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暴发性心肌炎

fulminant myocarditis

文献评审 2024-02-02·最新修订 2025-01-14

邱茹洁审核专家
心血管内科武汉亚洲心脏病医院
张冯筱审核专家
心血管内科华中科技大学同济医学院附属协和医院
刘志娟审核专家
急诊科首都医科大学附属北京地坛医院
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基础知识

定义

2024 年《中国成人暴发性心肌炎诊断和治疗指南》指出，心肌炎指由各种原因引起的心肌炎性损伤。暴发性心肌炎（fulminant myocarditis，FM）是一种特殊类型的、最为严重的急性弥漫性心肌炎，其主要特点是起病急骤、病情进展极其迅速，患者很快出现血流动力学异常及严重心律失常，并可继发或伴有呼吸衰竭和肝肾功能衰竭，早期病死率极高¹。

2023 年日本循环学会（Japanese Circulation Society，JCS）发布的《2023 JCS 指南：心肌炎的诊断和治疗》认为心肌炎临床病程变化速度存在较大差异性，建议将突发血流动力学不稳定伴或不伴机械循环支持的致命性急性心肌炎定义为暴发性心肌炎，将急性心肌炎起病时间定义为＜30 天，该定义强调暴发性心肌炎最主要的特点是血流动力学不稳定，临床判断更简洁，也方便迅速制定抢救策略，提高抢救成功率。

2020 年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）发布的的《暴发性心肌炎的识别和初期管理》²将暴发性心肌炎定义为一种罕见的以心源性休克、室性心律失常或多器官系统衰竭等突发严重的心肌炎症反应为特征的疾病。该定义是以临床表现为主的排除性诊断，需遵循心源性休克的诊断流程排除其他急性循环系统疾病（主要是急性冠脉综合征）。

病因

暴发性心肌炎的病因与急性、非暴发性心肌炎类似，包括感染性因素和非感染性因素，其中病毒是主要病因（表 1）。

表 1 暴发性心肌炎的可能病因

原因	内容
感染性因素
病毒	腺病毒、肠道病毒（柯萨奇病毒和脊髓灰质炎病毒等）、虫媒病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、埃可病毒、EB 病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、流感病毒、冠状病毒、流行性腮腺炎病毒、细小病毒、狂犬病毒、风疹病毒、红疹病毒、水痘病毒、痘疹病毒、黄热病毒等
细菌	布鲁菌、衣原体、霍乱弧菌、梭菌属、白喉杆菌、嗜血杆菌、军团菌属、脑膜炎球菌、淋病奈瑟菌、鹦鹉热衣原体、沙门菌、葡萄球菌属、破伤风杆菌、结核分枝杆菌、土拉菌等
螺旋体	钩端螺旋体、疏螺旋体、回归热螺旋体、梅毒螺旋体等
真菌	放线菌属、曲霉属、芽生菌属、念珠菌属、球孢子菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌病、诺卡菌属、孢子丝菌等
立克次体	贝氏柯克斯体、立克次体
原虫	锥体虫属、阿米巴原虫、克鲁斯锥虫、利什曼原虫、疟原虫、弓形虫
蠕虫	蛔虫、棘球蚴、丝虫、并殖吸虫、血吸虫、圆线虫、旋毛虫
其他	支原体
非感染性因素
系统性疾病	乳糜泻、结缔组织病、韦格纳肉芽肿病、川崎病、嗜酸性粒细胞增多症、结节病、甲状腺毒症
超敏反应	抗生素、氯氮平、利尿剂、昆虫咬伤、锂、蛇咬伤、破伤风类毒素、美沙拉明
心脏毒性物质	酒精、蒽环类药物、砷、一氧化碳、儿茶酚胺类药物、可卡因、重金属

感染性因素

病毒感染是主要病因^3-5，但是可能由于检测方法的原因，仅可在 10％～20％的急性心肌炎患者心肌组织中检测到病毒基因，主要包括柯萨奇病毒、腺病毒和流感病毒等。近些年流感病毒尤其是高致病性流感病毒较为常见。

近年来，严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS‑CoV‑2）病毒导致的 COVID‑19 患者中，也有部分罹患暴发性心肌炎，其奥密克戎变异株似有更强的嗜心肌性，少数患者可同时合并骨骼肌和神经系统损伤^6-7。但是其病理机制仍不确定，可能是 SARS-CoV-2 病毒感染直接导致心肌细胞损伤及免疫介导的细胞毒性的组合，也可能是细胞因子风暴的出现加剧这种情况。

