高钙血症危象

高钙血症是一种常见的代谢紊乱，高钙血症危象却是一种罕见的内分泌急症，是高钙血症的一种罕见并发症。高钙血症危象主要指甲状旁腺危象。术语“甲状旁腺危象（parathyroid crisis、parathyroid storm、hyperparathyroid crisis）”、“甲状旁腺中毒（parathyroid intoxication、parathyroid poisoning）和急性甲状旁腺功能亢进症（acute hyperparathyroidism）”可以换用，用于表示原发性甲状旁腺功能亢进症的危象。通常是由既存的中度高钙血症急性加重，进展为重度高钙血症。高钙血症危象没有统一的标准定义，将“白蛋白校正血清钙水平>14 mg/dL；与多器官功能障碍有关”作为高钙血症危象的定义可能较为合理但却有些绝对。

原发性甲状旁腺功能亢进症是高钙血症危象最常见的根本病因¹。血钙增高的原因很多，常见于原发性甲状旁腺功能亢进症、散发性甲状旁腺功能亢进症或某些肿瘤等。除此之外，高钙血症还有许多病因（详见表 1），然而，大多数病因很少导致严重的高钙血症。

1、尽管高钙尿症的发生率是高钙血症的 3 倍，但是在结节病中高钙血症仍有大约 10%的发病率²。

2、当高钙血症、生病或无法活动的患者骨骼中的钙转移到骨骼外循环后，可能会发生失代偿，继而进展为危象。这是活性骨转换可能产生的后果，可见于成长中儿童或 Paget 病患者中。

3、大剂量维生素 D 和其他药物（包括噻嗪类利尿剂、锂或含钙抗酸剂）有可能会加重中度高钙血症。

4、除少数发生于妊娠期的散发病例外，乳碱综合征是显著高钙血症的罕见病因。

5、在诊治重度高钙血症患者时，甲状旁腺素略微升高或假性正常化应考虑除单纯性原发性甲状旁腺功能亢进以外的其他潜在过程。原发性甲状旁腺功能亢进患者若并发结节病、甲状腺毒症或是无法活动，可能会出现失代偿危象³。

1、由于高钙血症的定义、病因以及症状存在异质性，已报告的高钙血症病例数量很可能少于真实病例数量^4-5。

2、甲状旁腺危象

（1）在门诊患者中，原发性甲状旁腺功能亢进症是高钙血症最常见的病因，通常是在常规实验室检查时被偶然诊断。单发性良性甲状旁腺腺瘤占所有病例的 80%-85%。弥漫性甲状旁腺增生、双腺瘤和甲状旁腺癌十分少见。1938 年，Hanes 首次报告了 1 例由甲状旁腺腺瘤引起的高钙血症危象⁶。

（2）发病率：20 世纪 70 年代，一项外科系列研究纳入了 882 例罹患原发性甲状旁腺功能亢进症的受试者，其中仅有 1.6%的受试者出现危象。近期的一项单中心病例系列研究报告称，在 40 年内接受了甲状旁腺切除术的 1310 例连续的甲状旁腺功能亢进患者中，高钙血症危象的发生率仅为 6.7%⁷。甲状旁腺癌在危象中可能比在轻度高钙血症中更常见。一项单中心系列研究报告称，同时罹患危象和甲状旁腺癌的患者比例相对较高（4.5%）⁸。

（3）人群分布：开展于 1978 至 2007 年期间的大型病例系列研究报告了 252 例由原发性甲状旁腺功能亢进导致危象的受试者⁴。其中绝大多数受试者是女性（65%），而在其他报告中却显示男性的发病率略高^5,7,9-11。甲状旁腺危象可见于所有年龄组，且不存在特定的年龄优势。4%的女性在妊娠期间患病⁴。在此病例系列研究的 252 例受试者中，有 192 例有外科病理学报告。88%的受试者罹患单发性甲状旁腺腺瘤，其中 8%出现腺瘤异位，异位位置包括纵隔、胸腺、食管气管沟和胸骨后区域。该病例系列研究受试者的死亡率为 7%。在早期病例系列研究中，未及时行切除术的患者的死亡率接近 100%⁵。

1、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的钙调节作用

甲状旁腺所分泌的PTH在维持人体钙、磷代谢平衡中有重要作用。PTH 与降钙素和活性维生素 D 一起构成对血 Ca²⁺浓度的瞬间和慢性调节系统，并借助骨骼、肾脏和肠道实现这种调节，使血钙浓度维持在非常狭窄的范围内，保证机体内环境的相对稳定。

（1）PTH 的分泌主要受血 Ca²⁺的调节。通常情况下，当血 Ca²⁺浓度增加时，PTH 的分泌下降。其量一量反应曲线呈 S 型。决定该曲线的参数主要有 4 个：最大分泌率、曲线中点斜率、中点钙浓度和最小分泌率。

（2）PTH 的靶器官主要有骨和肾。PTH 激活细胞膜上的腺苷酸环化酶系统，催化细胞质内三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）转化成环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）。它还提高细胞内的焦磷酸盐浓度。前者促使线粒体内贮存的 Ca²⁺释出到细胞浆中，后者改变细胞膜的通透性，促使细胞外 Ca²⁺进入细胞浆。二者共同提高胞浆 Ca²⁺浓度。不同组织产生的 PTH 生理效应不尽相同。

1）骨细胞胞浆内 Ca²⁺浓度达到一定水平后，激活 Ca²⁺依赖性 ATP 酶，使钙泵将胞浆内 Ca²⁺运输到细胞外液，以提高局部细胞外液或血循环的 Ca²⁺浓度。细胞内高浓度的 Ca²⁺激活磷酸二酯酶，后者加速 cAMP 水解，使其失活，中止细胞内 Ca²⁺浓度继续上升。另一方面，血循环 Ca²⁺浓度超过正常水平时，能反馈抑制 PTH 分泌。生理量的 PTH 既促进骨吸收，又促进骨形成；但在过高浓度 PTH 的作用下，破骨细胞活性超过成骨细胞，导致骨丢失。

2）PTH 使肾曲小管上皮细胞的 cAMP 增多，抑制肾小管重吸收磷，使尿磷增多，血清无机磷下降。PTH 还可抑制近曲小管对 Na⁺、K⁺、Ca²⁺、HCO₃^-、Mg²⁺及氨基酸的重吸收，减少水的重吸收。超生理量的 PTH 可引起氨基酸尿症，HCO₃^-丢失，导致高氯性酸中毒。

2、重度高钙血症患者切除的甲状旁腺的病理学评估大多显示为单发性主细胞腺瘤。尽管电子显微镜学研究报道了甲状旁腺细胞中溶酶体增加，反映了细胞合成水平高和有激素释放，但甲状旁腺癌和增生十分罕见¹²。一些外科系列研究支持导致危象的原发性甲状旁腺功能亢进发生于腺瘤较大的患者中⁷，其中包括具有出血性退行性特征的腺瘤^13-1415。

3、在罹患癌症的患者中，血清甲状旁腺激素相关肽可能会升高。然而，局部细胞因子、溶骨因子或恶性肿瘤产生的 1，25-二羟基维生素 D 可能是引起恶性肿瘤患者出现高钙血症的原因。