数据来源于以下标准文献:gene from HGNC;chromosome locus from OMIM;protein from UniProt。表2 神经鞘瘤病OMIM条目(在OMIM中查看所有条目)
1.请参阅超链接GeneReview、OMIM数据库表型条目或被引用的参考以获得更多信息。2.Gossai et al [12]报道了一个同时具有科-斯二氏综合征表型和SMARCB1种系错义基因突变的神经鞘瘤病患者。
2、分子发病机制经典的Knudson二次肿瘤发生模型不能完全适用于LZTR1或SMARCB1相关神经鞘瘤病肿瘤起始或生长。LZTR1或SMARCB1相关的神经鞘瘤病是由至少两个肿瘤抑制基因的双等位基因失活引起的。有学者提出LZTR1和SMARCB1相关的家族性神经鞘瘤病的假说。首次打击是SMARCB1种系失活或LZTR1突变事件。第二个事件是22q上连续基因片段的缺失导致杂合性丢失,包括野生型LZTR1、SMARCB1和NF2等位基因。第三,剩余的NF2等位基因发生体细胞基因突变,在SMARCB1或LZTRI首次打击时顺式发生突变。因此,这些事件导致SMARCB1(在SMARCB1相关的神经鞘瘤病)或LZTR1(在LZTR1相关的神经鞘瘤病)的双等位基因失活以及两个NF2等位基因的失活(SMARCB1以及LZTR1相关的神经鞘瘤病)[13-15]。(1)LZTR11)基因结构:转录本NM_006767.3有21个外显子。关于基因和蛋白质信息的详细概述,请参见表1基因。2)致病性突变:LZTR1致病突变分布于整个基因中,包括截断和框外剪接(~53%)、错义(~40%)和框内或有未知影响的剪接位点突变(~7%)。非外显率、可变表达性和高比例的错义突变使得意义不确定突变的分类具有挑战性。很少见再发的致病基因突变。3)正常的基因产物:LZTR1编码的蛋白是亮氨酸拉链状转录调控因子1,具有840个氨基酸,属于功能多样的BTB/POZ蛋白超级家族(bric à brac, tramtrack, broad complex/pox virus and zinc-finger)。LZTR1包含一个n端Kelch结构域,包含6个Kelch基序和2个BTB结构域。它是一种肿瘤抑制基因,但是其导致神经鞘瘤的发病机制尚不清楚。4)不正常的基因产物。种系致病基因突变被认为是失活的,从而导致蛋白质的单倍基因剂量不足。(2)SMARCB11)基因结构:NM_003073.4有9个外显子。有关基因、转录本和蛋白质信息的详细概述,请参见表1基因。2)致病性突变:在神经鞘瘤病患者中发现的SMARCB1种系致病基因突变在位置和类型上与横纹肌样肿瘤患者中的不同[9] (见表3)。神经鞘瘤相关SMARCB1突变更常位于基因的5'或3'端,包括最常见致病突变所在的3'-非翻译区,即NM_003073.4:c.*82C>T。神经鞘瘤相关的SMARCB1致病突变主要是亚型非截断(即错义、框内缺失/重复或剪接位点)基因突变[8,10,16-18]。
表3 等位基因疾病
1.请参阅GeneReview、OMIM数据库表型条目或被引用的参考以获得更多信息。 2.Gossai et al [12]报道了一个同时具有科-斯二氏综合征表型和SMARCB1种系错义基因突变的神经鞘瘤病患者。