除了病毒之外，真菌、螺旋体也可能致暴发性心肌炎。

非感染性因素

近年来，非感染性因素导致的暴发性心肌炎呈逐年增加的趋势。非感染因素包括过敏（虾等食物和青霉素等药物）、自身免疫疾病和药物毒性（如中药附子、鱼胆或蛇胆和多种药物尤其是抗肿瘤药物）等可诱发暴发性心肌炎（表 2），其中免疫检测点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）所致暴发性心肌炎尤其引人关注。

表 2 可能诱发暴发性心肌炎的药物

类型	药物名称
抗肿瘤药物	阿达木单抗、依鲁替尼、伊匹单抗、纳武单抗、曲妥珠单抗、氟尿嘧啶、蒽环类药物、环磷酰胺等
抗生素	青霉素、阿莫西林、四环素、磺胺类药物、两性霉素 B 等
神经系统药物	卡马西平、氯氮平、安非他命、可卡因等
植物药/中药	藤黄果、鱼胆、蛇胆、附子等
其他药物	别嘌呤醇、咪唑硫嘌呤、异烟肼、氢氯噻嗪、螺内酯、乙酰唑胺、磺酰脲类药物、吲哚美辛、儿茶酚胺等

病理生理

暴发性心肌炎通常由病毒感染引起，在组织学和病理学上与普通病毒性心肌炎比较并没有特征性差别，其病理生理机制与急性、非暴发性心肌炎类似，更多的是一项临床诊断。

病理学改变

暴发性心肌炎的病理学改变主要为炎性细胞浸润、心肌细胞水肿、凋亡和坏死。

根据浸润细胞的不同，可分为中性粒细胞性、淋巴细胞性、嗜酸性或巨细胞性心肌炎等类型。

暴发性心肌炎时可见大量心肌坏死和多于 50/mm² 的炎性细胞浸润。

值得注意的是病理学改变与心肌炎临床表现严重程度并不呈对应关系，少数临床呈暴发性进程的心肌炎患者心肌病理学改变并不严重，因此暴发性心肌炎更多是一项临床诊断。

暴发性心肌炎另一个重要特点是急性期病情异常严重，但度过危险期后患者预后良好，这也是本病与急性心肌炎和其他心血管病的重要区别之一。

暴发性心肌炎心脏大体观察可见心脏正常或稍增大，重量轻度或明显增加，心腔大小正常或稍扩张（以左心室明显）。心室壁厚度增加不明显，心肌质地柔软、松弛，切面色泽浅淡，间质水肿并可见灰白色或灰黄色斑点状病灶，可伴灶性出血或出血性坏死。心肌炎病变可累及传导系统，引起不同的心律失常甚至猝死⁸。

结节病患者可以合并暴发性心肌炎，起病相对较缓慢。特征性组织病理学表现为非干酪性肉芽肿，即以非干酪性坏死为主的上皮样细胞肉芽肿形成。肉芽肿由密集的巨噬细胞、CD68 阳性的上皮样组织细胞和多核巨细胞、T 淋巴细胞紧密堆积为圆形或卵圆形结构，B 细胞极少见⁸。

病理生理机制

导致心肌损伤的病理生理机制包括病毒直接损伤以及免疫介导的组织损伤。新生儿以病毒直接损伤多见，而成年人免疫损伤较为严重。

直接损伤

病毒侵蚀心肌细胞及其他组织细胞并在细胞内复制，引起心肌变性、坏死和功能失常；细胞裂解释放出的病毒继续感染其他心肌细胞及组织，同时释放出细胞因子造成损害。

免疫损伤

对于暴发性心肌炎，病毒对心肌的直接损伤严重，但异常的免疫系统激活、过度的巨噬细胞极化和在组织器官中聚集所致的间接损伤是导致患者病情急剧恶化的重要病理生理机制。

由于病毒侵蚀组织损伤而释放的细胞因子，一方面导致炎症水肿，另一方面趋化炎症细胞包括单核巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞在间质中浸润，引起细胞毒性反应、抗原抗体反应，以及炎性因子对心肌造成损伤。

机体对病毒产生的细胞免疫反应和体液免疫反应，浸润的炎症细胞和组织细胞瀑布式释放出的大量细胞因子和炎症介质如白细胞介素（Interleukin，IL）-1/6、内皮黏附分子、肿瘤坏死因子等可导致心肌及全身器官组织损伤。

