肾上腺危象

1、肾上腺危象（Adrenal Crisis），也称为急性肾上腺功能不全或 Addison 危象，尚无公认的定义¹。通常，已知有肾上腺功能减退的患者发生的急性生理紊乱，经临床评估可称为肾上腺危象^1-3。

2、由于缺乏基于研究的分类，加上对区分肾上腺危象和肾上腺功能减退轻度发作的生理改变的认识^1,3-8，因此人们通常采用关于肾上腺危象的实用性定义^1-2,5-6。

（1）成人肾上腺危象的定义为，伴有绝对低血压（收缩压＜100 mmHg）或相对低血压（收缩压比平时下降≥20 mmHg）的健康状态急性恶化，特点为经静脉使用糖皮质激素可在 1～2 小时内缓解（即，1 小时内低血压明显缓解，2 小时内临床症状改善）。

（2）因为急诊情况下识别婴幼儿的低血压可能有困难，所以该年龄段的肾上腺危象定义为，伴有急性血流动力学紊乱（低血压，或相对于年龄段正常值的窦性心动过速）或明显的电解质异常（例如，低钠血症、高钾血症或非其他疾病引起的低血糖）的健康状态急性恶化。经静脉使用糖皮质激素后，肾上腺危象的这些特征基本消失^9-13。

1、危险因素

（1）肾上腺功能减退患者对肾上腺危象的易感性各不相同。危险因素包括老龄、肾上腺危象病史、患有自身免疫性多内分泌腺综合征、1 型糖尿病和非内分泌性共存病如哮喘、心脏疾病。但是，这些因素在肾上腺危象中的作用机制尚不清楚，可能与共存病相关^14-17。

（2）此外，某些未知因素可能增加了肾上腺危象的风险，因为有些患者频繁发作，而其他患者则发作较少¹⁸。肾上腺危象的发生似乎与肾上腺功能减退特征性的长期无力有相关性，但并不确定。但是，近期一项前瞻性多中心研究使用问卷调查获取了 110 名原发性肾上腺功能不全患者的数据，结果表明，早期肾上腺危象的发作与生活质量不佳正相关¹⁹。

2、诱发事件

（1）感染作为炎症性应激源，常常引发肾上腺危象^{2,14,16-18,20}。胃肠炎常被认为是一种诱因，且可能格外危险，因为呕吐和腹泻可减少口服药的吸收，也可能加剧脱水。老年患者感染相关的诱发因素以细菌感染为主，而在儿童中则以病毒感染更常见^{9,14,17-18,21-22}。

（2）其他一些病理生理状态在身体不能增加内源性皮质醇和替代治疗剂量未能增加的情况下，也可能诱发肾上腺危象。这类状态包括重伤、大手术，但是，根据对未发现明确诱因的患者调查的结果，通常只引起皮质醇需求轻度升高的情况（体育锻炼和情绪波动）可引发高达 10％的危象发作^{14,17-18,20,23}。据报道，肾上腺危象也与某些较轻微的医疗操作如疫苗接种和唑来膦酸注射后急性期细胞因子和其他物质的释放有关^24-25。

（3）某些类型的免疫治疗或化疗可能诱发肾上腺危象。例如，通常用于黑色素瘤和某些其他癌症治疗的免疫检查点抑制剂治疗，可能由于诱发垂体炎（以及垂体激素缺乏）或肾上腺炎而引起肾上腺功能不全（风险＜1％）²⁶。如果这些严重的不良事件出现，则需要立即给予糖皮质激素替代治疗^26-27。

（4）糖皮质激素替代治疗不依从也可能引发肾上腺危象^14,18。应当告知患者漏服或停药的危险性，尤其是在围手术期和因其他疾病进行长期高于替代剂量（泼尼松 3～5 mg/日或等效剂量）的糖皮质激素替代治疗期间，因为突然中断用药也是肾上腺危象的一种诱因^14,28。据报道，临床医生要求突然停止糖皮质激素治疗也可引发肾上腺危象²⁹。

