多形性红斑

1、多形性红斑（erythema multiforme，EM）是一种急性、自限性疾病，通常与对病毒（主要是单纯疱疹病毒）和药物的超敏反应相关。在EM中，皮肤脱落只影响到小于10%的体表面积（body surface area，BSA）。

2、EM被认为是一种与Steven-Johnson综合征（stevens-Johnson syndrome，SJS）及中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）不同的疾病^[1]。

3、典型的靶形样皮损定义为病灶直径小于3cm，其特征是有三个不同的同心区域。与典型靶形样皮损不同，凸起的非典型靶形样皮损通常只包含两个区域。在典型和凸起的非典型靶形样皮损中，中心区域可能会形成大疱，此为表皮受累的标志^[1]。

1、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染是最常见的EM病因。Assier等人发现，在28名严重EM患者中，有17人存在HSV感染^[2]。在复发性EM中，有23%的患者存在相关的HSV感染^[3]。

2、除病毒感染外，药物是EM的第二大常见可识别病因。

（1）多项研究证明多种药物与EM的发生有关，^[4]涉及与EM有关的药物包括昔康类药物、别嘌呤醇、苯巴比妥、苯妥英、抗菌磺胺类药物和氯美扎酮。在另一研究中^[5]，确定可引起EM的药物包括别嘌呤醇/苯海拉明、阿莫西林、氨苄西林、红霉素、白喉-破伤风-百日咳联合疫苗、呋喃妥因、四环素类抗生素和丙戊酸。

（2）此外，在婴儿中，寻找EM的病因时必须考虑到各种疫苗。^[6-7]。

（3）部分病例报告也报告了新型药物可引起EM。然而，由于大多数为单病例报告，因此目前尚不清楚这种联系的相关性。

（4）有报道，一种含有牛磺酸的能量饮料导致了一个19岁的患者发生该疾病^[8]。

3、EM的其他病因

（1）皮肤型狼疮

1963年，Rowell认为EM典型靶形样皮损与盘状红斑狼疮和抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）滴度阳性以及抗SjT抗体的关联是一个新实体^[9]。然而，在Rowell综合征的背景下，其他皮肤型狼疮类型，如环状和冻疮样皮损，与EM的联合发生也在许多病例报告中被描述^[10-14]。

鉴于缺乏一致的诊断特征，Zeitouni提出了Rowell综合征的主要和次要诊断标准^[15]。根据该分类，主要诊断标准是红斑狼疮（非特发）、EM样靶形皮损，以及斑点型ANA滴度升高。次要诊断标准包括抗La（SSB）抗体或抗Ro（SSA）抗体阳性，如冻疮和类风湿因子阳性。

（2）HIV

EM后出现的皮损对诊断的提示意义也需考虑，因为有EM完全缓解后出现其他类型皮损，实为HIV感染。一名HIV患者在EM完全消退后，原来的受累部位出现了泛发性扁平苔藓^[16]。此外，一名使用不明非处方药的患者的多灶性固定毒性药疹中也出现了EM样病变^[17]。一例类似EM的掌部环状肉芽肿只能通过组织病理学检查来进行诊断^[18]。

（3）T细胞淋巴瘤

EM样病变可能与成人T细胞淋巴瘤的皮损浸润有关^[19]。Kikuchi-Fujimoto病或组织细胞坏死性淋巴结炎在存在或不存在系统性红斑狼疮的情况下都可能诱发EM样病变^[20-21]。另一例“组织细胞性”EM病例是在一名患有复发性EM的10岁男孩身上出现的，在其身上发现了类似于皮肤Kikuchi病的CD68+T细胞皮肤浸润^[22]。

（4）其他

1）Fraser-Andrews报道了两名患者在多次发生多形性日光疹后，在暴露于阳光和未暴露于阳光的皮肤上均出现了复发性EM。由于多形性日光疹的预防性治疗可以防止EM的发展，因此认为紫外线引起的多形性日光疹和复发性EM有联系^[23]。