细胞因子激活白细胞和血小板形成复合物，造成血栓、血管内凝血和促进白细胞移行至组织。

暴发性心肌炎不仅只是心肌受损，病毒侵蚀、细胞因子释放、免疫反应还可导致全身多器官损伤，因此严格意义上是一个以心肌受累为主要表现的全身性疾病。心脏损伤最为严重，并且是引起血液动力学障碍、导致患者死亡的主要原因。心脏损害导致泵功能障碍是患者病情严重程度的决定性因素，对心脏泵功能和循环的机械支持是患者转归的决定因素。同时，对其他器官的保护和替代治疗也是帮助患者度过急性损伤期的重要手段。

病理分型

根据浸润的炎症细胞的差异，分为以下主要病理类型。

淋巴细胞性心肌炎

定义：淋巴细胞性心肌炎是一种临床病理性疾病，其定义为存在单核细胞浸润和左心室功能障碍。它是一种心脏炎症性疾病，应通过其他可能的细胞浸润的性质，例如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，将其与其他心脏炎症性疾病区分。是心肌炎中最常见类型，约占 90%。

病理表现：在急性期，心肌细胞变性、坏死，心肌间质和小血管周围见炎症细胞浸润和水肿。慢性期表现为肉芽组织形成、间质纤维化。暴发性心肌炎的心肌细胞坏死更加明显且广泛，心肌间质增宽、组织水肿、多发片状或弥漫性炎症细胞浸润。免疫组化染色显示心脏组织内浸润的主要为大量巨噬细胞和 T 淋巴细胞，部分病例可见 NK 细胞及中性粒细胞，B 细胞少见或缺乏⁸。

淋巴细胞型暴发性心肌炎临床上通常发病急，一般在 1 周内即发展到严重阶段，病毒感染可能是淋巴细胞性心肌炎最常见的原因，可见于 30%-40% 的病例中（图 1）。ICIs 诱发的暴发性心肌炎也多属于这一类型⁹。

急性坏死性嗜酸性粒细胞性心肌炎

在暴发性心肌炎中占有一定比例，起病急，主要为药物及食物过敏诱发的或 Kounis 综合征合并暴发性心肌炎所致¹⁰。诱发药物见于阿达木单抗¹¹、阿莫西林¹²、卡马西平¹³、藤黄果¹⁴、别嘌呤醇¹⁵、氯氮平¹⁶、硫唑嘌呤¹⁷、异烟肼、氢氯噻嗪、螺内酯、乙酰唑胺、四环素、磺酰脲、吲哚美辛、两性霉素 B 等。

多个病例与嗜酸性粒细胞增多综合征、肉芽肿性多血管炎和系统性嗜酸性粒细胞增多症的其他原因有关。

病理表现：特征性组织病理学表现为心肌细胞广泛性坏死、心肌间见大量以嗜酸性粒细胞为主的或兼有嗜酸性细胞浸润的炎症细胞⁸。嗜酸性粒细胞脱颗粒后，含有主要碱性蛋白的嗜酸性颗粒沉积在心肌组织上，促进炎症、心肌坏死和微血管血栓形成（图 2）¹⁸。

巨细胞性心肌炎

是一种罕见的心肌炎类型，病因不明，病情重，预后差，主要影响中青年¹⁹。

约 20% 的巨细胞型心肌炎患者伴自身免疫性疾病。

病理表现：其特征性组织病理变化为炎症浸润灶内出现多核巨细胞。心肌间质呈多发灶性至弥漫性炎症浸润，混杂有多核巨细胞。多核巨细胞大小可达 90 μm×20 μm，细胞核可多达 20 个。心肌细胞坏死明显，呈局灶性、地图状甚至广泛性坏死，伴不同程度纤维化。坏死心肌组织被肉芽组织取代，存活心肌组织与坏死心肌组织间界线不显著⁸。

免疫检查点抑制剂相关心肌炎

传统和新的癌症治疗均与心血管毒性相关，其中包括心肌炎²⁰。在蒽环类药物治疗中观察到的早期心脏毒性包括心肌炎-心包炎综合征²¹。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）的特异性免疫治疗对几种癌症类型产生了显著且持久的反应。ICI 是靶向免疫检查点或 “刹车”从而激活免疫系统的抗体。ICI 也可能导致免疫相关不良事件，包括结肠炎、皮炎、肺炎、内分泌疾病和其他免疫相关不良事件²²。

