安维汀（贝伐珠单抗注射液）

100 mg（4 mL）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗 100 mg，浓度为 25 mg/mL，装量为 4 mL。

安维汀尚未获得批准用于年龄在 18 周岁以下患者。安维汀在这一人群中的安全性与疗效都尚未确立。在两项 II 期临床试验（一项儿童高度神经胶质瘤试验，一项儿童转移性横纹肌肉瘤或非横纹肌肉瘤软组织肉瘤）中，本品联合标准治疗在儿童患者中未显示临床获益。

在公开发表的报道中，暴露于本品的 18 岁以下人群出现了除颌骨坏死以外其他部位的骨坏死。（详见【不良反应】）。

临床试验中的不良反应

已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗联合应用。本节中对从大约 5500 名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。

最严重的药物不良反应是：

临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。

在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲乏或乏力、腹泻和腹痛。

按 MedDRA 系统器官分类，表 1 中列举了贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时，与治疗相关的药物不良反应。每种不良反应的发生频率基于以下惯例分类：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。这些反应在至少一项主要临床试验中的发生率与对照组相差 ≥ 2%（NCI-CTC[常见毒性评价标准]3-5 级反应），或者与对照组相差 ≥ 10%（NCI-CTC 1-5 级反应）。根据在各项主要临床试验中观察到的最高发生率将药物不良反应归入到下面表格的适当分类中。在每个频率分组中，按照严重性降序排列。虽然某些不良反应是化疗中常见的反应（例如采用卡培他滨治疗时发生的手足综合征，以及采用紫杉醇或奥沙利铂治疗时发生的外周感觉神经病变），但是，不能排除贝伐珠单抗治疗使反应加重的可能性。例如与多柔比星脂质体或卡培他滨联用时发生的手足综合征，与紫杉醇或奥沙利铂联用时发生的外周感觉神经病变，与紫杉醇联用时发生的指甲病变和脱发。

在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下列采用 NCI-CTC 毒性评价标准报告的药物不良反应。

有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率低于 1%，而在转移性肾细胞癌，新诊断为胶质母细胞瘤或卵巢癌患者中最高达 2%，在转移性结直肠癌患者中最高达 2.7%（包括胃肠道瘘和脓肿）。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。

一项在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中进行的临床试验中（GOG-0240 研究），接受贝伐珠单抗治疗的患者发生胃肠道穿孔（任一级别）的发生率为 3.2％，所有患者均有既往盆腔放疗史。

这些事件的类型和严重性各有不同，从腹部 X 平片上观察到的游离气体（不需要治疗即可缓解）到伴有腹腔脓肿和致死性结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。

严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致死性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的 0.2%-1%。

在贝伐珠单抗临床试验中，转移性结直肠癌和卵巢癌患者中胃肠道瘘（所有级别）的发病率据报告最高达 2%，但在其他类型的癌症治疗中较少报告。一项在持续性，复发性或转移性宫颈癌患者中进行的临床试验中，贝伐珠单抗治疗组和对照组胃肠道-阴道瘘的发生率分别为 8.3% 和 0.9%，所有患者均有既往盆腔放疗史。出现胃肠道-阴道瘘的患者可能也会出现肠梗阻，需要手术治疗和分流造口。

有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的瘘，其中包括导致死亡的病例。

在持续性，复发性或转移性宫颈癌临床试验（GOG-0240 研究）的患者中，接受贝伐珠单抗治疗的患者非胃肠道瘘、阴道瘘或女性生殖道瘘的发生率为 1.8%，对照组为 1.4%。

在其它适应症中，胃肠道以外的其它部位发生瘘（如，支气管胸膜，泌尿生殖管和胆管瘘）很少报告（ ≥ 0.1% 至<1%）。在上市后用药经验中也有瘘的报告。

瘘可发生在治疗过程中的不同时间，范围从开始贝伐珠单抗治疗后一周到超过一年，大多数都发生在治疗的前 6 个月。

在所有适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者 NCI-CTC 3-5 级出血事件的总发生率为 0.4%-6.9%，接受化疗的对照组患者中发生率为 0-4.5%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的出血类型主要是与肿瘤相关的出血（见下文），其次是粘膜与皮肤的出血（例如鼻出血）。

