抗癫痫药与抗生素联合应用,会有哪些不良反应?

作者:药评中心公众号

抗生素类药物在临床上使用非常广泛,大部分情况下安全性和耐受性良好。但很多情况下,患者还需使用抗癫痫药物 (AEDs),这样就使情况变得复杂:抗癫痫药物和抗生素可能发生药物相互作用 (DDIs),致使药代动力学发生变化 [1],这可能导致药物不良反应 (ADRs) 增加,从而影响安全性和疗效 [2]。

因此,尤其在已知存在潜在 DDIs 的情况下,明确推荐进行药物浓度监测 [3]。

那么,关于抗癫痫药物和抗生素的联合应用,有无临床数据来让我们进一步认识呢?一项发表在 Clinical Pharmacokinetics 的荟萃分析,系统回顾了 AEDs-抗生素药物相互作用的相关文献 [4]。

这项分析评估了抗生素联用 AEDs(主要是卡马西平与大环内酯类,以及丙戊酸与碳青霉烯类)的药代动力学变化及药物相关不良反应,同时总结了其他药物一些少见的相互作用。

1 卡马西平与大环内酯类抗生素的药物相互作用

9 项临床研究集中探讨了卡马西平与不同剂量大环内酯类抗生素之间的相互作用。4 项研究中的 Meta 分析显示,大环内酯类抗生素可以增加卡马西平的药时曲线下面积(AUC),平均增加 34.5 μg/mL*h(95% 置信区间 CI 10.7-58.3,P = 0.005),具体见图 1。

图 1 卡马西平与大环内酯类的相互作用:AUC 变化的森林图

5 项研究评估了大环内酯类抗生素对卡马西平清除率的影响,结果显示,大环内酯类抗生素使卡马西平的清除率平均下降 2.88 mL/min(P<0.001),具体见图 2。

图 2 卡马西平与大环内酯类的相互作用:清除率变化的森林图

3 项研究显示,大环内酯类抗生素可使卡马西平的血药浓度增加,平均增加 8.0 μg/mL(P = 0.002)。卡马西平单独使用时血药浓度平均值为 6 μg/mL,由于 DDIs,其血药浓度平均增长了 8 μg/mL,具体见图 3。


图 3 卡马西平与大环内酯类的相互作用:血药浓度变化的森林图

临床研究中报告的不良反应与卡马西平中毒反应一致,即有轻度至中度的胃肠道副作用,少尿,嗜睡,共济失调,复视和眼球震颤,精神错乱导致的跌倒、受伤,昏迷导致的全面性脑电图慢波。根据两项研究的分析数据可得,卡马西平与大环内酯类抗生素联用,可导致 87.5% 的患者出现药物不良反应。

2 丙戊酸与碳青霉烯类抗生素的药物相互作用

11 项临床研究报道了丙戊酸与碳青霉烯类抗生素的相互作用,丙戊酸的平均剂量为 1438 mg/d,碳青霉烯类抗生素的剂量为 0.6-5 g/d。9 项研究显示,碳青霉烯类抗生素会使丙戊酸的血药浓度下降,平均下降 42.9 μg/mL(P<0.001),具体见图 4。

图 4 丙戊酸与碳青霉烯类相互作用:血药浓度变化的森林图

丙戊酸的药物不良反应可能与碳青霉烯类抗生素的联用有关。丙戊酸的平均基线 Ct 值为 62 μg/mL,随着相互作用,平均血药浓度下降 43 μg/mL。由此,丙戊酸与碳青霉烯类抗生素联用的平均血药浓度为 19 μg/mL,远低于丙戊酸的治疗窗范围(50–100 μg/mL)。

主要报告的 ADRs 为癫痫控制的恶化,例如脑电图显示癫痫活动增加、癫痫发作频率增加,以及之前无癫痫发作的患者出现癫痫发作。在丙戊酸与碳青霉烯类联用期间,平均 48.5% 的患者会出现 ADRs。

3 其他药物相互作用

AEDs 与抗生素之间的其他相互作用如表 1。

表 1 临床研究和病例研究中总结的所有 DDIs


一些其他的药物相互作用包括:

  • 大环内酯类会使卡马西平的毒性增强,使普瑞巴林的毒性减弱,通常不会改变苯妥英、奥卡西平、非氨酯或噻加宾的毒性;

  • 碳青霉烯类可降低丙戊酸的血药浓度,但对左乙拉西坦无影响;

  • 阿莫西林和克拉维酸不会对丙戊酸造成影响;

  • 头孢菌素对苯巴比妥的影响未知,但据报道它们联用会增加 ADRs 的发生率;

  • 氟喹诺酮类是否会增强苯妥英的毒性,结果并不明确;

  • 甲氧苄啶/磺胺甲恶唑可增强苯妥英的毒性。

4 出现药物相互作用怎么办?

当分析丙戊酸的数据时发现,丙戊酸平均 Ct 大约减少了 43 μg/mL,然而丙戊酸的治疗窗范围是 50–100 μg/mL。为了充分保证丙戊酸 Ct 不会低于治疗窗的下限,治疗药物监测可在 DDI 过程中对剂量滴定起到指导作用,同时也是临床可行的策略。

接受长期抗癫痫治疗的患者,特别是容易出现复发的患者(如脑损伤后接受康复治疗的患者),应该至少在用药后的前 2-5 天,通过治疗药物监测和脑电图联合进行最佳监测。


总   结

当 AEDs 和抗生素联用时,药物相互作用可能引起 AED 过量或不足,可能导致肾功能损伤、癫痫控制不佳或其他神经系统症状等。这些情况对癫痫患者的安全和健康是一个重要的威胁,所以临床医生应了解这一情况,以便做出更好的应对。

参考文献:

[1] Loiseau P, et al. Drug Saf. 495-510;1998

[2] Landmark C,et al. Expert Rev Neurother. 119–40;2010

[3] Hiemke C, et al. Pharmacopsychiatry.9–62;2018

[4] Carnovale. C, et al. Clin Pharmacokinet. 2018 Nov 7. doi: 10.1007/s40262-018-0720-z

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