优罗华（注射用维泊妥珠单抗）

冻干剂型：30 mg/瓶；140 mg/瓶

以下不良反应的详细内容请同时参见【注意事项】部分。

• 周围神经病

• 骨髓抑制

• 感染

• 进行性多灶性脑白质病

• 肝毒性

临床试验经验

由于临床研究是在不同条件下进行的，在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能并不反映临床实践中观察到的发生率。

临床试验的安全性结果

通过研究 GO39942（POLARIX）中的 435 例患者评估了维泊妥珠单抗的安全性，确定了本节中描述的药物不良反应（ADR）：

• 关键性临床试验 GO39942（POLARIX）中既往未经治疗的 DLBCL 患者接受维泊妥珠单抗联合 R-CHP（n = 435）或 R-CHOP（n = 438）治疗后报告了在治疗和随访期间发生的药物不良反应。在维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组中，91.7% 的患者接受了维泊妥珠单抗 6 个周期的治疗，而在 R-CHOP 组中，88.5% 的患者接受了长春新碱 6 个周期的治疗。

在接受维泊妥珠单抗联合 R-CHP 治疗既往未经治疗 DLBCL 的患者中：

• 维泊妥珠单抗联合 R-CHP 治疗患者中最常报告（ ≥ 30%）的 ADR（所有级别）为周围神经病（52.9%）、恶心（41.6%）、中性粒细胞减少症（38.4%）和腹泻（30.8%）。

• 维泊妥珠单抗联合 R-CHP 治疗患者中有 24.1% 报告了严重不良反应。

• ≥ 5% 的患者报告的最常见严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症（10.6%）和感染性肺炎（5.3%）。

• 在接受维泊妥珠单抗联合 R-CHP 治疗的患者中，有 ≥ 1% 的患者发生导致治疗终止的 ADR 感染性肺炎（1.1%）。

通过研究 GO29365 的 151 例患者评价了维泊妥珠单抗的安全性，确定了本节中描述的 ADR：

• 境外关键性临床试验 GO29365 中既往经治的 DLBCL 患者（n = 151）报告了在治疗和随访期间发生的药物不良反应，其中包括安全导入期患者（n = 6）、随机患者（n = 39）和扩展队列患者（n = 106），这些患者接受维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）治疗，而随机患者（n = 39）仅接受 BR 治疗。维泊妥珠单抗治疗组患者接受了中位 5 个周期的治疗，45.0% 的受试者接受 6 个周期治疗；而对照组随机化的患者接受了中位 3 个周期的治疗，仅 23.1% 的受试者接受 6 个周期治疗。

在接受维泊妥珠单抗联合 BR 治疗的既往经治的 DLBCL 患者中：

• 维泊妥珠单抗联合 BR 治疗患者中最常报告（ ≥ 30%）的 ADR（所有级别）为中性粒细胞减少症（45.7%）、腹泻（35.8%）、恶心（33.1%）、血小板减少症（32.5%）、贫血（31.8%）和周围神经病（30.5%）。

• 维泊妥珠单抗联合 BR 治疗患者中 41.7% 报告了严重不良反应。

• ≥ 5% 患者报告的最常见严重不良反应为：发热性中性粒细胞减少症（10.6%）、脓毒症（9.9%）、感染性肺炎（8.6%）和发热（7.9%）。

• 在接受维泊妥珠单抗联合 BR 治疗的患者中，导致>5% 的患者治疗终止的 ADR 为血小板减少症（7.9%）。

临床试验中的 ADR 列表

586 例维泊妥珠单抗治疗患者的 ADR 见表 5。以下按 MedDRA 系统器官分类（SOC）和频率类别列出 ADR。根据以下惯例确定每种药物不良反应的相应频率类别：十分常见（ ≥ 10%）；常见（1％-10％，含 1％）；偶见（0.1％-1％，含 0.1％）；罕见（0.01％-0.1％，含 0.01％）；十分罕见（＜0.01%）。在每个频率分组中，不良反应均按照严重性降序排列。