2）据报道，由不同的化学物质以及植物过敏原引起的变应性接触性皮炎，会从最初的水疱性皮疹发展成EM^[24]。

3）一名患者用头孢呋辛和布洛芬治疗非典型病原体肺炎后，其身上出现了脓疱性EM^[25]。

1、HSV感染

（1）使用巢式聚合酶链反应对HSV相关EM和特发性EM患者的皮损活检进行了HSV DNA分析，在HSV相关EM中，42.9%的患者可以检测到HSV DNA。在特发性EM中，43.8%的患者也可检测到HSV DNA，而在药物诱发的EM中未检测到HSV DNA^[26]。

（2）EM是自身免疫反应参与的病毒性疾病。然而有研究表明不太可能由体液因素介导自身免疫^[27]。

（3）在HSV相关EM的急性阶段，患者外周血CD34⁺细胞增加。当受到细胞因子和HSV的刺激时，这些细胞可分化为CD1a⁺/CD14^-朗格汉斯细胞前体，并上调上皮钙黏素的表达，表明CD34+细胞参与了HSV诱发的EM的发病机制。作者推测，HSV的DNA片段可能被这些细胞转运到EM的病变皮肤区域^[28]。高加索人群显示了与人类白细胞抗原DQw3（human leukocyte antigen-DQw3，HLA-DQw3）的遗传联系，尤其是在HSV相关的EM中^[29]。

（4）除复发性HSV感染外，还发现复发性EM与其他感染有关，如肺炎支原体、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）或柯萨奇感染^[30]。

（5）在儿科人群中，HSV作为EM致病因素的可能性仍存在争议^[31]。

1）在急性EM中，研究中尚无证据表明有HSV的参与。并且有部分儿童患者找不到可识别的病因。同时该人群中最常见的可识别病因是肺炎支原体感染^[32]。在这种情况下，出现了新的EM实体，名为支原体引起的皮疹和黏膜炎（mycoplasma induced rash and mucositis，MIRM）^[33]。

2）在复发性EM中，尽管在儿科年龄组中比较少见，但有人描述了暂时性NK细胞缺乏可在青少年中导致复发性HSV相关EM^[34]。

3）除了急性和复发性类型以外，持续性EM是一种与EB病毒（epstein Barr virus，EBV）感染、炎性肠病和潜在恶性肿瘤相关的罕见变体。这种类型的EM是一种难以治疗的实体^[35-36]。

2、药物诱发的EM

（1）据报道，在银屑病中，不同类型的TNF-α抑制剂，如阿达木单抗、英夫利昔单抗和依那西普，也可诱发复发性EM，所以作者认为TNF-α抑制剂具有类效应^[37]。间变性淋巴瘤激酶/RET原癌基因抑制剂阿来替尼被确认在非小细胞肺癌患者中诱发EM^[38]。此外，在一位接受纳武利尤单抗和威罗菲尼治疗的黑色素瘤患者中观察到了难以治疗的EM^[39]。这表明程序性死亡抑制剂纳武利尤单抗可能通过T细胞激活而引发EM。在两个病例中，辛伐他汀和普伐他汀被证明在反复日晒后会引起光散性EM^[40]。

（2）外用药物，如5%咪喹莫特乳膏，也被认为可以诱发EM样反应^[41]。咪喹莫特是一种Toll样受体（toll-like receptor，TLR）激动剂，可以激活免疫系统，因此药物诱导的TLR激活应被视为EM的一个相关机制。据报道，医生在职业暴露或环境暴露时接触聚六亚甲基双胍盐酸盐消毒剂，会诱发复发性EM^[42]。

（3）对内源性和外源性性激素的超敏反应也可表现为EM。尽管EM在男性中略占优势，但复发性自身免疫性孕酮皮炎也可表现为EM，且通常发生在月经周期中的孕酮高峰期^[43-44]。另外，在自身免疫性雌激素皮炎中也报告了复发性EM病变，其在卵巢切除后可完全消退^[45]。

