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无精子症

文献评审 2022-01-01·最新修订 2022-04-02

童时宇审核专家
泌尿外科中南大学湘雅医院

基础知识

一、定义

无精子症是指射出的精液中及精液离心后镜检沉渣均未见精子，须2次以上不同时期的精液标本均未见精子。

二、分类

根据有无精道梗阻分为梗阻性无精子症和非梗阻性无精子症。

1、梗阻性无精子症：OA是指睾丸内精子发生正常，但由于先天性异常、泌尿生殖道感染或外伤等原因导致双侧睾丸网至射精管开口的任意部位生殖道梗阻^[1]，精子不能正常排出体外，且射出精液或射精后尿液离心镜检均未见精子。根据生殖道梗阻部位可分为睾丸内梗阻、附睾梗阻、输精管梗阻、射精管梗阻以及多部位梗阻^[2]。

（1）睾丸内梗阻：约占OA患者的15%^[3]，先天性因素引起睾丸输出小管纤毛运动障碍或重吸收异常，可影响精子无法正常通过输出小管到达附睾^[4-5]。获得性因素包括炎症和创伤^[6]。

（2）附睾梗阻：最常见，占OA患者的1/3~2/3^[4]。先天性附睾梗阻包括Young's综合征和继发于CBAVD等^[2]；获得性附睾梗阻常可由附睾炎症导致；也可由创伤或医源性因素引起，如附睾囊肿切除、阴囊区域手术等，但多数则原因不清即特发性附睾梗阻。

（3）输精管梗阻：输精管近端梗阻常由输精管结扎术或输精管造影操作等引起；输精管远端梗阻主要发生于幼年行双侧腹股沟斜疝修补术后或者其他腹股沟/盆腔区域术后^[2]，约占OA患者的7.2%^[5]。

（4）射精管梗阻：占OA患者的1%~5%，主要原因有囊肿性和炎症性^[7]。睾丸体积、血清生殖内分泌激素水平正常，精液量<1.0 mL、pH值酸性、果糖含量低多提示射精管水平梗阻性病变^[7]。

（5）精道远端功能性梗阻：可由局部神经性因素引起^[8]。

2、非梗阻性无精子症：NOA是指原发性睾丸功能衰竭或下丘脑/垂体功能异常等引起的生精功能障碍^[9]，从而导致射出精液中无精子存在的一类疾病。非梗阻性无精子症根据致病因素不同分为遗传学因素相关的无精子症、内分泌因素相关的无精子症、肿瘤相关的无精子症、感染相关的无精子症、药物相关的无精子症等。

三、病因

1、梗阻性无精子症（obstructive azoospermia,OA）

（1）遗传因素。

（2）感染：尿道炎、前列腺炎、附睾炎、附睾结核、淋病等。

（3）创伤或手术：阴囊、腹股沟、尿道手术或外伤史。

（4）生殖道梗阻：睾丸内梗阻、附睾梗阻、输精管梗阻、射精管梗阻以及多部位梗阻。

2、非梗阻性无精子症（nonobstructive azoospermia,NOA）

（1）先天性因素

1）染色体数目和结构异常，如Klinefelter综合征等。

2）Y染色体微缺失。

3）睾丸分化、精子发生、生精细胞和凋亡相关的基因突变及遗传多态性，如X-连锁TEX11基因^[10]、SOX5基因多态性^[11]等。

4）精子DNA甲基化、组蛋白乙酰化和非编码RNA等表观遗传学改变^[12]。

5）发育相关因素

主要包括先天性无睾症、隐睾等。其中，隐睾相关的无精子症为：

①隐睾是最常见的男性生殖器先天性畸形，出生婴儿发病率为2%~5%，在3月龄时，发病率自然降低至1%~2%^[6]。

②隐睾患儿一般无自觉症状多为家长给患儿洗澡时偶然发现。单侧隐睾对患者生育力影响较小，但双侧隐睾患者生育力显著下降^[13]。

③睾丸活检研究显示1岁是隐睾睾丸生精细胞丢失最关键的节点^[14]。

6）内分泌相关因素

主要包括特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH）、Kallmann综合征等。

①由于GnRH分泌缺乏或传递异常，可抑制促性腺激素分泌，进而导致睾丸不同阶段的生精阻滞^[6]。

②FSH和抑制素B水平分别与生精功能呈负相关和正相关^[6]，抑制素B是精子发生的血清标志物，对评估精子发生FSH水平更可靠。

（2）获得性因素

1）精索静脉曲张

精索静脉曲张罕见导致无精子症，但在排除其他病因后，精索静脉曲张也是一个重要致病因素。其机制尚未完全阐明，可能与睾丸局部温度升高、血流动力学异常、代谢物返流、分泌功能障碍、自身免疫等有关。