临床试验中特定药物不良反应描述

周围神经病（PN）

在安慰剂对照研究 GO39942（POLARIX）中，维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组分别有 39.1%、12.2% 和 1.6% 的患者报告了 1、2 和 3 级 PN 事件。在 R-CHOP 组中，分别有 37.2%、15.5% 和 1.1% 的患者报告了 1、2 和 3 级 PN 事件。在维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组或 R-CHOP 组中均未报告 4-5 级 PN 事件。维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组和 R-CHOP 组均有 0.2% 的患者报告了严重 PN。在维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组中，0.7% 的患者因 PN 终止研究治疗，而 R-CHOP 组为 2.3%。维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组中 4.6% 的患者因 PN 下调了研究治疗剂量，而 R-CHOP 组为 8.2%。在维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组中，首次发生 PN 的中位时间为 2.27 个月，而 R-CHOP 组为 1.87 个月。截至临床截止日期，维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组 57.8% 的 PN 患者报告事件缓解，而 R-CHOP 组为 66.9%。维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组至 PN 缓解的中位时间为 4.04 个月，而 R-CHOP 组为 4.6 个月。

在开放研究 GO29365 中，维泊妥珠单抗联合 BR 组分别有 15.9% 和 12.6% 的患者报告 1 级和 2 级 PN。BR 组分别有 2.6% 和 5.1% 的患者报告 1 级和 2 级 PN。维泊妥珠单抗联合 BR 组报告了 1 起 3 级 PN，BR 组未报告 3 级 PN。维泊妥珠单抗联合 BR 组或 BR 组均未报告 4-5 级 PN。维泊妥珠单抗联合 BR 组 1.3% 的患者报告了严重 PN，BR 组未报告严重 PN。维泊妥珠单抗联合 BR 组 2.6% 的患者因 PN 而终止维泊妥珠单抗治疗，2.0% 的患者因 PN 而下调维泊妥珠单抗的剂量。BR 组没有患者因 PN 而终止治疗或下调剂量。维泊妥珠单抗联合 BR 组，至首次发生 PN 的中位时间为 1.6 个月，发生 PN 的患者中有 39.1% 报告事件缓解。

骨髓抑制

在安慰剂对照研究 GO39942（POLARIX）中，维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组中 0.5% 的患者因中性粒细胞减少症而导致研究治疗终止，而 R-CHOP 组中无患者因该事件而终止治疗。维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组和 R-CHOP 组分别有 1.6% 和 2.1% 的患者报告了严重中性粒细胞减少症，10.6% 和 6.8% 的患者报告了严重发热性中性粒细胞减少症。维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组中 0.2% 的患者因血小板减少症导致终止研究治疗，而 R-CHOP 组中无患者因该事件而终止治疗。在维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组或 R-CHOP 组中，均无患者因贫血而终止治疗。

在开放研究 GO29365 中，维泊妥珠单抗联合 BR 组有 4.0% 的患者因中性粒细胞减少症终止维泊妥珠单抗，而 BR 组有 2.6% 的患者因中性粒细胞减少症终止治疗。维泊妥珠单抗联合 BR 组和 BR 组分别有 1.3% 和 5.1% 的患者报告了严重中性粒细胞减少症，10.6% 和 12.8% 的患者报告了严重发热性中性粒细胞减少症。维泊妥珠单抗联合 BR 组和 BR 组分别有 7.9% 和 5.1% 的患者因血小板减少症事件终止治疗。维泊妥珠单抗联合 BR 组和 BR 组均无患者因贫血而终止治疗。在维泊妥珠单抗联合 BR 组中，分别有 40.4%、25.8% 和 12.6% 的患者报告了 3 级或以上中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。

感染

在安慰剂对照研究 GO39942（POLARIX）中，维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组和 R-CHOP 组中分别有 49.7% 和 42.7% 的患者报告了感染，包括感染性肺炎和其他类型的感染。维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组和 R-CHOP 组中分别有 14.0% 和 11.2% 的患者发生 3-4 级感染。维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组中 14.0% 的患者报告了严重感染，1.1% 的患者报告了致死性感染。R-CHOP 组中 10.3% 的患者报告了严重感染，1.4% 的患者报告了致死性感染。维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组中有 7 例患者（1.6%）因感染而终止治疗，而 R-CHOP 组中有 10 例患者（2.3%）。

在开放研究 GO29365 中，维泊妥珠单抗联合 BR 组和 BR 组分别有 48.3% 和 51.3% 的患者报告感染，包括感染性肺炎和其他类型的感染。维泊妥珠单抗联合 BR 组 27.2% 的患者报告严重感染，6.6% 的患者报告致死性感染。BR 组 30.8% 的患者报告严重感染，10.3% 的患者报告致死性感染。维泊妥珠单抗联合 BR 组中有 4 例患者（2.6%）因感染而终止治疗，而 BR 组中有 2 例患者（5.1%）。