发病机制

暴发性心肌炎发病机制复杂，可能涉及患者的遗传背景、机体的免疫状态、病毒毒力及环境等多种因素的相互作用。目前认为，各种病因导致的固有免疫过度激活及迅速触发免疫细胞大量释放炎症因子所引起的细胞因子风暴，也称“炎症风暴”，是暴发性心肌炎起病急、进展快、病情重、死亡率高的重要原因²³。

“炎症风暴”的形成和具体作用机制复杂，其导致心功能损伤的根本原因在于机体促炎反应和抗炎反应的调节失衡，于是出现过度免疫激活和炎症风暴形成^24-25。失调的免疫反应使得固有免疫细胞及非免疫细胞与细胞因子之间形成正反馈循环，并引起细胞因子的过量释放（图 3）。

炎症风暴造成机体损伤的机制

部分细胞因子可以引起发热、寒战、头痛、眩晕和乏力等非特异性症状。

大量炎症因子极度放大了病原侵蚀对患者心脏的损伤作用，导致心肌收缩力降低、心功能急剧下降，乃至出现心源性休克。

细胞因子和组织水肿可以通过延长动作电位时程、影响离子通道诱发各种类型心律失常。

细胞因子进入血液循环，还可以造成循环障碍。

ICIs 的多种损伤作用可能相互协同，共同影响心脏功能：

ICIs 作为单克隆抗体直接与正常细胞表面的抗原（CTLA‑4 等）相结合，导致 T 淋巴细胞浸润和补体激活从而损伤心肌。

ICIs 治疗可能通过促进 T 淋巴细胞的功能，增强其识别表达同源抗原的健康组织的脱靶效应。

ICIs 可以增加循环和组织中的细胞因子表达水平，促进炎性细胞在非靶向组织中浸润。

ICIs 可能促进自身免疫相关的抗体产生，导致自身免疫反应。

部分非嗜心肌性病毒（如 SARS‑CoV‑2）尽管直接作用于其他器官，但是一旦出现“炎症风暴”并累及心脏，即使心脏炎症浸润较少也可出现明显的心功能障碍，严重威胁患者生命。

总体上，不同类型心肌炎的病理生理过程类似，目前研究得最为透彻的是肠道病毒感染，特别是柯萨奇病毒 B3（Coxsackie virus B3，CVB3）感染导致心肌炎的过程²⁶。该病毒导致心肌损伤的原因包括病毒直接损伤和免疫介导的损伤，机体固有免疫反应被过度激活^27-28，致大量炎症因子释放形成炎症风暴（也称细胞因子风暴），是导致严重心肌损伤和泵功能衰竭的最主要机制²⁹（图 4）。

分类

2024 年 ACC 心肌炎诊断决策路径专家共识提出了新的心肌炎四阶段分类方法。也适用于暴发性心肌炎。

A 阶段：具有心肌炎暴露因素或高危因素的患者；

B 阶段：指无临床症状但有心肌炎证据的患者；

C 阶段：指有心肌炎临床症状的患者；

D 阶段：指心肌炎晚期，血流动力学不稳定或心脏电生理情况不稳定的患者。

流行病学

本病冬春季发病较多，各年龄段均可发病，但以平时身体健康、无基础器质性疾病的青壮年多见，无明显性别差异，长时间疲劳可能易发。

目前缺乏与暴发性心肌炎发病率直接相关的流行病学数据。截至目前，相关的发病率数据主要来源于心肌炎死亡病例以及急性心肌炎，在此基础上初步统计了暴发性心肌炎的发病率。

2007 年芬兰一项研究发现经年龄校正后的致死性心肌炎的发病率为 0.46/10 万人年³⁰，推算暴发性心肌炎的发病率为 0.92/10 万人年。

2013 年全球疾病负担研究³¹提示心肌炎的发病率为 2.2/10 万/年，主要好发于 20~40 岁男性。随着心脏磁共振（CMR）诊断急性心肌炎的比例不断升高，新近研究显示心肌炎的发病率增加为 9.5~14.4/10 万/年³²。

