弗里德赖希共济失调

弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia，FRDA）是一种以缓慢进展的共济失调为特征的疾病，通常在25岁之前发病（发病时的平均年龄：10～15岁）。FRDA通常与构音障碍、肌无力、痉挛（尤其是下肢）、脊柱侧凸、膀胱功能障碍、下肢反射缺失、以及体位和振动感丧失有关。

1、基因型-表型相关性

（1）尽管描述了一般的基因型-表型相关性，但无法根据基因型精确预测任何个体的具体临床结局。FRDA患者中的其余突变可能是由于遗传背景（例如，阿卡迪亚患者、HFE中存在p.Cys282Tyr变体^[1]）、扩增GAA重复序列的体细胞异质性^[2-4]和其他未知因素。

（2）双等位基因致病性GAA重复扩增

1）GAA重复大小。

①发病年龄、腿部肌肉无力/消瘦、使用轮椅前的持续时间、心肌病、高弓足和脊柱侧凸的发生率与扩增GAA重复序列的大小均呈显著负相关^[3,5-7]。两个扩展致病性GAA重复等位基因中较短等位基因的大小显示出比较大重复等位基因更好的相关性，约占发病年龄突变的50%^[6]。

②La Pean等^[8]发现，确诊时年龄是疾病严重程度的更好预测指标-包括疾病进展以及与脊柱侧凸和心肌病的相关性。这表明除了重复长度以外的其他因素（如其他遗传、表观遗传和环境变量）在决定疾病的严重程度方面发挥作用。

③一项使用根据两个扩增等位基因中较短等位基因大小分层的大型异质性队列进行的纵向自然史研究表明，GAA重复次数少于300次的个体与重复次数较长的个体相比，进展更慢^[9]。同样，Metz等^[10]发现，在含有少于600个GAA重复序列的等位基因中，疾病进展率与两个扩增等位基因中较短的长度有关。

2）迟发性FRDA（LOFA）和极迟发性FRDA（VLOFA）

①LOFA患者（即发病年龄>25岁）经常在至少一个扩增等位基因中显示出少于500个GAA重复序列^[11]。

②VLOFA患者（即发病年龄>40岁）通常在至少一个扩增等位基因中有少于300个的GAA重复序列^[12-13]。然而，Bidichandani等^[12]报告了1例VLOFA个体的双等位基因扩增，每个等位基因上GAA重复次数大于800，强调了无法预测每个个体的临床结局。

③在全外显率范围内，有不常见的FXN等位基因被其他核苷酸中断，从而破坏了串联GAA重复序列的长束部分。如果仅计算不间断区GAA重复序列的数量，此类等位基因的长度往往较短（相当于100～300个GAA重复序列等位基因的长度），并且通常与LOFA/VLOFA相关。Stolle等^[14]报告了6例具有这种等位基因中断的患者（在其他FXN等位基因中，包含> 600个重复的传统扩增GAA重复突变），其发病年龄在34～75岁之间。

④目前尚不清楚较轻的FRDA表型是由于中断本身造成的，还是由于被中断的等位基因通常较短，或两者兼而有之。

3）阿卡迪亚人FRDA。

尽管该群体的表型较轻，但与典型FRDA患者相比，在GAA扩增大小或FXN致病序列突变方面未发现显著差异^[3]。这一发现支持了疾病严重程度的其他遗传修饰因子的存在。

4）不伴共济失调的痉挛性下肢轻瘫可见于那些扩增等位基因较小的患者^[15]，或与p.Gly130Val错义突变相关^[16]。

5）心肌病更常见于GAA重复次数较多的个体中^[5-7]：

①Isnard等^[17]发现超声心动图显示，在GAA重复长度大于770次的FRDA患者中，81%的人有左心室肥厚，而在GAA重复长度小于770次的FRDA患者中，只有14%的人有左心室肥厚。

②GAA扩张的大小与各种舒张期参数^[18]以及室间隔和左心室壁的厚度^[17,19-20]之间有显著相关性。Pousset等^[21]发现较短等位基因上较长的GAA扩展与较低射血分数的更大进展和较差的最终生存率相关。

③Montermini等^[3]和Delatycki等^[22]研究表明，心肌病的存在与按发病年龄定义的疾病严重程度相关。

④Cuda等^[23]描述了一个在共济失调发病之前有特别严重的儿童早期心肌肥厚的患者；该个体有双等位基因GAA的大规模扩增，并且在编码心肌肌钙蛋白T的TNNT2基因中有致病突变。