-与肿瘤相关的出血

主要是在非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的研究中观察到了严重的或者大量的肺出血/咯血。可能的危险因素包括肿瘤组织学类型为鳞状细胞组织、采用抗风湿/抗炎药物治疗、采用抗凝血剂治疗、既往接受过放射治疗、贝伐珠单抗治疗、既往具有动脉硬化症的病史、中心型肺癌以及在治疗之前或治疗过程中肿瘤形成空洞。与出血具有统计学显著相关性的变量是贝伐珠单抗治疗和鳞状细胞组织。在后来进行的研究中，那些已知鳞状细胞组织或者混合细胞类型以鳞状细胞为主的 NSCLC 患者被排除在外，但是有肿瘤组织学类型未知的患者被纳入了研究。

在除外主要组织学类型为鳞癌的 NSCLC 患者中，采用贝伐珠单抗联合化疗治疗时，观察到的各级不良事件的发生率为 9%，在只采用化疗的患者中发生率为 5%。在贝伐珠单抗联合化疗的患者中，3-5 级不良事件的发生率为 2.3%，在只采用化疗的患者中发生率<1%。重症或大量的肺出血/咯血可以突然发生，而且三分之二的严重肺出血是致死性的（参见【注意事项】）。

在结直肠癌患者中已经报告了包括直肠出血和黑便在内的胃肠道出血，这些出血事件被评价为肿瘤相关性出血。

在极少数情况下，在其它类型和部位的肿瘤患者中也可以观察到肿瘤相关出血，例如有中枢神经系统（CNS）转移的患者和胶质母细胞瘤患者出现的 CNS 出血。

对于有中枢神经系统转移但未曾治疗过的患者接受贝伐珠单抗治疗后发生中枢神经系统出血的几率还没有在随机临床试验中进行前瞻性的评估。对 13 项已经完成的包括各种类型肿瘤的随机试验结果进行了探索性的回顾性分析：91 例脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后其中有 3 例（3.3%）出现了中枢神经系统出血（均为 4 级），相比而言，没有暴露于贝伐珠单抗的 96 例患者中仅有 1 例（1%）患者出现出血（5 级）。在两项治疗脑转移的后续研究中（约有 800 例患者），有一例出现 2 级中枢神经系统出血。

胶质母细胞瘤患者复发时可以出现颅内出血。在研究 AVF3708 g 中，报道了在单用贝伐珠单抗治疗组 CNS 出血发生率为 2.4%（2/84）（1 级出血），接受贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组 CNS 出血发生率为 3.8%（3/79）（1 级，2 级和 4 级）。

在所有各项贝伐珠单抗临床试验中观察到采用贝伐珠单抗治疗的患者粘膜与皮肤出血的发生率为 50%。其中最常见的就是 NCI-CTC 1 级鼻出血，持续少于 5 分钟，不需要医疗干预即可缓解，而且不需要对贝伐珠单抗治疗方案做出任何改动。临床安全性数据提示轻度粘膜与皮肤出血（例如鼻出血）的发生可能具有剂量依赖性。

在其它部位发生的轻度粘膜与皮肤出血，例如牙龈出血或阴道出血等并不常见。

在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，已经观察到高血压（各级高血压）的发生率为 42.1%，明显高于对照组的 14%。在针对各种适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者中 NCI-CTC 3 级和 4 级高血压的总发生率在 0.4%-17.9% 之间。采用贝伐珠单抗治疗的患者 4 级高血压（高血压危象）的发生率为 1.0%，在只采用与试验组相同的化疗的患者中，4 级高血压的发生率不超过 0.2%。

通常情况下，通过口服抗高血压药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂，就可以对高血压进行充分的控制。鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。