输液相关反应

在安慰剂对照研究 GO39942（POLARIX）中，维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组和 R-CHOP 组中分别有 13.3% 和 16.0% 的患者发生输液相关反应。维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组和 R-CHOP 组中分别有 0.5% 和 0.7% 的患者发生严重输液相关反应。维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组中无患者因输液相关反应而终止治疗，而 RCHOP 组中有 1 例患者（0.2%）。

在开放研究 GO29365 中，维泊妥珠单抗联合 BR 组和 BR 组分别有 11.9% 和 5.1% 的患者报告输液相关反应。维泊妥珠单抗联合 BR 组 0.7% 的患者报告严重输液相关反应，BR 组无患者报告严重输液相关反应。维泊妥珠单抗联合 BR 组有 2 例（1.3%）患者因输液相关反应终止治疗，BR 组无患者因输液相关反应而终止治疗。

曾有患者最晚在接受本品给药后 24 小时发生迟发性 IRR。在给予本品之前，应给予抗组胺药和解热药，并且在整个输注过程中密切监测患者。如果发生 IRR，应中断输注，并酌情给予医疗管理（见【用法用量】）。

进行性多灶性脑白质病（PML）

在安慰剂对照研究 GO39942（POLARIX）中，未报告 PML 病例。

在开放研究 GO29365 中，1 例接受维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀和奥妥珠单抗治疗的患者发生 PML，该事件为致死性。该患者既往接受过 3 线治疗，包括抗 CD20 抗体。

肝毒性

在安慰剂对照研究 GO39942（POLARIX）中，维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组中 10.6% 的患者和 R-CHOP 组中 7.3% 的患者报告了肝毒性。维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组中大多数事件为 1-2 级（8.7%）；1.8% 的患者报告了 3 级事件。无 4 级或 5 级事件。1 例患者（0.2%）报告了严重肝毒性事件，且可逆。

在开放研究 GO29365 中，维泊妥珠单抗联合 BR 组和 BR 组分别有 1.3% 和 2.6% 的患者报告严重肝毒性。在维泊妥珠单抗的另一项研究中，报告了 2 起严重肝毒性病例（肝细胞损伤和肝脂肪变性），均可逆。

胃肠道毒性

在安慰剂对照研究 GO39942（POLARIX）中，维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组中 76.1% 的患者报告了胃肠道毒性，而 R-CHOP 组为 71.9%。大多数事件为 1-2 级，维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组中 9.7% 的患者报告了 ≥ 3 级事件，而 R-CHOP 组中为 8.2%。最常见的胃肠道毒性为恶心和腹泻。

在开放研究 GO29365 中，维泊妥珠单抗联合 BR 组和 BR 组分别有 72.8% 和 66.7% 的患者报告胃肠道毒性。多数事件为 1-2 级，维泊妥珠单抗联合 BR 组和 BR 组分别有 16.5% 和 12.9% 的患者报告 3-4 级事件。最常见的胃肠道毒性为腹泻和恶心。

免疫原性

与所有治疗性生物制品一样，接受维泊妥珠单抗治疗的患者可能产生免疫反应。在 GO39442（POLARIX）和 GO29365 研究中，分别有 1.4%（6/427）和 5.2%（12/233）的患者检测出维泊妥珠单抗抗体阳性，其中无中和抗体阳性的患者。由于抗维泊妥珠单抗抗体阳性患者的数量有限，因此无法得出免疫原性对有效性或安全性潜在影响的结论。

免疫原性测定结果高度依赖于多种因素，包括测定方法灵敏度和特异性、测定方法学、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。因此，将维泊妥珠单抗抗体的发生率与其他制剂抗体的发生率进行比较可能造成误导。

GO39942（POLARIX）中国亚组的安全性结果

POLARIX 研究中共 70 例中国患者在临床试验中接受本品联合 R-CHP 方案治疗，安全性数据显示中国亚组的安全性特征与全球人群一致。

中国研究 YO41543（POLAROSE）的安全性结果

POLAROSE 研究中共 27 例中国患者在临床试验中接受本品联合 BR 方案治疗，安全性数据显示中国患者与全球研究 GO29365 患者的安全性特征一致。

上市后经验

不适用

已知对维泊妥珠单抗或任何辅料过敏的患者禁用本品。

维泊妥珠单抗是一种靶向 CD79b 并作用于正在分裂的 B 细胞的 ADC。小分子 MMAE 是一种抗有丝分裂剂，通过可裂解的连接子共价结合到抗体上。单克隆抗体与 B 细胞受体组分之一的 B 细胞特异性表面蛋白 CD79b 结合。与 CD79b 结合后，维泊妥珠单抗迅速内化，连接子被溶酶体蛋白酶裂解，促使向细胞内传递 MMAE。MMAE 与微管结合后，可抑制细胞分裂和诱导细胞凋亡，从而杀伤正在分裂的细胞。