2）感染

主要包括睾丸炎可破坏睾丸生精细胞导致NOA等。其中，腮腺炎性睾丸炎相关的无精子症为：

①腮腺炎性睾丸炎相关的无精子症是青春期后期男性流行性腮腺炎引起的最常见并发症，在发生流行性腮腺炎3~4 d后出现睾丸肿大，阴囊皮肤呈红色或红斑及水肿，可表现为血清FSH水平增高，有时LH水平也会增高，而睾酮水平往往正常。

②腮腺炎病毒通过血液循环到达睾丸间质，可透过生精小管基膜，损伤生精上皮，引起睾丸生精上皮炎性病变，导致睾丸生精功能发生不可逆性损害。

③文献报道有60%~70%患者累及单侧睾丸，10%~30%患者累及双侧睾丸，30%~50%患者出现不同程度睾丸萎缩^[15]。累及单侧睾丸的患者中12%出现无精子症，累及双侧睾丸患者中60%出现无精子症^[16]。

3）睾丸肿瘤、睾丸扭转/外伤、医源性损伤等。

睾丸肿瘤相关的无精子症可表现为：

①睾丸生殖细胞肿瘤（germ cell tumors,GCTs）占男性全部恶性肿瘤的1%~2%。

②根据不同来源可分为精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎瘤和绒毛膜癌。

③致病危险因素有隐睾、既往睾丸肿瘤病史、睾丸肿瘤家族史、生精小管内生殖细胞瘤、睾丸发育不良综合征等。

④近2/3的GCTs患者精液参数呈现异常。

4）下丘脑或垂体疾病，如垂体肿瘤等。

5）一些严重的全身性疾病可导致NOA，如镰状细胞性贫血。

6）药物与毒素，如烷基化药物、棉籽油、环境化学毒素等。

①用于治疗肿瘤疾病的化疗常会导致男性暂时甚至不可逆的性腺损伤。化疗药物的种类、数量、剂量、用药持续时间及治疗前患者的生育状态决定了生精功能损伤程度。烷化剂如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸甲基苄肼和白消安等，以及铂类如顺铂和卡铂等均为明确的性腺毒性药物，可导致无精子症，还可显著降低睾酮水平^[17]。不育和致畸是化疗药物的常见远期毒副作用。

②抗代谢类药、长春碱类和拓扑异构酶类抑制剂也被证实与睾丸组织损伤有关^[18]。

7）环境因素，如射线、长期高温工作环境等。放射治疗的性腺毒性更为严重，放射线可通过直接损伤睾丸精原细胞、支持细胞和间质细胞，从而阻碍精子发生^[19-20]。任何剂量的睾丸放疗都应被认为可能增加生精能力受损的风险^[21]。分化的精原细胞对辐射非常敏感：

①单次低至0.1 Gy的辐射剂量即可导致短期内生精停滞。

②0.65 Gy的辐射剂量可引起无精子症。

③1.2 Gy的单次辐射剂量可导致永久性无精子症^[18]。

④通常在放疗后6个月时精子数量最低，生精能力恢复时间与接受放疗的总剂量相关^[22]。在接受<1 Gy、2~3 Gy和4~6 Gy治疗的患者，出现无精子症的持续时间分别为9~18个月、30个月和5年。

四、无精子症的遗传学

无精子症患者可能出现的遗传学异常主要有染色体异常、Y染色体微缺失和Y染色体性别决定基因（sex-determining region of the Y chromosome,SRY）突变等。

1、染色体数目和结构异常：男性不育患者发生染色体结构/数量异常的概率是正常男性的8~10倍，其中NOA患者染色体异常的发生率为19%^[23]。NOA患者睾丸组织的病理类型主要包括生精功能低下、生精功能阻滞、唯支持细胞综合征以及混合性萎缩^[24-25]。

（1）染色体数目异常以性染色体异常最常见，常见的核型类型有47,XXY及其嵌合体（Klinefelter综合征），可表现为无精子症^[26]。

（2）结构异常包括易位、倒位、重复和缺失等类型，其中平衡的染色体结构异常，如相互易位、罗氏易位和倒位，可以引起NOA或严重少精子症^[27]。AZF各亚区包含的位点在男性生殖细胞发育的不同时期起着不同的作用，缺失区域与精子异常的表型有一定的联系。