极少数病例报告发生了高血压脑病，其中某些人出现了致死性结局（也可以参见【注意事项】）。贝伐珠单抗引发高血压的风险与患者的基线特征、潜在疾病或者伴随治疗都没有关系。

在一项临床研究（卡铂和吉西他滨联合贝伐珠单抗治疗铂类敏感的复发性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究）中报导了两例确诊 PRES 患者（0.8%）。

虽然某些患者遗留神经系统后遗症，但 PRES 症状通常在几天内消失或缓解。

在采用贝伐珠单抗治疗各种适应症的患者中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率有所增高，其中包括脑血管意外、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、以及其它动脉血栓栓塞事件。

在不同临床试验中，贝伐珠单抗组动脉血栓栓塞的总发生率为 5.9%，与之相比较的是在化疗对照组为 1.7%。在接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗的患者中，有 0.8% 的人出现了致死性结局，在只接受化疗的患者中，这一比率为 0.5%。在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，2.3% 的患者发生了脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），而对照组患者的发生率为 0.5%；贝伐珠单抗治疗组中有 1.4% 的人发生了心肌梗死，在对照组中这一比率为 0.7%。

临床试验 AVF2192 g 包括了不适合接受伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者。在此项试验中观察到贝伐珠单抗组患者的动脉血栓栓塞的发生率为 11%（11/100），在化疗对照组中为 5.8%（6/104）。在非对照临床研究 AVF3708 g 中，接受本品联合伊立替康治疗与本品单药治疗的复发性胶质母细胞瘤患者，其动脉血栓栓塞发生率分别为 6.3%（5/79）和 4.8%（4/84）。

在针对各种适应症的临床试验中，贝伐珠单抗组静脉血栓栓塞的总发生率为 2.8%-17.3%，在化疗对照组为 3.2%-15.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓和肺栓塞。

在采用化疗加贝伐珠单抗治疗的患者中，3-5 级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为 7.8%，在仅采用化疗的患者中最高为 4.9%。与单独采用化疗的患者相比较，曾经出现过静脉血栓栓塞的患者接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗后，可能具有较高的复发风险。

在持续性，复发性，或转移性宫颈癌（GOG-0240 研究）的临床试验中，接受化疗和贝伐珠单抗联合治疗的患者 3-5 级静脉血栓栓塞事件报告的发生率最高达 10.6％，与之相比，接受单纯化疗的患者为 5.4％。

在临床研究 BO21990 中，接受本品联合放化疗治疗与仅接受放化疗治疗的新诊断胶质母细胞瘤患者，其 3-5 级的静脉血栓栓塞发生率分别为 7.6% 和 8.0%。

到目前为止，在贝伐珠单抗临床试验中，所有肿瘤适应症中都观察到了充血性心力衰竭（CHF），但是主要发生在转移性乳腺癌患者中。在对转移性乳腺癌患者进行的 5 项 III 期研究（AVF2119 g、E2100、BO17708、AVF3694 g 和 AVF3693 g）中，采用贝伐珠单抗联合化疗的患者中 3 级或 3 级以上 CHF 的发生率高达 3.5%，而对照组的发生率不超过 0.9%。对于在研究 AVF3694 g 中接受蒽环类抗生素与贝伐珠单抗联合治疗的患者，贝伐珠单抗组和对照组的 3 级或 3 级以上 CHF 的发生率类似于其它转移性乳腺癌研究中的结果：蒽环类抗生素 + 贝伐珠单抗组中为 2.9%，蒽环类抗生素 + 安慰剂组中为 0%。此外，该研究中两组之间所有等级 CHF 的发生率相似：蒽环类抗生素 + 贝伐珠单抗组为 6.2%，蒽环类抗生素 + 安慰剂组为 6.0%。