作用机制

维泊妥珠单抗是一种作用于 CD79b 的抗体-药物偶联物，可靶向递送强效抗有丝分裂剂（单甲基澳瑞他汀 E 或 MMAE）至 B 细胞，从而杀死恶性 B 细胞。维泊妥珠单抗分子由 MMAE 通过可裂解接头共价连接至人源化免疫球蛋白 G1（IgG1）单克隆抗体组成。单克隆抗体以高亲和力和选择性方式结合 CD79b（B 细胞受体的细胞表面组分）。CD79b 只在 B 细胞系内的正常细胞（浆细胞除外）和恶性 B 细胞中表达；在>95% 的 DLBCL 中表达。与 CD79b 结合后，维泊妥珠单抗迅速内化，连接头被溶酶体蛋白酶裂解，从而促使 MMAE 向细胞内递送。MMAE 与微管结合后，可抑制细胞分裂和诱导细胞凋亡，从而杀伤正在分裂的细胞。

药效学

在维泊妥珠单抗 0.1-2.4 mg/kg 剂量（0.06-1.33 倍获批的推荐剂量）范围内，暴露量越高，一些不良反应的发生率越高（例如， ≥ 2 级周围神经病， ≥ 3 级贫血），暴露量越低，疗效越低。

心脏电生理学

根据在推荐剂量治疗的既往经治 B 细胞恶性肿瘤患者中开展的两项开放性研究的 ECG 数据，维泊妥珠单抗治疗未导致具有临床意义的平均 QTc 间期延长。

遗传药理学

尚未在动物或人中专门开展维泊妥珠单抗和/或 MMAE 的遗传药理研究。

维泊妥珠单抗在 0.1-2.4 mg/kg 剂量范围内，抗体偶联的 MMAE（acMMAE）的血浆暴露量随剂量成比例增加。维泊妥珠单抗 1.8 mg/kg 首次给药后，acMMAE 的 C_max为 803（±233）ng/mL，AUC_inf为 1860（±966）天*ng/mL。根据群体药代动力学分析，预测第 3 周期 acMMAE 的 AUC 相比第 1 周期增加大约 30%，并达到第 6 周期 AUC 的 90% 以上。第 6 周期 acMMAE 的终末半衰期约为 12 天（95% CI：8.1-19.5 天）。

维泊妥珠单抗在 0.1-2.4 mg/kg 剂量范围内，非偶联 MMAE（维泊妥珠单抗的细胞毒性成分）的暴露量随剂量成比例增加。MMAE 的血浆浓度服从形成速率限制动力学。维泊妥珠单抗 1.8 mg/kg 首次给药后，C_max为 6.82（±4.73）ng/mL，达到最大血浆浓度的时间约为 2.5 天，终末半衰期约为 4 天。非偶联 MMAE 的血浆暴露量少于 acMMAE 暴露量的 3%。基于群体药代动力学分析，每 3 周一次重复给药后，血浆中非偶联 MMAE 的暴露量（AUC 和 C_max）降低。

基于群体药代动力学模拟，事后分析预测体重超过 100 kg 的患者的非偶联 MMAE 暴露量增加不超过 55%。

吸收

维泊妥珠单抗通过静脉输注给药。尚未对其他给药途径进行研究。

分布

基于群体药代动力学分析估计的 acMMAE 中央室分布容积为 3.15L。

依据体外实验结果，MMAE 人血浆蛋白结合率为 71%-77%，血液/血浆比为 0.79-0.98。

代谢

尚未在人体中研究维泊妥珠单抗的分解代谢。预计维泊妥珠单抗在患者体内发生分解代谢，产生小肽、氨基酸、非偶联 MMAE 和非偶联 MMAE 相关分解代谢产物。

体外研究表明，MMAE 是 CYP3A4/5 的底物，但对主要的 CYP 酶没有诱导作用。MMAE 是 CYP3A4/5 的弱效时间依赖性抑制剂，但在临床相关浓度下不会竞争性抑制 CYP3A4/5。

