急性脑梗死后出血

1、急性脑梗死后出血（出血转化）是指急性脑梗死后缺血区血管重新恢复血流灌注导致的出血，包括自然发生的出血（自发性出血转化）和采取干预措施后（包括溶栓、取栓和抗凝等）的出血（继发性/治疗性出血转化）¹。出血的部位既可在梗死灶内，也可在梗死灶远隔部位。

2、目前多数研究采用的定义为：脑梗死后首次头颅电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）未发现出血，而再次头颅 CT/MRI 检查时发现有颅内出血¹，或根据首次头颅 CT/MRI 可以确定的出血性梗死²。

1、早期识别出血转化的危险因素，有助于实施再灌注和抗栓治疗前更好地选择获益大于出血风险的患者，使治疗获益最大化，风险最小化，有利于更精准的个体化治疗。危险因素有：

（1）临床因素

研究发现除溶栓、取栓及抗凝等引起出血的治疗因素外，卒中严重程度和梗死面积大小与出血转化最为相关^3-4，而其中卒中严重程度[美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS） 评分]对出血转化有较好和稳定的预测作用。

1）一项系统评价⁵分析结果显示：入院 NIHSS 评分≤4 分，其溶栓后致死性症状性出血转化为 0.9%；入院 NIHSS 评分≥22 分，其致死性症状性出血转化风险可增至 6.8%。

2）另一项系统评价发现，年龄、卒中的严重程度、入院高血糖、高血压、充血性心力衰竭、肾功能障碍、糖尿病、缺血性心脏疾病、心房颤动、既往使用抗血小板药物等均与出血转化风险增加相关，而近期吸烟史显示相反的关系⁶。抗凝、抗血小板和溶栓药物的使用，血小板减少以及凝血因子功能异常均可增加出血转化的发生率^7-9。当血脑屏障破坏后，凝血功能异常可能增加出血转化的发生，也可导致小的瘀点样出血变为大的血肿¹⁰。

（2）血生化标志物

研究发现基质金属蛋白酶⁃9（matrix metalloproteinase 9，MMP⁃9）^11-14、细胞纤维结合蛋白（cellular fibronectin）¹⁵、纤维蛋白原¹⁶、S100B¹⁷、血清铁蛋白¹⁸、活化的 C 反应蛋白¹⁹、凝血酶活化的纤溶抑制剂和纤溶酶原激活物抑制剂⁃1¹⁹等可能与脑梗死后出血转化的发生相关。近年来研究发现低游离 T₃ 水平与急性脑梗死患者静脉溶栓后发生出血转化以及出院时不良的神经功能结局独立相关²⁰；另外肝功能²¹、高敏肌钙蛋白²²、碱性磷酸酶²³、肾小球滤过率²⁴等生物学指标可能与出血转化发生相关。其中 MMP⁃9 的研究证据相对更多。

（3）遗传因素

研究发现α2 巨球蛋白²⁵、凝血因子Ⅻ和ⅩⅢ基因²⁶以及白细胞相关 6 种基因（amphiregulin、C3HC4、SMAD4、INPP5D、MCFD2 和 VEGFI）与出血转化发生可能相关。

（4）神经影像

CT、MRI 和扩散加权成（（diffusion-weighted imaging，DWI）显示的梗死面积或梗死体积^4,27、CT 的早期梗死征和致密动脉征²⁸、白质疏松⁶、侧支循环²⁹、高密度急性损伤标志物（hyperintense acute injury marker）³⁰等与出血转化发生可能相关。其中 MRI 脑白质疏松和微出血等与溶栓后脑出血相关性研究较多⁶。

2、出血转化风险预测模型

目前发表的急性期预测模型主要针对溶栓后出血转化。尽管研究报告提示一些量表能够预测溶栓后出血转化的发生风险，有助于临床工作中与患者和家属沟通病情，但由于其精准性有限，且一些出血风险高者获益的可能性也增加³¹，故预测模型尚未被推荐，临床工作中尚不能根据现有量表来决定重组人组织型纤溶酶原激活物（human tissue type plasminogen activator，rt⁃PA）溶栓的使用与否，但有专家认为决策困难时可以适当参考并进行综合考虑。