在转移性乳腺癌试验中发生 CHF 的大多数患者在经过适当的治疗之后，其症状和/或左心室功能都有所改善。

在大多数贝伐珠单抗临床试验中，都将既往患有 NYHA II-IV 级 CHF 的患者作为排除对象，因此，无法获得有关这个人群中 CHF 风险的信息。

以前接受过蒽环类药物和/或者既往胸壁接受过放射治疗都可能是发生 CHF 的危险因素（参见【注意事项】）。

在一项治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的临床研究中，当患者接受贝伐珠单抗和累计剂量超过 300 mg/m²的多柔比星联合治疗时，观察到 CHF 的发生率增加。该 III 期临床试验将利妥昔单抗/环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松（R-CHOP）联合贝伐珠单抗与 R-CHOP 不联合贝伐珠单抗进行了对比。虽然两组的 CHF 发生率都高于之前在多柔比星治疗中观察到的结果，但是 R-CHOP 联合贝伐珠单抗治疗组的发生率更高。

伤口愈合（参见【注意事项】）

因为贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响，因此在 III 期试验中，没有纳入在贝伐珠单抗治疗开始前 28 天之内接受过重大手术的患者。

转移性结直肠癌临床试验结果显示，在贝伐珠单抗治疗开始前 28-60 天接受过重大手术的患者中，术后出血或伤口愈合并发症的风险未见增加。但是在研究中观察到如果患者在手术同时采用贝伐珠单抗治疗，那么在重大手术后的 60 天之内术后出血或伤口愈合并发症的发生率就会升高。发生率在 10%（4/40）和 20%（3/15）之间。

贝伐珠单抗治疗期间已报告严重伤口愈合并发症病例，其中某些为致死性结局。（参见【注意事项】）

在局部复发和转移性乳腺癌患者临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者 3-5 级的伤口愈合并发症的发生率为 1.1%，对照组患者为 0.9%。

在胶质瘤复发患者的研究（AVF3708 g），术后伤口愈合并发症发生率（包括颅骨切开处伤口裂开和脑脊液漏）在单用贝伐珠单抗治疗组为 3.6%，在贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组为 1.3%。

接受本品联合放化疗治疗与仅接受放化疗治疗的新诊断胶质母细胞瘤的患者（BO21990 研究），3-5 级术后伤口愈合并发症（包括开颅手术后并发症）发生率分别为 3.3%（贝伐珠单抗联合放化疗）和 1.6%（放化疗）。

临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，蛋白尿的发生率在 0.7%-38% 之间。蛋白尿的严重性从临床上无症状、一过性、微量蛋白尿到肾病综合征。在治疗组患者中，有多达 8.1% 的人出现了 3 级蛋白尿。在治疗组患者中观察到 4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率为 1.4%。在采用贝伐珠单抗治疗时，具有高血压病史的患者发生蛋白尿的风险可能加大。有证据表明 1 级蛋白尿的发生可能与贝伐珠单抗的剂量相关。建议在开始采用贝伐珠单抗治疗之前检测尿蛋白。在大多数临床试验中，当尿蛋白水平 ≥ 2 g/24 小时时，需要推迟贝伐珠单抗治疗，直到尿蛋白水平恢复到 ＜ 2 g/24 小时，再开始治疗。

在某些临床试验中，接受贝伐珠单抗联合化疗治疗的患者报告过敏反应及过敏样反应类事件的频率高于仅接受化疗者。在某些临床试验中，此类不良反应的发生率属于常见不良反应（贝伐珠单抗治疗患者的发生率最高可达 5%）。

对卵巢衰竭的评估发现（这里采用的卵巢衰竭的标准为持续 3 个月或以上的闭经，FSH 水平 ≥ 30mIU/mL，以及β-HCG 妊娠检测阴性）：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中卵巢衰竭不良事件的新发报告更为多见。在中止贝伐珠单抗治疗后，大部分女性的卵巢功能可以恢复。接受贝伐珠单抗治疗对生育力的长期影响尚未明确。

BO21990 是一项贝伐珠单抗联合放化疗治疗新诊断胶质母细胞瘤的随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床研究，此研究中贝伐珠单抗联合放化疗组所有等级和 3-5 级感染发生率为 54.4% 和 12.8%，单纯放化疗组分别为 39.1% 和 7.8%。

