霍乱

霍乱弧菌有耐热的菌体（O）抗原和不耐热的鞭毛（H）抗原。H 抗原为霍乱弧菌属所共有；O 抗原特异性高，有群特异性和型特异性两种抗原，是霍乱弧菌分群和分型的基础。根据菌体（O）抗原多糖，霍乱弧菌可分为 200 多个血清群，其中仅 2 个血清群（产毒性 O1 和 O139 群）可引起霍乱。尚无证据证实 O1 与 O139 群间有交叉保护作用。

O1 群霍乱弧菌

可分为古典生物型和埃尔托生物型。

与古典型生物株相比，埃尔托生物型可在环境中存活更久，与较高比例的无症状或轻微病例有关，且细菌排出时间更长，粪便中的细菌数量更多，包括无症状病例。

过去 10 年中，埃尔托生物型霍乱弧菌出现了另一变异株。它有埃尔托生物型的遗传主干，但能产生之前仅古典型菌株可产生的霍乱肠毒素（cholera entero toxin，CT）。在亚洲和非洲的一些地区，该埃尔托生物型变异株已取代原来的埃尔托生物型菌株。如果处理不当，这些新变异株似可引起病死率更高的严重霍乱。

这 2 个生物型根据三个不同 O 抗原血清型又可分为（B、C 抗原可因弧菌的变异而互相转化，如小川型和稻叶型之间可以互相转化）：

小川型（异型，ogawa）：含 A、B 抗原；

稻叶型（原型，inaba）：含 A、C 抗原；

彦岛型（中间型，hikojima）：含 A、B 与 C 三种抗原。

非 O1 群霍乱弧菌

不被 O1 群霍乱弧菌的多价血清所凝集，故统称为不凝集弧菌（non-agglutinable vibro，NAG Vibro）。目前非 O1 群霍乱弧菌已从 O2 群编排至 O220 以上血清群。不被 O1 群和非 O1 群的 O2-O138 群霍乱弧菌诊断血清所凝集，命名为 O139 群。

因O139 其含有与 O1 群霍乱弧菌相同的毒素基因，能引起流行性腹泻，故世界卫生组织（world health organization，WHO）确定 O139 群所引起的腹泻与 O1 群霍乱弧菌引起的腹泻同样对待。

O139 群病例无家庭聚集性，发病以成人为主，男多于女。在霍乱地方性流行区，人群对 O1 群霍乱弧菌有免疫力，但不能保护免受 O139 群霍乱弧菌感染。现有的霍乱菌苗对 O139 群霍乱无保护作用。

不典型 O1 群霍乱弧菌

本群弧菌可被多价 O1 群血清所疑集，但在菌体内外均不产生肠毒素，因此没有致病性。

霍乱弧菌为革兰染色阴性呈弧形或逗点状的杆菌，一般长 1.5-3.0 µm，宽 0.3^-0.4 µm，尾端有一鞭毛，菌体运动活跃，在暗视野悬滴镜检呈穿梭状运动，粪便直接涂片时可见弧菌纵列呈“鱼群”样。另外在 O139 群霍乱弧菌的菌体外还有荚膜。

霍乱弧菌属兼性厌氧菌，能在普通培养基中良好生长，在碱性环境中繁殖更快，可采用酸碱度（potential of hydrogen，pH）8.4-8.6 的 1% 碱性蛋白胨水行增菌培养。

霍乱弧菌对加热、干燥、酸性环境和消毒剂均敏感，在煮沸的开水仅存活 1 分钟，干热消毒需 2 小时，在正常胃酸中存活 5 分钟，在加有 0.5 ppm 氯的自来水及深井水中可生存 15 分钟。但弧菌在自然环境中存活时间较长，如在河水、海水和井水中，埃尔托生物型一般可存活 1-3 周，在鱼、虾和贝类食物中，存活 1-2 周，在合适的外环境中可存活 1 年以上。

霍乱弧菌的致病力包括鞭毛运动、CT、内毒素、黏蛋白溶解酶、黏附素、弧菌的代谢产物以及其他毒素。

定居因子

霍乱弧菌菌体有一种特殊的菌毛，能与 CT 协同调节表达，故称之为毒素协同调节菌毛（toxin coregulated pilus，Tcp），其主要亚单位为 TcpA 和 TcpA，在霍乱弧菌定居于人类肠道中起重要作用，被称为“定居因子”。

霍乱弧菌经胃抵达肠道后，通过鞭毛运动以及弧菌产生的蛋白酶作用，穿过肠黏膜上的黏液层，在毒素协同调节菌毛 TcpA 和霍乱弧菌血疑素的作用下，黏附于小肠上段肠黏膜上皮细胞刷状缘，定居于人类肠道中，并不侵入肠黏膜下层，故霍乱弧菌本身对肠道的致病力有限。

霍乱肠毒素

霍乱肠毒素有 A、B 两个亚单位，前者为毒性部分，后者为结合部分，是引起霍乱症状的主要致病物质。

当肠毒素与肠黏膜接触后，其 B 亚单位通过识别肠黏膜上皮细胞上的受体-神经节昔脂（ganglioside，GM1），并与之结合。继而具有酶活性的 A 亚单位进入肠黏膜细胞内，并其中 A1 肽链能从烟酰胺腺嗦呤二核苷（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）中转移二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）[ADP 一核糖至靶蛋白磷酸鸟嘌呤核苷调节酶（GTP（guanosine triphosphate，GTP）酶或称 G 蛋白]中并与之结合，激活刺激腺苷酸环化酶的 G 蛋白，使 GTP 酶活性受抑制，导致腺昔酸环化酶（adenylate cyclase，AC）持续活化，使三磷酸腺苷不断转变为环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）。