1）AZFa区缺失病理表现为唯支持细胞综合征。

2）AZFb区缺失病理表现为精子发生停滞。

3）AZFa区、AZFb区的完全缺失，手术获精概率极低^[28]，一般建议供精助孕或者领养。

4）AZFc区缺失则有多种表现，睾丸显微取精术（sperm retrieval rate,SRR）为50%~67%^[29-31]。

2、Y染色体微缺失：Y染色体微缺失是仅次于Klinefelter综合征导致男性不育的第二大遗传因素^[32]，在无精子症患者中占8%~12%^[33]。

3、基因突变

（1）囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病，有囊性纤维化家族史的男性患者可能携带囊性纤维化跨膜转导调节因子（cystic fibrosis transmembraneconductance regulator,CFTR）基因突变。CFTR基因突变引起的先天性双侧输精管缺如（congenital bilateral absence of the vas deferens,CBAVD）以及PKD1基因突变引起的常染色体显性遗传多囊肾（autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD）可导致OA。

1）国外荟萃分析显示，由CBAVD导致的OA患者，至少78%的病例存在CFTR基因单位点突变^[34]；国内文献报道CFTR基因突变率仅为11.8%，突变位点及频率与西方白种人不同^[35]。

2）当检测到OA患者存在CFTR基因变异时，应继续筛查配偶CFTR基因，如配偶亦为CFTR基因突变，则子代有25%~50%遗传可能。

（2）ADPKD的男性患者可出现精囊腺、附睾、前列腺等泌尿生殖道囊肿，进而可导致OA。78%ADPKD患者存在PKD1基因突变，且子代遗传概率为50%，建议行（preimplantation genetic testing,PGT）咨询以避免子代出生缺陷^[36]。

（3）精子的发生和成熟涉及基因较多，如与精原细胞复制与分化相关的NANOS1、SOHLH1，联会复合体形成相关的SYCE1、SYCP2、SYCP3、TEX11、MEIOB，同源重组修复相关的TEX15、FANCM，细胞间桥形成相关的TEX14等，以上基因变异均可造成精子发生障碍^[37]，但这些基因型比例低，相关研究样本较少。

五、流行病学

男性不育患者中，无精子症占5%~10%^[9]，其中OA约占40%^[1]。

诊断

一、临床表现 1、梗阻性无精子症（1）症状：无精症患者与常人无异，通常没有明显的临床症状。主要表现男性不育，睾丸体积变小等。（2）体征：查体显示双侧或至少一侧睾丸体积＞12 mL；可触及附睾或输精管结节，输精管缺如或部分闭锁等。 2、非梗阻性无精子症（1）症状：患者多无明显自觉症状，多表现为不育。（2）体征：查体双侧睾丸的大小，质地，附睾、输精管有无异常等。二、辅助检查

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诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-01-01

1. Practice Committee of the American Society for Reproduc ‐tive Medicine in collaboration with the Society for Male Reproduction and Urology. The management of obstruc ‐ tive azoospermia: a committee opinion[J].Fertil Steril, 2019,111(5) :873-880.DOI: 10.1016/j.fertnstert.2019.02.013.

2. Wosnitzer MS,Goldstein M.Obstructive azoospermia[J].Urol Clin North Am,2014,41 (1):83-95.DOI :10. 1016/j.ucl.2013.08.013.

3. Hendry W. Azoospermia and surgery for testicular obstruction//HargreaveTB. Male Infertility[M].Berlin:Springer Verlag,1997.