MMAE 对 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 没有诱导作用。

消除

基于群体药代动力学分析结果，偶联物（acMMAE）主要通过非特异性线性清除途径消除，消除率为 0.9L/天。

大鼠接受维泊妥珠单抗（MMAE 带有放射性标记）给药的体内研究表明，大部分放射性经粪便排泄，少部分放射性经尿液排泄。

特殊人群中的药代动力学

儿童人群

目前尚未开展研究确定维泊妥珠单抗在儿科患者（<18 岁）中的药代动力学特征。

老年人群

根据在 19-89 岁患者中开展的群体药代动力学分析，年龄对 acMMAE 和非偶联 MMAE 的药代动力学没有影响。在<65 岁（n = 394）和 ≥ 65 岁（n = 495）的患者中，未观察到 acMMAE 和非偶联 MMAE 的药代动力学存在显著差异。

肾功能损害

基于群体药代动力学分析的结果，在轻度（CrCL 60-89 mL/min，n = 361）或中度（CrCL 30-59 mL/min，n = 163）肾功能损害患者中，acMMAE 和非偶联 MMAE 的暴露量与肾功能正常患者（CrCL ≥ 90 mL/min，n = 356）相似。尚无充分数据评估重度肾功能损害（CrCL 15-29 mL/min，n = 4）对药代动力学的影响。尚无终末期肾病和/或透析患者的数据（见【用法用量】）。

肝功能损害

基于群体药代动力学分析的结果，acMMAE 的暴露量在轻度肝功能损害患者中[AST>1.0-2.5 × ULN 或 ALT>1.0-2.5 × ULN 或总胆红素>1.0-1.5 × ULN，n = 133]和肝功能正常患者（n = 399）相似，而非偶联 MMAE 的 AUC 在轻度肝功能损害患者中[AST>1.0-2.5 × ULN 或 ALT>1.0-2.5 × ULN 或总胆红素>1.0-1.5 × ULN，n = 54]比肝功能正常患者（n = 737）高，不超过 40%。

尚无充分数据评估中度肝功能损害（总胆红素>1.5-3 × ULN，n = 11）对药代动力学的影响。重度肝功能损害或接受过肝移植的患者的数据有限（见【用法用量】）。

既往未经治疗的 DLBCL：

在国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（POLARIX，GO39942）中，对维泊妥珠单抗在 879 名既往未经治疗的 DLBCL 患者中的有效性进行了评价。

符合入组条件的患者年龄为 18-80 岁，IPI 评分为 2-5，ECOG 体能状态为 0-2。组织学包括 DLBCL（NOS、ABC、GCB）、高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBL；NOS、双打击、三打击）和其他大 B 细胞淋巴瘤亚型（EBV 阳性、富于 T 细胞/组织细胞）。患者无已知的中枢神经系统淋巴瘤或>1 级的周围神经病。

患者以 1：1 的比例随机接受维泊妥珠单抗联合 R-CHP 或 R-CHOP 治疗 6 个周期，每个周期 21 天，之后两组均接受额外两个周期的利妥昔单抗单药治疗。根据 IPI 评分（2 vs 3-5）、是否存在巨大肿块（病灶 ≥ 7.5 cm）和地理区域对患者进行分层。

在第 1-6 周期的第 1 天以 1.8 mg/kg 静脉输注维泊妥珠单抗。R-CHP 或 RCHOP 也在第 1-6 周期的第 1 天开始给药，之后在第 7-8 周期的第 1 天给予利妥昔单抗单药。每个治疗组给药方案如下：

• 维泊妥珠单抗联合 R-CHP 组：维泊妥珠单抗 1.8 mg/kg、利妥昔单抗 375 mg/m²、环磷酰胺 750 mg/m²、多柔比星 50 mg/m²，及每个周期的第 1-5 天口服给予泼尼松 100 mg/天。

• R-CHOP 组：利妥昔单抗 375 mg/m²、环磷酰胺 750 mg/m²、多柔比星 50 mg/m²、长春新碱 1.4 mg/m²，及每个周期的第 1-5 天口服给予泼尼松 100 mg/天。

