遗传性出血性毛细血管扩张症

1、目前已明确三种基因突变与 HHT 相关：ENG（HHT1）、ACVRL1（HHT2）、SMAD4（JPHT）。80% 以上的 HHT 患者可检测到明确的致病性突变，其余约 20% 的患者虽符合临床诊断标准，但未发现明确突变^1-2。在存在致病性突变的患者中，61% 为 ENG 基因突变，37% 为 ACVRL1 基因突变，2% 为 SMAD4 基因突变；仅有极少数患者的致病性突变源于其他基因³。由于 HHT 的基因突变编码的蛋白质负责介导血管内皮细胞中转化生长因子-β（TGF-β/BMP）超家族的信号，这些基因缺陷会导致中间毛细血管缺失，动脉与静脉直接相连⁴，导致黏膜皮肤毛细血管扩张和内脏动静脉畸形（AVM）。

(1) 1994 年，研究人员首次发现位于 9 号染色体 9q34 区、编码内皮糖蛋白（CD105）的 ENG 基因发生突变可导致 HHT，因此由 ENG 基因突变引起的 HHT 被称为 1 型 HHT（HHT1）⁵。内皮糖蛋白是一种细胞表面糖蛋白，作为 TGF-β 信号复合物的组成部分，在血管生成和血管重塑中发挥重要作用。

(2) 1996 年，研究证实 12 号染色体 12q13 区的 ACVRL1 基因（编码激活素受体样激酶 1，ALK1）缺陷可引发 HHT，由该基因缺陷导致的 HHT 被称为 2 型 HHT（HHT2）⁶。与内皮糖蛋白类似，ALK1 也是一种细胞表面蛋白，属于 TGF-β 信号通路的组成部分，对血管生成的调控至关重要。

(3) SMAD4 基因（编码 SMAD4 蛋白，该蛋白是 TGF-β 通路中介导信号转导的转录因子）发生突变会导致幼年性息肉综合征合并 HHT（juvenile polyposis with HHT syndrome，JPHT）⁷。

2、其他基因

(1) 与 HHT 相关的其他基因位点已在 5 号染色体 5q31 区（HHT3）和 7 号染色体 7q14 区（HHT4）被发现，但尚未完全明确其特征^3,8-9。

(2) 骨形态发生蛋白 9（BMP9，又称生长分化因子 2，GDF2）由 BMP9（又称 GDF2）基因编码，是 ACVRL1 基因产物 ALK1 的配体。因此，BMP9/GDF2 基因发生突变会导致 HHT 的临床表型，这类 HHT 被称为 5 型 HHT（HHT5）¹⁰。

(3) RASA1 基因的致病性突变也与一种符合 HHT 特征的临床综合征及其他血管异常相关，但目前对 RASA1 基因突变相关 HHT 的研究仍较少¹¹。

1、上述 ENG、ACVRL1、SMAD4 三种已明确的致病基因均通过 TGF-β/BMP 信号通路参与细胞信号传导，该通路在细胞生长、凋亡、平滑肌细胞分化及血管重塑与维持中发挥重要作用¹²（见图 1）。

2、正常 TGF-β 信号通路及作用机制

(1) 正常血管系统由毛细血管系统发育而来：内皮细胞激活并增殖，细胞间形成连接，基底膜逐渐成熟。随后，毛细血管在平滑肌细胞募集至内皮管壁的过程中进一步发育为更大的血管，而这一过程中 TGF-β 至关重要¹³。

(2) 细胞外配体（如 TGF-β、激活素和 BMPs）会与细胞膜上的 Ⅰ 型和 Ⅱ 型丝氨酸 / 苏氨酸受体结合。TGF-β1/2/3 配体与 TGF-β 信号通路中的 Ⅱ 型受体（TGFβRⅡ）结合后，该受体发生磷酸化并募集 TGF-βⅠ 型受体（ALK1 或 ALK5）¹⁴。内皮糖蛋白（由 ENG 编码）是内皮细胞特异性受体，可与 TGF-β 受体复合物的多种受体组分结合，并对 ALK1 和 ALK5 的活性进行调节^14-15。

(3) 循环中的 BMP9 可与内皮细胞膜表面大量表达的内皮糖蛋白和 ALK1 受体强效结合¹⁶。ALK1 受体使细胞质中的 SMAD1/5/8 磷酸化，形成 SMAD1/5/8-SMAD4 复合物；该复合物转运至细胞核内，促进正常内皮细胞增殖和平滑肌细胞迁移。相反地，ALK5 通路通过 SMAD2/3 发挥作用，抑制正常内皮细胞增殖和平滑肌细胞迁移^14-15,17。这两种通路的相反作用共同维持内皮细胞增殖、血管生成与平滑肌细胞迁移的平衡。

3、HHT 的 TGF-β 信号通路异常及病变机制

(1) 1 型 HHT（ENG 突变）会导致内皮糖蛋白、ALK1 和 ALK5 信号传导均减弱。

(2) 2 型 HHT（ACVRL1 突变）仅导致 ALK1 信号传导减弱。

(3) 上述基因的单倍剂量不足（haploinsufficiency）（仅一个功能性基因拷贝），叠加 “二次打击”（如组织损伤、感染、缺氧），会破坏血管形成的平衡，因内皮糖蛋白或 ALK1 水平降低而无法维持正常血管形成（平滑肌细胞募集、内皮细胞增殖异常）；TGF-β 转录过程减弱，进而破坏血管完整性、干扰内皮细胞的平滑肌分化，导致细胞骨架异常、小血管脆弱，最终引发 1 型和 2 型 HHT 的局灶性血管病变^13,18。

4、VEGF 在 HHT 中的作用机制

(1) 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种内皮细胞特异性血管生成因子，HHT 患者体内的 VEGF 水平升高¹⁹。

(2) VEGF 的产生受 ALK5（及通过 ALK5 激活的 SMAD2）促进，受 ALK1（及通过 ALK1 激活的 SMAD1）抑制²⁰。因此，ALK1 通路相关基因（BMP9、ACVRL1、ENG、SMAD4）的突变会因 ALK1 通路信号传导减弱而导致 VEGF 水平升高。

(3) VEGF 是 HHT 多种病理表现的关键驱动因素。有研究显示，在 Acvrl1 缺陷小鼠中，使 VEGF 水平恢复正常可预防动静脉畸形的形成。这可能是因为阻断 VEGF（正常情况下 VEGF 会促进和维持动静脉分流）可减少血管生成刺激信号，从而减少供血动脉的形成²¹。

5、其他加剧疾病的因素

(1) 反复损伤、慢性炎症（符合 “二次打击假说”），或 ALK1 信号通路激活异常，可能加重病情¹⁰。

(2) 内皮细胞异常可导致血管性血友病因子（VWF）合成缺陷，延长出血时间；已有 HHT 与血管性血友病（VWD）共患的家族报道，且在受影响家族中发现潜在的 2A 型 VWD 突变（Ile865→Thr）²²。