Ach 诱发性冠状动脉痉挛的频率也很高^[139]。因此，人们普遍认为冠状动脉痉挛的发生率没有种族差异。

MVS 在 INOCA 和 MINOCA 中的患病率已有报告。冠状动脉痉挛激发试验中冠状窦血乳酸测量率因研究而异，但据报告，在 INOCA 患者中 MVS 的发生率为 13%~53%^{[134,138,140-143]}，在 MINOCA 患者中为 16%~54%^{[5,142,144-146]}。