总体上，两个治疗组的基线人口统计学和疾病特征平衡。中位年龄为 65 岁（范围：19-80 岁），53.6% 的患者为白人，53.8% 为男性。43.8% 的患者存在巨大肿块，38.0% 的患者 IPI 评分为 2，62.0% 的患者 IPI 评分为 3-5，88.7% 的患者存在 3 期或 4 期疾病。大多数患者（84.2%）分型为 DLBCLNOS（包括 ABC 和 GCB）。通过基因表达谱分析，33.1% 的患者为活化 B 细胞样（ABC）DLBCL，52.7% 的患者为生发中心 B 细胞样（GCB）DLBCL。

该研究主要终点为研究者评估的无进展生存期。中位随访时间为 28.2 个月。在既往未经治疗的 DLBCL 患者中，接受维泊妥珠单抗联合 R-CHP 与 R-CHOP 相比，研究者评估的无进展生存期显示出具有统计学和临床意义的提高。

表 6 和图 1 总结了有效性结果。

更新分析时（中位随访时间 39.7 个月），研究者评估的无进展生存期结果与主要分析一致（分层 HR = 0.76，[95% CI：0.60，0.97]）。

患者报告结局

采用 FACT/GOG-Ntx 问卷评估患者报告的周围神经病。评分范围为 0-44，得分越高反映周围神经病越轻，HRQoL 越高。两组患者在基线时报告的周围神经病程度均较低。在治疗期间，本品联合 R-CHP 组（基线调整后的平均范围：0.22 至-2.71）中大多数患者周围神经病加重程度（即评分降低）低于 R-CHOP 组（基线调整后的平均范围：0.01 至-3.51）。R-CHOP 组（第 4 周期）的患者较本品联合 R-CHP 组（第 6 周期）的患者更早出现周围神经病加重（参见【不良反应】）。治疗完成时，两组周围神经病水平均恢复至接近基线水平。

GO39942（POLARIX）研究中国亚组中的有效性结果

全球临床研究 GO39942 中共入组中国患者 165 例。中国亚组的有效性结果显示出与全球人群相一致的获益。中位随访时间 17.2 个月时，维泊妥珠单抗联合 R-CHP 可使研究者评估的疾病进展或死亡的风险降低 34%（未分层 HR = 0.66，[95% CI：0.35，1.26]）。更新分析时（中位随访时间 28.7 个月），研究者评估的无进展生存期结果与主要分析一致（未分层 HR = 0.71，[95% CI：0.41，1.22]）。

复发或难治性 DLBCL：

境外 GO29365 研究

在一项国际、多中心、开放研究（GO29365）中评价了维泊妥珠单抗联合 BR 治疗的有效性。

研究入组了不适合接受自体造血干细胞移植（HSCT）且接受至少一种既往全身化疗方案后出现复发或难治性疾病的患者；既往接受过同种异体 HSCT 治疗的患者、中枢神经系统淋巴瘤患者、转化型滤泡性淋巴瘤（FL）患者和 3b 级 FL 的患者不予入组。共 80 例既往经过系统治疗的 DLBCL 患者被纳入该研究的随机队列。

试验组第 1 周期第 2 天和第 2-6 周期第 1 天静脉给予本品 1.8 mg/kg，第 1 周期第 2 天和第 3 天以及第 2-6 周期第 1 天和第 2 天每日静脉给予苯达莫司汀 90 mg/m²。第 1-6 周期第 1 天静脉给予利妥昔单抗 375 mg/m²。对照组仅给予与试验组相同的苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗。

研究的主要终点是治疗结束时（第 6 周期第 1 天或末次研究治疗后的 6-8 周）由独立审查委员会（IRC）评估的完全缓解（CR）率。有效性结果总结见表 7。

80 例受试者以 1：1 的比例随机分配患者接受维泊妥珠单抗联合 BR 治疗或 BR 治疗 6 个周期，每个周期 21 天。按照患者对末次既往治疗的缓解持续时间 ≤ 12 个月或>12 个月进行分层。

两个治疗组的基线人口统计学和疾病特征大体平衡。中位年龄为 69 岁（范围：30-86 岁），71% 的患者为白人，66% 为男性。大多数患者（98%）患有 DLBCL（非特指型，NOS）。总体而言，48% 的患者患有活化 B 细胞样（ABC）DLBCL，40% 的患者患有生发中心 B 细胞样（GCB）DLBCL。患者不适合接受 HSCT 治疗的主要原因包括年龄（40%）、对挽救治疗应答不足（26%）和既往移植失败（20%）。既往治疗线数的中位值为 2（范围：1-7），29% 的患者接受过一线既往治疗，25% 的患者接受过 2 线既往治疗，46% 的患者接受过 3 线或以上既往治疗。80% 的患者患有难治性疾病。