由于漏诊和不同病因的存在，推测有大量未报告病例，因此导致EM发病率的计算难以精准。

1、作为德国基于人群的严重皮肤反应登记的一部分，分析了1990年至1992年原西德和西柏林的所有EM、SJS和TEN病例^[46]。在这项回顾性病例对照研究中，作者确定了63例EM病例、139例SJS病例、95例SJS/TEN重叠病例、48例伴有黄斑病变的TEN病例，以及8例伴有大面积红斑的TEN病例。此外，研究显示在研究期间EM和SJS病例略有增加，而SJS/TEN重叠病例和TEN病例的发病率没有增加。1990年、1991年和1992年分别报告了15例、16例和32例EM病例，相当于1990年、1991年和1992年的EM发病率分别为0.31/1000000、0.24/1000000和0.48/1000000。对于所有提到的疾病组，计算出来的轻度病例报告发病率和重度病例报告发病率分别为0.83-0.89/1000000和1.17-1.89/1000000。

2、在西雅图的一项包括儿童在内的研究中，在共计380万人年观察时间内，住院患者中严重的EM、SJS和TEN的发生率为7.4/1000000人年^[5]。在61例严重药物反应病例中，17名患者被诊断为EM，占患者总数的28%，其发病率为2.07/1000000人年。

3、德国和西雅图研究之间的发病率差异可能是因报告不足/过度报告、不同的遗传背景或不同类型的药物使用所导致的。因此，强烈建议进一步开展深入的标准化国际观察研究，以了解更多关于EM流行病学和发病机制的信息。

EM的组织学特征取决于病程中活检的时间点以及非典型和典型靶形样皮损中^[47-48]皮肤活检的定位^[49-50]。

1、Orfanos等人在常规和电子显微镜研究中描述了两种类型的大疱形成。红斑丘疹性病变主要包括乳头层水肿，表皮受累情况很少见或不存在。相比之下，典型靶形样皮损显示出大量的角质形成细胞坏死，导致真皮界面的大疱形成（图1）。基膜区域会不断与真皮层进行接触^[48]。

2、在另一项研究中，组织学发现可分为以炎症为主的模式和以坏死为主的模式^[51]。

对于以炎症为主的模式而言，在真皮表皮交界处发现了由淋巴细胞和组织细胞组成的真皮炎症浸润的乳头状水肿。在表皮基底区存在的两种坏死类型的典型病变中，通常可以看到胞吐作用。其中一种典型特征是卫星状细胞坏死（坏死的角质形成细胞被淋巴细胞包围）。

另一种特征是连续性细胞坏死，主要发生于表皮基底层的角质形成细胞。在以坏死为主的模式中，发现了广泛的表皮坏死，并伴有真皮表皮层脱落；然而，在这些病变中，淋巴细胞和组织细胞的浸润是少见的。

在这两种组织学模式中，都没有描述血管炎的迹象。在以炎症为主的模式的病例中，分别有一名和两名患者出现了中性粒细胞浸润和嗜酸性粒细胞浸润。

3、在一项临床病理学关联研究中，同一作者发现，在18名患者中，分别有12名和6名患者是以炎症为主的模式和以坏死为主的模式^[51]。有趣的是，在HSV相关EM中，通常看到的是以炎症为主的模式，而在磺胺相关的EM中，则是以坏死为主的模式。

1、临床上，多形性红斑可以分为单一的皮肤受累型以及黏膜和皮肤同时受累型（图2）。

在2010年发表的一项研究中，被调查患者中有63%患有伴发黏膜受累的EM^[3]。在一项前瞻性国际研究中，88名患者中有40名患者累及两个或多个黏膜部位^[4]。单一黏膜受累型EM（眼部和口腔）也被称为Fuchs综合征，该病症可能会反复发作。Fuchs综合征不仅与疱疹病毒感染有关，也与肺炎支原体感染有关^[52-53]。

2、部分学者将EM进一步细分为轻症EM（累及黏膜部位≤1个）和重症EM（累及黏膜部位≥2个）。