安慰剂（placebo agent）很多人已经耳熟能详了，大多数关于安慰剂的认识来源于医学中 “ 随机双盲对照 ” 的实验设置。安慰剂和安慰剂效应在整个医学史上引起了巨大的讨论和争议，至今而不绝。安慰剂效应有哪些特征？其本身作为一种不应该产生任何生物效应的物质，是通过什么起作用的？那些因素可以影响到安慰剂效应？给病人安慰剂治疗在临床实践中及伦理上是合适的吗？
一. 安慰剂的历史
Placebo 这个词来源于拉丁语，其原意是 “ 使愉悦 ”，最早于 1785 年就出现在英国出版的《新医学大辞典》，已经明确指出 “ 安慰剂是医学常用的方法 ”；可以推测，远在这之前敏锐的医生们就发现，诸如医生的话语建议、病人的心理状态之类对病情有着明显的影响。安慰剂在很长一段时间是被医生广泛使用的，那时候几乎很少有人认为这会损害医学的名声。
有据可考 1801 年英国医生海加斯实施了世界上首个安慰剂对照试验证明了安慰剂效应的存在。海加斯医生检验了当时用来治疗关节炎等病痛的器具，这种叫做伯金斯吸引器的是一根锥形的金属棒，是美国的伯金斯医生于 1795 年发明的，还为之申请了专利，他声称这个金属棒是特殊合金制造的，疼痛的部位蹭半个钟头就能去除病痛。尽管后来康涅狄格医学会谴责他欺骗病人并把伯金斯驱逐出了医学会，但是伯金斯却靠着他的发明风靡全欧洲，大赚一笔，连当时的美国总统托马斯杰弗逊都对此深信不疑。然而海加斯医生很简单的把伯金斯吸引器的材质换成了木头，发现那些对 “ 真正的伯金斯吸引器 ” 有效果的病人，这些木头做的假货一样是有效。医生在论文中强调，医生应该认识到这种心灵对躯体上疾病的神奇而强大的影响。
安慰剂效应在医学中简直就是个怪胎。既然安慰剂本身被定义为 “ 没有生理活性的惰性物质 ”，那就不应该会起到任何治疗作用，这种悖论持续到 20 世纪后半叶，人们开始对心理学和神经生物学有了足够的了解，才开始理解安慰剂的作用方式。
二. 安慰剂效应：心理因素更重要 ——我希望 “ 药到 ” “ 病除 ”
一般的安慰剂对照临床试验目的是验证药物的疗效，而有一类专门对安慰剂的研究，则着眼于影响安慰剂效果的种种因素。
安慰剂效应一直以来在镇痛领域被研究最广泛，但是安慰剂效应并不会在每个人身上都出现，大约只有 30% 的人对假镇痛剂有反应。外科手术后很多病人都需要注射镇痛剂，然而如果先给病人注射生理盐水这样的安慰剂，并且告诉病人这是镇痛剂，病人对镇痛剂的需求量就会减少。如果不通过语言告诉病人注射的安慰剂是镇痛剂，那么几乎就不会产生镇痛效果，病人依旧需要足量的止痛药。
通过自动的药物注射泵，发现如果事先告诉病人现在泵已经开始注射药物，相比病人不知道已经开始注射药物，要有效得多。不管是什么样的镇痛药，都是明着打比暗着来效果要好得多。另外，如果疼痛程度自身改变了，而这同时接受某种药物治疗，人们会认为这种药物治疗是有效了，下一次如果再遇到同样程度的疼痛，病人都会认为疼痛没有最开始那么强烈。也就是说病人如果知道了将要进行治疗，那么接下来的有效治疗将会更有效。
常言道，积极的面对病情有助于病情的恢复。积极情绪的病人不仅相信药物的作用，同样也会自我估计自身病痛能恢复到什么样的状况。研究数据表明，“ 相信药物 ” 和 “ 希望好转 ” 对于镇痛的效应是 1+1 > 2 的。用通俗的话语来说，不仅是希望疾病被治疗的程度，还需要想象中的药物有多强，才能强强联合。而且后来发现，会发生安慰剂反应的这一部分人往往都是这两者较高的。“ 我希望我的病痛会消失 ” 加上 “ 我觉得这种药一定很管用 “ 就是安慰剂效应。
这些现象说明，各类心理暗示是安慰剂效应的主要来源。这些效应是可以通过医生的话语传递给病人的，也可以受到患者自己对疾病好转和药物的有效度的影响，甚至还可以通过条件反射的方式建立安慰剂的止痛印象。意识上和潜意识层面两个独立因素都是主要决定安慰剂效应的心理因素。
三. 反安慰剂效应 —— 不必要的担心造成的麻烦
既然存在有效果的安慰剂，那么有没有相反作用的 “ 反安慰剂 ” 以及反安慰剂效应呢？这个现象实际上是安慰剂效应的同胞兄弟，是他的黑暗面。在医学中同样是来自于拉丁语 nocebo，意思是 “ 使伤害 " (“ I shall harm ”)。其实安慰剂和反安慰剂是完全一样的东西，而在医学上产生的效应是截然相反的，正者为安慰剂，而负面恶化的效果则是反安慰剂效应。前面说过，安慰剂效应的很大一部分决定因素是心理环境因素，所以说这两种效应不仅可以出现在惰性物质上，也可以出现在任何一种有效的药物上。
几乎每个人在服药之前都会很关注药物的副作用以及不良反应等等注意事项。现代药物的安全性有较高的保障性，然而，却依然出现了很多不在药物作用范围内的 “ 副作用 ” 和 “ 不良反应 ”。据统计，在所有记录的不良反应中，只有十分之一的是被明确由药物引起的，其他的无法确定是否和药物本身的效果有关系。这些症状大多在医学上被归为类 “ 非特异性症状 ”，很常见，但是又不能根据这些症状推断你得了什么病，而且这些症状往往都不会有严重的器质性病变，比如头晕，无力，昏沉，恶心等等，仔细想一想，是不是很多时候人都会有这些情况，但是又没什么大病？如果调查普通人，也有四分之一的人会报告无法集中精力，还有 1/4 会报告有困倦，14% 会报告头痛，5% 头晕。