3、推荐意见

（1）除溶栓、取栓及抗凝等引起出血的治疗因素外，卒中严重程度（NIHSS 评分）和影像显示的大面积脑梗死是当前较为公认的出血转化相关危险因素。

（2）更加简便、快捷且精准的出血转化风险预测模型（量表）有待进一步研究。

出血转化是急性脑梗死自然病程的一部分，也是改善血流疗法（溶栓、抗凝、抗血小板、介入等）的常见并发症，其不仅与脑梗死预后不良相关，也是多种改善血流疗法使用不足的重要原因³²。关于出血转化发生机制，目前认为主要有梗死后缺血损伤³¹、再灌注损伤³³、凝血功能紊乱³⁴、血脑屏障破坏^35-36及其他。此外，也有学者根据出血转化发生时间不同提出早期出血转化和晚期出血转化的机制不尽相同¹⁰。当前对出血转化病理生理机制研究较多，但其细致的确切机制仍不清楚，有待进一步研究探明。

1、缺血损伤³¹

脑梗死后缺血使内皮细胞损伤和基底膜降解，导致神经血管单元功能和结构破坏，血液内的成分（包括血细胞）逐渐渗出，从而导致出血转化。

2、再灌注损伤³³

脑血管被栓塞，栓子碎裂、溶解或因远端血管麻痹后扩张使栓子随血流移向血管远端，在血压的作用下破裂出血而形成出血转化；另外，侧支循环开放、毛细血管破裂也可发生出血或渗出，引起梗死周围点状和片状出血¹。

3、凝血功能紊乱³⁴

溶栓、抗凝、抗血小板等药物的使用，可致凝血因子功能异常或血小板减少而增加出血转化的发生风险。其中研究较多的为 rt⁃PA 溶栓后凝血功能紊乱相关机制。脑梗死后应用 rt⁃PA 可促进纤溶酶原转化为纤溶酶，溶解缺血部分血栓，恢复血流再灌注，改善患者预后，也因降低纤维蛋白原，导致凝血功能紊乱，延长凝血酶原时间和部分凝血酶时间，最终致溶栓后出血转化的发生³⁷。

4、血脑屏障破坏^35-36

脑梗死后氧化应激反应、炎性反应和血管反应的激活释放一系列炎性因子、氧自由基和细胞因子破坏血脑屏障致出血转化发生；缺血后细胞外基质蛋白溶解酶（主要为基质金属蛋白酶）的激活可降解细胞外基质（包括胶原蛋白、层黏蛋白），破坏内皮细胞之间的紧密连接^10,38，导致血脑屏障破坏，最终致出血转化发生。

5、推荐意见

出血转化机制主要与梗死后缺血损伤、再灌注损伤、凝血功能紊乱和血脑屏障破坏等相关，但其明确的机制尚不完全清楚，需要深入研究。

1、流行病学相关研究

由于采用的定义、影像检查方法和时间、病情恶化评价方法和标准等不统一，现有研究报道的出血转化发生率差异很大（0~85%）³⁹。关于自发性出血转化的发生率研究较少，不同研究对自发性出血转化的定义不同。由于抗血小板药物的广泛使用，对未使用任何治疗发生的自发性出血转化的研究更少，主要集中在 1997 年前的研究。

（1）2006 年研究者对未使用溶栓和抗凝治疗的脑梗死患者进行尸检发现，自发性出血转化发生率为 29%⁴⁰。2004 年 1 篇系统评价³⁹分析发现未使用抗血小板、肝素和溶栓治疗的脑梗死患者，CT 检出自发性出血转化率为 7%~10%，其中症状性出血转化占 1%~2%；脑梗死后使用阿司匹林或肝素的患者中，出血转化发生率为 8%~22%，其中症状性出血转化占 2%~9%；使用溶栓治疗的患者中，出血转化发生率达 10%~48%，其中症状性出血转化占 1%~20%。

