先天性睑裂狭小综合征

先天性睑裂狭小综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，致病基因为位于染色体 3q23 上的 FOXL2 基因，该综合征又称睑裂狭小-上睑下垂-倒向型内眦赘皮综合征（blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome，BPES）、Komoto 综合征等，1841 年由 Aon Ammon 首次报道，1889 年由 Vignes 详细描述¹。

1、众多遗传学研究将 BPES 致病基因定位于染色体 3q23 上的 Forkhead boxL2 （FOXL2） 基因。

2、FOXL2 基因属于 Winged Helix/Forkhead 转录因子大家族，是一个长为 2.7 kb 的单外显子基因，编码形成含 376 个氨基酸的 Forkhead 转录因子，包括一个由 80～100 个氨基酸组成的 forkhead DNA 结合区域和多聚丙氨酸尾²。FOXL2 基因在发育中的眼睑、胚胎及成人卵巢滤泡细胞及垂体前叶促性腺细胞中高表达，提示该基因可能在眼睑及卵巢发育中起调控作用。野生型 FOXL2 基因可抑制 StAR 基因及促进 SIRT1 基因的转录活性，从而调控类固醇激素的合成与分泌，FOXL2 基因发生突变后，产生的蛋白失去了对 StAR 基因的抑制作用及对 SIRT1 基因的促进作用，从而加速了滤泡的发育，使大量的未发育的原始滤泡激活，导致女性患者出现卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）³。

3、迄今，已检测出超过 200 多个 FOXL2 基因突变，包括碱基缺失、错义突变、无义突变、框移突变、密码子的插入或缺失等。然而,并非在所有 BPES 患者中均存在 FOXL2 基因突变，据统计，BPES 患者中存在 FOXL2 基因内突变的约占 81%，涉及该基因的基因组重排约占 17%⁴。Crisponi 等²对 FOXL2 基因突变的遗传学研究提示，FOXL2 基因不同的突变将引起两种不同临床表现的 BPES 亚型，导致产生截断蛋白的突变可能引起 BPESⅠ 型，引起聚丙氨酸区域扩增使其编码的蛋白质延长的突变则导致 BPESⅡ型可能性大。而 FOXL2 基因突变与 BPES 表型之间的对应关系尚未完全阐明，因错义突变编码产生的截断蛋白，若包含完整 forkhead 结合域及多聚丙氨酸尾，则无法判断 BPES 亚型。Raile 等⁵报道了 1 例合并 POF 的女性患者存在聚丙氨酸区域扩增的突变，与上述推定的基因型与表型的对应关系不一致。故目前尚不能用分子生物学的方法预测女性不孕，遗传咨询的开展仍面临巨大的挑战。

1、是一种罕见的先天性疾病，发病率约 1/50000，多为家族性，呈常染色体显性遗传，偶有散发病例，男性多于女性，致病基因是位于染色体 3q23 上的 FOXL2 基因⁶。

2、据统计，BPES 患者斜视发生率 20%～27%，弱视发生率 39%～56%，均明显高于普通人群⁷。Dawson 等⁸报道的 204 例 BPES 患者中，屈光不正发生率为 34%。Duarte 等⁹通过对 21 例 BPES 患者的泪腺体积检测发现，52.3%的患者存在泪腺缺失。

Zlotogora 等¹⁰提出 BPES 可分为两型：

1、Ⅰ型为四种典型眼部表现伴女性患者POF，通过患病男性传递，外显率 100%；

2、Ⅱ型为具备四种眼部表现，不伴 POF，男女传代几率相等，外显率约为 96.5%。