1990—2017 年全球疾病负担研究数据显示，经年龄标化后的心肌炎发病率为 23.20/10 万人年，全球不同地区的心肌炎发病率有所不同，中国为 30~40/10 万人年。心肌炎发病率最高的国家为阿尔巴尼亚，约为 105.60/10 万人年，而智利的发病率最低，约为 10.20/10 万人年^33-34。多项大型多中心研究表明，暴发性心肌炎约占心肌炎的 10%³⁵。据此估计，全球暴发性心肌炎的平均发病率为 0.92~2.32/10 万人年；结合我国人口占比，年龄>14 岁的人群中暴发性心肌炎每年发病的患者数约为 3 万~5 万。

目前与暴发性心肌炎有关的人口统计学以及临床特征等数据十分有限，应建立我国暴发性心肌炎的注册登记研究，这将有助于普及和加深对该疾病的认识。

不同分型的流行病学

淋巴细胞性心肌炎

根据国际疾病分类的数据，全球范围内的年患病率约为 22 例/10 万患者³⁶。

巨细胞性心肌炎

心脏活检发现，25% 的<55 岁的临床特发性心脏传导阻滞患者有 GCM 或心脏结节病³⁷。

急性坏死性嗜酸性粒细胞性心肌炎

NEM 是一种罕见的嗜酸性粒细胞性心肌炎类型，主要影响成人以及 16 岁以上的青少年。一项的荟萃分析报告显示，发病平均年龄为 41 岁（10%<16 岁），男性和女性患者数量相等，发病时中位左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）为 35%。17% 需要正性肌力药物支持，院内死亡率为 22%³⁸。

免疫检查点抑制剂相关心肌炎

联合使用 ICI 时估计的发生率为 0.3%->1%^39-41。早期数据表明，ICI 相关性心肌炎是一种类效应，并不是某一种疗法独有的。然而，当联合使用 ICI 类药物时，事件的风险增加^41-42。

SARS-CoV-2 病毒相关心肌炎

关于心肌炎流行病学方面，国外观察到新冠病毒及疫苗也可导致心肌炎。2019 年 COVID-19 流行后，SARS-CoV-2 病毒相关心肌炎的发病率为 2.4~4.1/10 万⁴³。在 SARS-CoV-2 疫苗广泛接种后，美国和以色列研究发现 SARS-CoV-2 疫苗相关心肌炎的发病率为 0.3~5/10 万^44-45，主要好发于接种第二剂 mRNA 疫苗后一周内，以 40 岁以下男性患者为主⁴⁶。荟萃分析提示 SARS-CoV-2 疫苗相关老年心肌炎患者的死亡率约为 0.2%~4.5%，但由于当前随访时间较短，故此类患者的长期预后仍无法确定⁴⁷。目前国内缺乏灭活疫苗导致心肌炎的研究报道。

药物引起的心肌炎也应受到关注，主要包括抗精神病药物、细胞毒性药物、免疫治疗、疫苗和水杨酸盐等，其中抗精神病药物和免疫治疗诱发的心肌炎分别占药物性心肌炎的 54.7% 和 29.5%⁴⁸。

诊断

临床表现病史详细的病史采集和体格检查可为暴发性心肌炎的诊断提供线索。应询问上呼吸道感染及腹泻症状、药物或食物等过敏史、心脏毒性药物（抗肿瘤药物，尤其是 ICIs）用药史、毒物如附子、蛇胆和鱼胆等摄入史；询问传染性疾病如 COVID‑19、登革热疫区旅游史；还应关注一些非心脏疾病，例如结缔组织病、细菌性或寄生虫感染、糖尿病、甲状腺功能亢进或减退、淀粉样变以及嗜铬细胞瘤等

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参考文献

文献评审日期：2024-02-02

1. 汪道文, 惠汝太 . 推行暴发性心肌炎处理的中国方案,挽救更多生命[J]. 中华心血管病杂志, 2022, 50(3):212‑218. DOI: 10.3760/cma.j.cn112148‑20210816‑00702.

2. Kociol RD, Cooper LT, Fang JC, et al. Recognition and Initial Management of Fulminant Myocarditis: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2020. 141(6): e69-e92.

3. Caforio AL．Pankuweit S，Arbustini E，et a1．Current state of knowledge on aetiology，diagnosis，management，and therapy of myocarditis：a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases ［ J］．Eur Heart J，2013，34(33)：2636-2648，2648a-2648d． DOI：10．1093／eurheartj／eht210．

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、朴军颜、张雯雯、徐斌斌、刘珍（牡丹江市第二人民医院）、张晨阳

暴发性心肌炎

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