当细胞内 cAMP 浓度升高，刺激肠黏膜隐窝细胞过度分泌水、氯化物及碳酸盐（特别是钠、钾和碳酸氢盐）。同时抑制绒毛细胞对钠和氯离子的吸收，使水和 NaCl 等在肠腔聚集，引起本病特征性的剧烈水样腹泻。CT 还能促使肠黏膜杯状细胞分泌黏液增加，使水样便中可含大量黏液。当腹泻导致的失水，胆汁分泌减少，腹泻出的粪便可成为“米泔水”样。

其他毒素

除肠毒素外，霍乱弧菌还产生其他毒素及代谢产物，也有一定的致病作用，如内毒素。已有 O139 霍乱弧菌引起败血症、脑膜炎的报道，尤其见于婴幼儿。

对北美志愿者进行的人体激发和再激发研究^[4]以及来自孟加拉国的数据表明，在感染后至少 3 年内，对同源血清群疾病具有较高的保护水平（即使发病也是轻度感染且排毒播散性较弱）。

固有免疫

固有免疫似乎在调节机体粘膜表面和促进适应性免疫反应的发展方面发挥着重要作用^[5-7]。

霍乱弧菌感染不会像侵袭性细菌病原体（如志贺氏菌）那样导致临床上的炎症反应，但其会在肠道内产生广泛的炎症反应，包括巨噬细胞、中性粒细胞和其他淋巴细胞的趋化，以及固有免疫效应分子的生成^[6,8]。

霍乱弧菌感染并引起发病的关键生物学风险因素包括血型为 O 型，以及胃酸缺乏^[9-10]。

适应性免疫反应

人体的适应性免疫反应主要针对霍乱弧菌脂多糖 O 抗原和霍乱毒素^[11]。

抗脂多糖（或 O 抗原）的抗体被认为可通过抑制霍乱弧菌的肠道定植和运动来预防霍乱^[12-13]，而抗霍乱毒素的抗体则可抑制毒素与受体的结合^[14]。针对霍乱毒素的单一免疫应答似乎不能提供保护效力^[15]。

血清抗体往往在感染后 18 个月内衰减到基线水平^[16-17]。血浆中的抗体和记忆 B 细胞针对的是霍乱弧菌脂多糖，血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A 针对的是脂多糖和霍乱毒素 B 亚基，粪便中的 IgA 针对的是脂多糖，这些都与免疫效力有关^[17-19]。新出现的证据表明，T 细胞在诱导 B 细胞介导的免疫反应中发挥作用^[20]。

人类是霍乱弧菌唯一已知的天然宿主。主要传染源为患者和带菌者。患者发病期一般可连续排菌 5 天，也有 2 周以上者。其吐泻物中可有大量霍乱弧菌，可达 10⁷-10⁹个/mL。

被霍乱弧菌污染的水源和食物可引起霍乱暴发流行，日常生活接触和苍蝇亦引起间接传播，也能通过污染鱼、虾等水产品引起传播。

人群对霍乱弧菌普遍易感，本病隐性感染较多。病后可获一定免疫力，能产生抗菌抗体和抗肠毒素抗体，但亦有再感染的报道。

全球流行

霍乱在全球大约 50 个国家内流行，可引起大规模的流行事件^[21]。古典型在近代史上曾引起 6 次霍乱大流行，其中第 1 次始于 1817 年；从 1961 年延续至今的第 7 次霍乱大流行由埃尔托型引起（见表 1）。据估计，全世界每年有 130-400 万例霍乱感染病例，造成 2.1-14.3 万人死亡^[22]。在孟加拉国、印度、撒哈拉以南非洲地区均有霍乱感染的广泛报告^[23-24]。

2001 年至 2005 年这三个监测点结果显示，霍乱的估计发病率为每年每千人 0.5-4.0 例，其中 5 岁以下儿童的发病率最高、疾病负担最重^[25]。

2010 年 6 家孟加拉国医院的重症霍乱估计发病率为每千人 0.3~4.9 例^[26]。

2011-2013 年在非洲几个地区监测发现，霍乱的总体年发病率为每千人 0.03 例，在大规模流行期间发病率增至每千人 2 例^[27]。

从 2017-2019 年，99 个国家向世卫组织报告了至少 1 例在当地传播的霍乱病例，造成总计超过 260 万例发病及超过 10000 人死亡，其中大多数发病病例和死亡病例发生在非洲和中东地区^[28-29]。

中国

1949 年后，中国未再出现古典型霍乱。

1961 年起在南部地区流行埃尔托型霍乱，此后，埃尔托型霍乱在我国由南而北、由东而西逐渐播散，流行时起时伏，至今尚无停息的迹象，其间先后发生过 3 次较大流行。

1993 年 5 月我国新疆南部柯坪县出现 O139 霍乱暴发，发病以青壮年为主，至 9 月 15 日 5 个县共报告 200 例患者，4 例死亡，检出带菌者 225 例，此次霍乱流行地区较为局限。其后在其他一些地区也报告发生 O139 霍乱病例。

从疫区及东南亚一些国家进口的海（水）产品，如甲鱼、牛蛙、鱼、虾等曾查出 O139 霍乱弧菌。

在我国霍乱流行季节为夏秋季，以 7-10 月为多。流行地区主要是沿海一带如广东、广西、浙江、江苏、上海等省市为多。