总生存期（OS）为次要有效性终点，未进行 I 类错误概率控制。试验组的中位 OS 为 12.4 个月（95% 置信区间：9.0，32.0），对照组的中位 OS 为 4.7 个月（95% 置信区间：3.7，8.3）。两组的 OS 风险比为 0.42（95% 置信区间：0.24，0.73）。

研究者评估的无进展生存期（PFS）为次要有效性终点，未进行 I 类错误概率控制。试验组的中位 PFS 为 7.5 个月（95% 置信区间：4.9，17.0），对照组的中位 PFS 为 2.0 个月（95% 置信区间：1.5，3.7）。两组 PFS 风险比为 0.33（95% 置信区间：0.20，0.56）。

中国研究 YO41543（POLAROSE）

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的中国研究中，评价了维泊妥珠单抗联合 BR 治疗在中国患者中的有效性。该研究纳入了 42 例既往经治的 DLBCL 中国患者。

患者以 2：1 的比例随机接受维泊妥珠单抗联合 BR 或安慰剂联合 BR 治疗 6 个周期，每个周期 21 天。给药方案与 GO29365 研究相同。

该研究的主要终点为治疗结束时（第 6 周期第 1 天或末次研究治疗后的 6-8 周）由独立审查委员会（IRC）评估的的完全缓解（CR）率。POLAROSE 研究的主要终点和总体有效性结果显示中国患者与全球研究 GO29365 患者一致的临床获益。有效性结果总结见表 8。

总生存期（OS）为次要有效性终点，未进行 I 类错误概率控制。试验组的中位 OS 为 10.6 个月（95% 置信区间：5.5，不可估计），对照组的中位 OS 为 6.5 个月（95% 置信区间：6.0，不可估计）。两组的 OS 风险比为 0.55（95% 置信区间：0.22，1.37）。

研究者评估的无进展生存期（PFS）为次要有效性终点，未进行 I 类错误概率控制。试验组的中位 PFS 为 4.6 个月（95% 置信区间：3.1，6.4），对照组的中位 PFS 为 2.0 个月（95% 置信区间：1.9，4.6）。两组 PFS 风险比为 0.50（95% 置信区间：0.24，1.05）。最终分析时，中位随访时间为 13.6 个月。试验组的中位 PFS 为 4.9 个月（95% 置信区间：3.1，6.6），对照组的中位 PFS 为 2.0 个月（95% 置信区间：1.9，4.6）。两组 PFS 风险比为 0.52（95% 置信区间：0.26，1.03）；试验组的中位 OS 为 10.9 个月（95% 置信区间：5.5，16.7），对照组的中位 OS 为 7.7 个月（95% 置信区间：6.0，NE）。两组 OS 风险比为 0.79（95% 置信区间：0.36，1.73）。

遗传毒性

MMAE 大鼠体内骨髓微核试验结果为阳性，与其可引起非整倍体的作用机制一致。Ames 试验和 L5178Y 小鼠淋巴瘤正向突变试验中 MMAE 均未见致突变性。

生殖毒性

尚未进行维泊妥珠单抗或 MMAE 的生育力研究。大鼠重复给药毒性试验结果显示维泊妥珠单抗可能会损害雄性生育力。在为期 4 周的大鼠重复给药毒性试验中，每周 1 次给予 2、6、10 mg/kg 的维泊妥珠单抗，可见剂量依赖性的睾丸生精小管变性伴附睾管腔内容物异常。雄性动物恢复期剖检，在 ≥ 2 mg/kg 剂量下（低于推荐剂量下以未结合 MMAEAUC 计算的暴露量），可见睾丸重量下降和睾丸明显偏小和/或偏软，睾丸和附睾异常未见恢复。

尚未进行维泊妥珠单抗的胚胎-胎仔发育毒性研究。在一项胚胎-胎仔发育毒性研究中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6 天和第 13 天各 1 次）静脉给予 MMAE，在 0.2 mg/kg 剂量下（暴露量约为临床推荐剂量 AUC 的 0.5 倍）可引起胚胎-胎仔死亡和结构异常，包括舌突出、肢体旋转、腹裂和无颌畸形。

致癌性

尚未进行维泊妥珠单抗或 MMAE 的致癌性研究。