6）糖尿病或糖耐量异常与GAA扩增的大小没有明确的相关性。

①Filla等^[6]发现患有糖尿病的个体倾向于具有更大的重复长度；但是，在更大的队列中，Dürr等^[5]未发现与GAA扩增的大小或疾病持续时间显著相关。

②尽管缺乏与GAA扩增规模的相关性，但Delatycki等^[22]发现糖尿病发病率与发病年龄较早有关。

③一项关于FRDA患者葡萄糖代谢的研究发现，较短等位基因上较长的GAA重复长度与较高的血糖和糖化血红蛋白浓度之间存在相关性^[24]。

（3）GAA扩增和基因内失活致病突变或缺失的复合杂合子

1）一项针对111例复合杂合子的研究根据致病性非扩增突变确定了3个亚群：

①无效突变（不产生共济蛋白），

②对共济蛋白功能有中度/强烈影响

③对共济蛋白功能影响最小^[25]。

2）与双等位基因GAA扩增组相比，亚群1的糖尿病发病早且发病率高，而双等位基因GAA扩增组的心肌病发病率高于三个复合杂合子亚群中的任何一个。另一项研究发现，与双等位GAA重复基因相比，复合杂合子的糖尿病发病率几乎增加了10倍^[24]。

（4）全外显GAA扩增和临界“突变”等位基因的复合杂合子

具有躯体不稳定、临界等位基因的个体通常具有LOFA/VLOFA、轻度和逐渐进展的疾病以及正常反射/反射亢进^[2]。

（5）外显率

1）双等位基因全外显GAA重复扩增者和复合杂合子中一个等位基因全外显GAA扩增和另一个等位基因FXN致病突变的外显率是完全的。然而，由于致病性扩增等位基因大小的广泛突变，以及其他未知原因，发病年龄范围可从5岁前到50岁以后。这种年龄依赖性外显率的突变偶尔可发生在同一兄弟姐妹中。

2）FRDA中尚未明确定义致病等位基因范围下端的等位基因大小。不完全外显率可能与临界等位基因和包含少于100个GAA重复序列的扩增等位基因相关。具有临界等位基因和全外显等位基因的个体可能发生LOFA/VLOFA。Sharma等^[2]研究表明，FRDA表型的临床表达需要临界等位基因的体细胞不稳定性；因此，GAA重复次数少于37的等位基因不太可能导致疾病。尽管临界等位基因的确切频率尚未正式确定，但它们占FXN等位基因的比例不到1%。

（6）遗传相关（等位基因）疾病：除了本文中的FRDA的典型和非典型表现外，无其他表型已知与FXN的致病突变相关。

2、遗传早现

FRDA是常染色体隐性遗传；因此，同时这种疾病通常不会在超过一代人的时间内观察到，所以未观察到遗传早现。

1、患病率

（1）FRDA的患病率为2:100,000～4:100,000。携带者患病率为1:60～1:100。

（2）FRDA是欧洲、中东、南亚（印度次大陆）和北非最常见的遗传性共济失调。

（3）FRDA在东南亚人、撒哈拉以南非洲人或美洲原住民中均无记录。墨西哥的FRDA患病率低于平均水平。

2、典型的FRDA

（1）FRDA的进展速度各不相同。从症状发作到依赖轮椅的平均时间为10年^[5,26]。许多研究发现，发病较早的患者病情进展更快^[27-29]。

（2）在20世纪80年代早期进行的一项大型研究中，平均死亡年龄为37岁^[30]。在最近的一项研究中，平均死亡年龄和中位死亡年龄分别为36.5岁和30岁^[31]。有记录显示他们活到了六七十岁。最常见的死亡原因是心脏病变或心脏原因（38/61），其余（17/61）为非心脏（最常见的肺炎）或不明原因（6/61）^[31]。

3、非典型FRDA

（1）大约15%的FRDA患，发病时间晚于25岁。迟发性FRDA（late-onset FRDA，LOFA）患者发病年龄为26～39岁；极迟发性FRDA（very late-onset FRDA，VLOFA）发病年龄在40岁以后^[11-12]。GAA扩增纯合子患者中报告的最大发病年龄为80岁^[32]。

（2）Montermini等^[3]得研究表明，患有FRDA的阿卡迪亚人的发病年龄（平均比典型FRDA患者晚3.0年）和坐轮椅的时间较晚，心肌病的发生率低得多（48%与82%）。