（5）有尚未诊断的甲状腺毒症共存，或在尚未诊断肾上腺功能减退的患者中启动甲状腺素治疗，可能诱发肾上腺危象^2,30-31。

（6）细胞色素 P-450 3A4（cytochrome P-450 3A4，CYP3A4）诱导剂如阿伐麦布、卡马西平、利福平、苯妥英和贯叶连翘提取物可增强氢化可的松的代谢，用药时有必要增加治疗肾上腺功能不全患者的糖皮质激素剂量，也可能诱使尚未诊断的肾上腺功能不全患者发生肾上腺危象³²。相反地，CYP3A4 抑制剂如伏立康唑、西柚汁、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、洛匹那韦、萘法唑酮、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、替拉瑞韦、替利霉素和考尼伐坦可能抑制氢化可的松的代谢，升高氢化可的松的水平，进而增强糖皮质激素治疗对肾上腺的持续抑制效应^32-33，但是一旦停用这些药物，肾上腺危象的风险可能增加。

1、发病情况

（1）每年约有 6％～8％的肾上腺功能不全患者发生肾上腺危象^2,20。

（2）原发性肾上腺功能减退患者发生肾上腺危象略多于继发性肾上腺功能不全患者，可能是因为某些继发性肾上腺功能不全患者残存部分皮质醇分泌能力²⁰，且原发性肾上腺功能减退患者可有盐皮质激素分泌缺乏^14-15,23。长程糖皮质激素治疗导致的肾上腺功能减退患者，不论其肾上腺抑制程度如何，均不易发生肾上腺危象³⁴。

（3）有人根据流行病学数据认为，肾上腺危象发病率的上升可能归咎于目前在肾上腺功能减退患者中使用低剂量、短效糖皮质激素（氢化可的松或醋酸可的松）方案^2,35-37。该假说得到了来自一项纵向分析的证据的支持，该研究表明，基线低剂量氢化可的松替代治疗与各种疾病的高发相关，因此需要追加糖皮质激素剂量（“应激剂量”）³⁶。

2、病死率

肾上腺危象增加了肾上腺功能减退患者的病死率^15,18,38-42，肾上腺危象相关的死亡率可达危象事件的 6％¹⁸。肾上腺危象可能升高了肾上腺功能减退患者由感染性疾病导致的病死率³⁹。致命性肾上腺危象可出现在既往未诊断肾上腺功能减退的患者，致命性发作前的相关症状可能被忽视^43-47。

1、肾上腺危象源于皮质醇的绝对或相对缺乏，氢化可的松是一种内源性糖皮质激素。图 1 描述了相关的病理生理学过程。皮质醇的循环半衰期为 90 分钟。因此，一旦耗尽，组织将在几小时内缺乏皮质醇。由于皮质醇可对携带糖皮质激素应答元件的基因进行转录调控，因此它有高度的多效性⁴⁸。

2、皮质醇缺乏的生理效应广泛，首先是内源性糖皮质激素对炎症性细胞因子的正常抑制作用丧失，导致细胞因子水平迅速升高，可引起发热、不适、厌食和躯体疼痛。因此，皮质醇缺乏导致免疫细胞群改变（中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和淋巴细胞增多）；导致皮质醇和儿茶酚胺对血管活性的协同作用消失，导致血管扩张和低血压；肝脏对中间代谢的作用改变，出现糖异生减少或低血糖，或两者兼有；导致循环游离脂肪酸和氨基酸减少^49-52。

3、在细胞水平上，由于正常情况下皮质醇可阻止 NF-κB 结合到糖皮质激素受体，因此皮质醇消失后该功能丧失，可引起激活蛋白 1（activator protein 1，AP-1）和核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）功能的抑制，导致相应基因的过度激活，产生炎症蛋白^48-49。此外，盐皮质激素缺乏可能通过水钠丢失和钾潴留加剧肾上腺危象，此现象在原发性肾上腺功能不全中较突出，而继发性的则不然^14-15,20。