有报告称各种临床试验中安慰剂组有接近四分之一的人会说自己出现了各种各样的副反应；汇总 109 个双盲实验，其中 19% 的健康人报告说 “ 药物 ” 自己身上出现了不良反应。甚至还出现了更奇怪的现象，在一些几乎可以说无症状的疾病（比如高血压），安慰剂组报告的不良反应比真药组还要多！一项研究分析总结大量的反安慰剂反应的表现有：7% 头疼，5% 困倦，4% 浑身乏力，1% 分别头晕和恶心，还有研究认为比例比这个高得多：25% 的安慰剂服用者有困倦，17% 疲劳无力，16% 胃肠道反应，13% 精神不集中，12% 头疼。总之，反安慰剂效应产生的几率真不小。
安慰剂产生的安慰剂和反安慰剂效应都享有同样的机制。反安慰剂一样容易受到来自他人及自我暗示所影响。比方说，如果给一个过敏的人皮下注射生理盐水但是告诉他这是一种过敏原，就很有可能诱发他的过敏症状。一些副反应也可经由条件反射而保留下来。比如说癌症病人先前接受过化疗方案，出现了严重的恶性呕吐等反应，之后接受其他药物甚至是安慰剂，有高达三成的病人会有严重的呕吐反应，说明服用药物会诱发呕吐已经由条件反射效应被身体牢牢的记住了。另外，在有焦虑、抑郁这类负面情绪的人身上，反安慰剂效应会更突出明显。如果一个药被广为人知，他的副作用同样也会被广为人知并且放大作用，青霉素是一个绝好的例子。因为青霉素一般使用剂量都很大，一旦过敏非常危险都是禁忌使用的。实际上有人仔细研究过，声称青霉素过敏的超过 9 成的成人和儿童，至少都是对口服青霉素耐受的。
四. 安慰剂说明心理决定生理吗？不！
既然安慰剂和多种心理因素相关，那么安慰剂效应的大小也应该可以由相应的神经活动所决定。鸦片是古老而重要的镇痛药物，尽管它也是广为人知的毒品。大脑能分泌一种类似鸦片活性成分吗啡的物质，称为内啡肽，在人体受伤的时候会自动分泌，以保护感受到的疼痛在一定安全的范围内。用于戒毒的呐洛酮也会拮抗内啡肽。给受试者注射呐洛酮后，安慰剂止痛反应居然消失了。还有一种叫做缩胆囊素（CCK）的神经递质，其是一种人体自身产生的 “ 呐洛酮 ” 效果的物质，能阻止内源性阿片肽的镇痛作用。而注射 CCK 的抑制剂丙谷胺却有效的增强镇痛作用。不过有意思的是，如果先注射丙谷胺再给一点呐洛酮，按照前面的分析两者应该互相抵消，也就是 CCK 系统不再发挥作用。不过实验结果却不是这样，CCK 系统依然有效。进一步研究发现，CCK 更多的作用是防止负性因素诱导降低药效和生成的反安慰剂效应。
决定疼痛的脑活动区域，包括丘脑、前岛叶和前扣带回在安慰止痛起效的时候活动也降低了。而眶额叶、背侧额、扣带喙部、脑干附近的导水管灰质活动增高，这些部位是大脑中富含内源性阿片受体，是镇痛与安慰剂效应的关键部位。这些大脑中的区域要么是和疼痛的大脑反应有非常紧密的关系，要么主要是控制对这些感受的态度，以及情绪的控制等等心理活动近紧密联系。多巴胺这种在多种心理活动和疾病中出现的神经递质也在安慰剂效应中出现了他的身影。
右侧一列是使用安慰剂镇痛的功能磁共振图，表明疼痛时给予安慰剂能有效的降低与疼痛感受相关区域的神经活动
说了这一堆安慰剂/反安慰剂的神经生物机制，看起来安慰剂似乎是一种很强大的存在了？答案绝对是：不！
因为安慰剂效应起作用的方面远远不止上面谈论到的方面。刚才谈到的那些发现，大多是集中在镇痛领域等主观评判占大头的情况。而现实中，更多的那些有真正器质性疾病的病人尽管可能对自己的病情感觉良好，但安慰剂对于那些器质性的变化是一丁点 “ 治疗 ” 效果都没有的。最顶级的医学期刊于 2011 年给过安慰剂治疗哮喘的例子，尽管安慰剂让病人觉得 “ 效果显著 ”，但是如果检查实在的通气指标等则是毫无改善。Cochrane 这个为临床医生提供循证医学证据的组织，也在相应的文档中明确的说明了安慰剂只对那些主观检查中作用明显。安慰剂不能作为一种有疗效的药物使用。值得说明的是，所有带有治疗目的研究，绝对不会只给病人单独应用安慰剂，而是配合一种以上的药物使用，参与研究的患者不必担心自己服用到安慰剂。
安慰剂在主观评判方面效果很强（ 上图 ），但是在客观指标上毫无作用（ 下图 ）。引用自《新英格兰医学杂志》
最后总结，安慰剂本身不会产生任何生理效应，但是其可以诱发安慰剂效应/反安慰剂效应，他们主要受心理和环境因素影响。一正一反两种效应的表现是通过一些神经内分泌机制表现在人体上。安慰剂不能治病！安慰剂也可能 “ 有害 ”！
作者：外星菜鸟
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