（2）2014 年一项荟萃分析⁴¹结果显示静脉予以阿替普酶^[rt⁃PA]后发生症状性出血转化的风险高于对照组，为 2%~7%。一项随机对照试验^42-43结果提示溶栓前双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）患者的溶栓后症状性颅内出血发生率增至 13.4%~20.6%。

（3）2015 年 1 篇系统评价分析发现早期（≤14 d）使用抗凝剂，其症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的发生率是其他治疗方法的 2.5 倍⁴⁴。法国一项随机对照试验⁴⁵结果表明血管内治疗后出血转化发生率为 46.0%，其中症状性出血转化为 2%。2016 年一项荟萃分析⁴⁶发现血管内治疗后症状性出血转化为 4.4%，脑实质出血 2 型（parenchymal hemorrhage-2，PH 2）型出血转化为 5.1%。

（4）中国一项多中心登记研究⁴⁷报道的血管内治疗后出血转化发生率为 49.5%，其中症状性出血转化为 16.0%，高于美国多中心登记研究的症状性出血转化发生率（9.9%）⁴⁸。现有研究结果提示亚洲人群发生出血的倾向明显高于西方人群^47,49-53。回顾性分析 GWTG（get with the guidelines⁃stroke）数据的两项研究均发现亚洲人群溶栓后出血的风险高于白种人^53-54，其中 sICH 发生率是白种人的 1.5 倍⁵³，但未专门报告中国人群数据。然而，一项随机对照试验（enhanced control of hypertension and thrombolysis stroke study，ENCHANTED）并未发现在使用标准剂量的 rt⁃PA 溶栓后，亚洲人和白种人发生溶栓后出血的差异⁵⁵。

2、推荐意见

（1）现有研究报告的出血性转化总体发生率差异大（0~85%），自发性出血转化发生率为 7%~29%；溶栓后出血转化发生率为 10%~48%，其中症状性出血转化发生率为 2%~7%；血管内治疗后出血转化发生率为 46.0%~49.5%，其中症状性出血转化发生率为 2%~16%；使用阿司匹林或肝素的患者出血转化发生率为 8%~22%，其中症状性出血转化占 2%~9%。

（2）中国人群出血转化的大样本临床流行病学数据较少，有待更多研究。

1、根据治疗情况分类¹

（1）自发性出血转化

目前不同研究对自发性出血转化的定义尚不统一，有多种描述，包括：

1）未使用任何治疗（包括抗血小板、抗凝和溶栓治疗等）发生的出血^2,56-58；

2）未使用溶栓和（或）血管内治疗发生的出血^3,59-60；

3）未使用溶栓和抗凝药物发生的出血⁶¹；

4）未使用包括溶栓、血管内治疗、抗栓（抗凝和抗血小板）等有增加出血风险的治疗方法而发生的出血。

（2）继发性（或治疗性）出血转化

脑梗死后使用了包括溶栓、血管内治疗、抗栓等有增加出血风险的治疗方法后，在梗死区内或远隔部位的出血¹。

2、根据病理特点分类^62-64

（1）毛细血管型（非血肿型）

梗死灶内水肿的脑组织挤压破坏毛细血管，新生的毛细血管与软脑膜血管和周围皮质血管互相沟通时，出现血液外漏，多位于皮层周边部，出血灶呈多灶性、分散性瘀点，或融合成瘀斑。

（2）小动脉型（血肿型）

远端血管缺血缺氧、血管壁受损、血管再通或血管破裂、血液再灌注引起出血，其出血量较大，颅内高压症状明显；多发生于基底节附近，出血灶近梗死中心部，呈单个或多个血肿。

3、推荐意见

（1）出血转化定义为脑梗死后首次头颅 CT/MRI 未发现出血，再次头颅 CT/MRI 检查发现颅内出血，或根据首次头颅 CT/MRI 可以确定的出血性梗死。

（2）根据出血前是否采用了增加出血风险的治疗方法（包括溶栓、血管内治疗、抗栓等），分为自发性或继发性（治疗性）出血转化。