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无精子症

文献评审 2022-01-01·最新修订 2022-04-02

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基础知识

一、定义

无精子症是指射出的精液中及精液离心后镜检沉渣均未见精子，须2次以上不同时期的精液标本均未见精子。

二、分类

根据有无精道梗阻分为梗阻性无精子症和非梗阻性无精子症。

（5）精道远端功能性梗阻：可由局部神经性因素引起^[8]。

三、病因

1、梗阻性无精子症（obstructive azoospermia,OA）

（1）遗传因素。

（2）感染：尿道炎、前列腺炎、附睾炎、附睾结核、淋病等。

（3）创伤或手术：阴囊、腹股沟、尿道手术或外伤史。

（4）生殖道梗阻：睾丸内梗阻、附睾梗阻、输精管梗阻、射精管梗阻以及多部位梗阻。

2、非梗阻性无精子症（nonobstructive azoospermia,NOA）

（1）先天性因素

1）染色体数目和结构异常，如Klinefelter综合征等。

2）Y染色体微缺失。

3）睾丸分化、精子发生、生精细胞和凋亡相关的基因突变及遗传多态性，如X-连锁TEX11基因^[10]、SOX5基因多态性^[11]等。

4）精子DNA甲基化、组蛋白乙酰化和非编码RNA等表观遗传学改变^[12]。

5）发育相关因素

主要包括先天性无睾症、隐睾等。其中，隐睾相关的无精子症为：

①隐睾是最常见的男性生殖器先天性畸形，出生婴儿发病率为2%~5%，在3月龄时，发病率自然降低至1%~2%^[6]。

②隐睾患儿一般无自觉症状多为家长给患儿洗澡时偶然发现。单侧隐睾对患者生育力影响较小，但双侧隐睾患者生育力显著下降^[13]。

③睾丸活检研究显示1岁是隐睾睾丸生精细胞丢失最关键的节点^[14]。

6）内分泌相关因素

主要包括特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH）、Kallmann综合征等。

①由于GnRH分泌缺乏或传递异常，可抑制促性腺激素分泌，进而导致睾丸不同阶段的生精阻滞^[6]。

②FSH和抑制素B水平分别与生精功能呈负相关和正相关^[6]，抑制素B是精子发生的血清标志物，对评估精子发生FSH水平更可靠。

（2）获得性因素

1）精索静脉曲张

2）感染

主要包括睾丸炎可破坏睾丸生精细胞导致NOA等。其中，腮腺炎性睾丸炎相关的无精子症为：

②腮腺炎病毒通过血液循环到达睾丸间质，可透过生精小管基膜，损伤生精上皮，引起睾丸生精上皮炎性病变，导致睾丸生精功能发生不可逆性损害。

3）睾丸肿瘤、睾丸扭转/外伤、医源性损伤等。

睾丸肿瘤相关的无精子症可表现为：

①睾丸生殖细胞肿瘤（germ cell tumors,GCTs）占男性全部恶性肿瘤的1%~2%。

②根据不同来源可分为精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎瘤和绒毛膜癌。

③致病危险因素有隐睾、既往睾丸肿瘤病史、睾丸肿瘤家族史、生精小管内生殖细胞瘤、睾丸发育不良综合征等。

④近2/3的GCTs患者精液参数呈现异常。

4）下丘脑或垂体疾病，如垂体肿瘤等。

5）一些严重的全身性疾病可导致NOA，如镰状细胞性贫血。

6）药物与毒素，如烷基化药物、棉籽油、环境化学毒素等。

②抗代谢类药、长春碱类和拓扑异构酶类抑制剂也被证实与睾丸组织损伤有关^[18]。

①单次低至0.1 Gy的辐射剂量即可导致短期内生精停滞。

②0.65 Gy的辐射剂量可引起无精子症。

③1.2 Gy的单次辐射剂量可导致永久性无精子症^[18]。

四、无精子症的遗传学

无精子症患者可能出现的遗传学异常主要有染色体异常、Y染色体微缺失和Y染色体性别决定基因（sex-determining region of the Y chromosome,SRY）突变等。

（1）染色体数目异常以性染色体异常最常见，常见的核型类型有47,XXY及其嵌合体（Klinefelter综合征），可表现为无精子症^[26]。

1）AZFa区缺失病理表现为唯支持细胞综合征。

2）AZFb区缺失病理表现为精子发生停滞。

3）AZFa区、AZFb区的完全缺失，手术获精概率极低^[28]，一般建议供精助孕或者领养。

4）AZFc区缺失则有多种表现，睾丸显微取精术（sperm retrieval rate,SRR）为50%~67%^[29-31]。

2、Y染色体微缺失：Y染色体微缺失是仅次于Klinefelter综合征导致男性不育的第二大遗传因素^[32]，在无精子症患者中占8%~12%^[33]。

3、基因突变

2）当检测到OA患者存在CFTR基因变异时，应继续筛查配偶CFTR基因，如配偶亦为CFTR基因突变，则子代有25%~50%遗传可能。

五、流行病学

男性不育患者中，无精子症占5%~10%^[9]，其中OA约占40%^[1]。

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参考文献

文献评审日期：2022-01-01

2. Wosnitzer MS,Goldstein M.Obstructive azoospermia[J].Urol Clin North Am,2014,41 (1):83-95.DOI :10. 1016/j.ucl.2013.08.013.

3. Hendry W. Azoospermia and surgery for testicular obstruction//HargreaveTB. Male Infertility[M].Berlin:Springer Verlag,1997.

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一、定义

二、分类

三、病因

四、无精子症的遗传学

五、流行病学

诊断

参考文献

相关指南

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三、病因

四、无精子症的遗传学

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