HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉菌感染

篮状菌病（Talaromycosis）曾被称为青霉菌病（Penicilliosis），是由马尔尼菲篮状菌（Talaromycesmarneffei，TM）感染引起的一种侵袭性真菌病，国内习惯称之为马尔尼菲篮状菌病或马尔尼菲青霉菌病。

1、马尔尼菲篮状菌处于菌丝相时，其分生孢子易通过空气播散，从而经呼吸道感染宿主。分生孢子因体积小可直接到达肺泡，与细胞外基质蛋白黏附及肺上皮细胞黏附。

（1）在免疫功能正常的宿主中，固有免疫细胞如巨噬细胞和中性粒细胞可识别分生孢子，通过产生活性氧及各种水解酶、限制营养物质以及启动吞噬溶酶体系统来破坏真菌细胞。

（2）但在免疫功能降低的宿主中，分生孢子能够存活并通过有丝分裂方式转变成酵母相，在人体内寄生。

2、作为双相性真菌，马尔尼菲篮状菌的致病性与双相转换机制密切相关。

（1）在从菌丝相转变成酵母相的双相转换过程中，真菌细胞壁组分往往会发生改变，增加巨噬细胞的识别难度巨噬细胞吞噬酵母相的马尔尼菲篮状菌后将真菌抗原呈递给致敏淋巴细胞然后由致敏T淋巴细胞释放淋巴因子活化巨噬细胞的酶系统发挥杀菌作用；

（2）同时，巨噬细胞释放的细胞因子也会引起局部组织坏死。

3、马尔尼菲篮状菌主要侵犯单核巨噬细胞网状内皮系统，因此，在富含单核巨噬细胞的组织和器官，如肝脏脾、肺、淋巴结以及皮肤等部位易发生病变巨噬细胞肉芽肿的形成和多核巨细胞反应是肝、脾、淋巴结肿大的病理基础。

4、在酵母相马尔尼菲篮状菌中过氧化氢酶、异柠檬酸裂解酶、Hsp90、结合蛋白和细胞色素P-450的表达有所增加，可能也与马尔尼菲篮状菌的致病性相关^[1]。

5、此外，作为真菌的一种保护机制，黑色素的分泌可增强真菌毒力及抵御力。处在各期的马尔尼菲篮状菌均可产生黑色素，而黑色素化的马尔尼菲篮状菌酵母细胞可降低巨噬细胞的吞噬作用^[2]。

6、近年作为研究热点的分泌型甘露糖蛋白Mplp也是马尔尼菲篮状菌重要的毒力因子。

7、马尔尼菲篮状菌感染与HIV感染可协同引起患者免疫功能进一步下降。

（1）动物研究显示细胞免疫在抵御马尔尼菲篮状菌感染中发挥重要作用，且CD4⁺T细胞是马尔尼菲篮状菌感染后小鼠体内发生炎性反应的主要细胞^[3-4]。

（2）在艾滋病患者中，两种形态的马尔尼菲篮状菌均可激活单核细胞源性树突状细胞，进而促进HIV-1感染CD4⁺T细胞，使患者免疫功能进一步下降，加剧马尔尼菲篮状菌的播散^[5]。

1、流行概况

（1）该病好发于免疫功能严重低下的晚期艾滋病患者，误诊率和病死率高，即使经过抗真菌治疗，病死率仍可达30%^[2,6]，随着抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）的广泛开展，马尔尼菲篮状菌病发病率显著下降^[7]。我国艾滋病患者在ART时代马尔尼菲篮状菌病发病风险并未明显下降，这可能与我国艾滋病晚发现率较高，且部分患者未接受ART或ART依从性不佳有关，因此，合并马尔尼菲篮状菌病的艾滋病患者数量仍然较大，疾病负担重。

（2）马尔尼菲篮状菌是地方性条件致病菌，主要流行于东南亚国家和我国南方地区 ^[7]。此外，在日本、澳大利亚、比利时、法国、德国、荷兰、瑞典、瑞士、英国、阿曼和美国也有艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病病例报告，这些患者大多数都有东南亚旅行史，在该病高流行区，马尔尼菲篮状菌病在艾滋病住院患者中的，感染率为4%~16%^[7-9] 。

（3）在我国，广西和广东报告的病例数最多 ^[10]，云南、福建、湖北、重庆和香港等地也均有病例报道^[11-12]。

（4）独特的气候条件、生态环境和相对严重的艾滋病流行都是导致马尔尼菲篮状菌病高发病率的原因。相关研究显示，马尔尼菲篮状菌病的发病率在雨季增加，湿度是马尔尼菲篮状菌病的环境预测因子^[13]。

（5）我国艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者有明显的纬度分布特征，较低纬度地区的艾滋病患者更容易合并马尔尼菲篮状菌病。

2、传染源

（1）1956年研究人员首次在越南竹鼠的病变肝脏中发现马尔尼菲篮状菌。

（2）中国南方、泰国中部和北部以及印度的一些竹鼠物种：包括中国竹鼠、银星竹鼠（R. pruinosus）、大竹鼠（R. sumatrensis）和小竹鼠（Cannomys Badius），也是马尔尼菲篮状菌的自然宿主。

（3）大量研究表明，马尔尼菲篮状菌存在于竹鼠所生存的土壤，人、竹鼠，甚至狗被感染可能均源于此。

（4）有研究对马尔尼菲篮状菌菌种进行基因分型发现竹鼠分离株与人类分离株具有相同的基因型。但对于接触或食用竹鼠是否为致病危险因素尚存有争议。

3、传播途径

（1）马尔尼菲篮状菌的传播途径仍不明确, 目前认为吸入空气中的分生孢子和直接接种是可能的传播方式。

（2）有艾滋病患者在非流行地区学习马尔尼菲篮状菌形态学鉴定后感染马尔尼菲篮状菌，然而在教学楼内采集的空气样本中并未发现病原体^[14]。

（3）也有由被污染的利器直接接种引起的局部感染病例报道^[15-16]，以及通过器官移植传播的马尔尼菲篮状菌病病例报道 ^[17]。

4、易感人群

（1）马尔尼菲篮状菌主要寄生于细胞内，对非特异性吞噬作用有很强的抵抗力，多感染细胞免疫功能缺陷的患者，如艾滋病患者、接受器官移植者、血液系统恶性肿瘤患者，以及长期接受类固醇激素或细胞毒性药物治疗的患者。

（2）在艾滋病患者中，大多数合并马尔尼菲篮状菌患者的CD4 ⁺T淋巴细胞计数少于100个/μL。

（3）CD4⁺T淋巴细胞计数少于200个/μL的艾滋病患者感染马尔尼菲篮状菌风险更高^[18]。因此在马尔尼菲篮状菌病流行地区，不应忽视对CD4⁺T淋巴细胞计数少于200个/μL的艾滋病患者筛查马尔尼菲篮状菌病。

1、马尔尼菲篮状菌曾被命名为马尔尼菲青霉菌（Penicillium marneffei，PM），2011年Samson等运用分子生物学技术发现马尔尼菲青霉菌不属于青霉菌属，而属于篮状菌属，因此更名为马尔尼菲篮状菌^[19]。

2、马尔尼菲篮状菌是篮状菌属中唯一的温度依赖性双相真菌：在25℃时呈菌丝相，双轮生，少部分单轮生；而在37℃培养时呈酵母相，酵母相为主要致病相。