在随机临床试验中，年龄 ＞ 65 岁的患者采用贝伐珠单抗治疗时，发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能大于那些年龄 ≤ 65 岁的患者（参见【注意事项】和【不良反应】）。在 65 岁以上患者中观察到的其它发生率较高的不良反应包括 3-4 级的白细胞减少和血小板减少，以及各级别的中性粒细胞减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳。

一项转移性结直肠癌的临床试验中（研究 AVF2107），接受贝伐珠单抗治疗的老年患者（＞65 岁）中，包括胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、充血性心力衰竭和出血在内的其它不良反应的发生率并不高于那些采用贝伐珠单抗治疗的年龄 ≤ 65 岁的患者。

本品未被批准用于 18 岁以下人群。尚未确立在该类人群中的疗效及安全性。在两项 II 期临床试验（一项儿童高级别神经胶质瘤试验，一项儿童转移性横纹肌肉瘤或非横纹肌肉瘤软组织肉瘤试验）中，本品联合标准治疗在儿童患者中未显示临床获益。在公开发表的报道中，暴露于本品的 18 岁以下人群出现了除颌骨坏死以外其他部位的骨坏死。

贝伐珠单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少，以及出现尿蛋白。

各项临床试验结果显示与那些对照组的患者相比较，在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，下列 3 级和 4 级实验室检查异常的发生率有所增加（ ≥ 2%）：血糖升高、血红蛋白降低、血钾降低、血钠降低、白细胞计数减少、PT（凝血时间）延长、标准化比值升高等。

临床试验表明伴有或者不伴有蛋白尿的血清肌酐的短暂升高（基线水平的 1.5-1.9 倍）和使用本品有关。血清肌酐的升高，与使用本品的患者的肾损伤临床特征的高发生率无关。

与所有治疗性蛋白质一样，本品也存在着潜在的免疫原性。

在结肠癌辅助治疗临床试验中，采用化学发光检测法（ECL）在 2233 例可评价患者中，测得 14 例患者（0.63%）治疗引起的抗贝伐珠单抗抗体试验结果阳性。在这 14 例患者中，3 例患者采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测到抗贝伐珠单抗中和抗体阳性。这些抗贝伐珠单抗抗体的临床意义尚未可知。

免疫原性试验结果与检测方法的敏感性和特异性高度相关，并且可能受以下几种因素的影响：血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。由于上述原因，比较抗贝伐珠单抗抗体的发生率和抗其它药物抗体的发生率可能有误导性。

根据自发病例报告和文献病例，从贝伐珠单抗上市后使用经验中识别了以下不良反应（表 2）。根据 MedDRA 系统器官分类对药物不良反应进行分类，每种药物不良反应的相应发生率基于以下惯例：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 到至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。

眼器官疾病（报道于未经批准的玻璃体内使用）

感染性眼内炎⁴（频率不详，某些病例可导致永久性失明，1 份病例报告了感染眼外延伸并导致脑膜脑炎）；眼内炎症（某些病例可导致永久性失明，包括 1 起在混合使用静脉用抗癌化疗药物后出现的导致失明的严重眼部感染群体事件），如无菌性眼内炎、葡萄膜炎和玻璃体炎；视网膜剥离（频率不详）；视网膜色素上皮撕裂（频率不详）；眼内压升高（频率不明）；眼内出血，如玻璃体出血或视网膜出血（频率不详）；结膜出血（频率不详）。

一项观察性医疗报销数据库研究对使用未经批准的玻璃体内贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年性黄斑变性患者进行了比较，研究报告贝伐珠单抗组眼内炎症风险升高（校正的 HR：1.82；99% CI：1.20，2.76）（发生率为 0.46 件事件/100 例患者/年 vs.0.26 件事件/100 例患者/年），以及白内障手术风险升高（校正的 HR：1.11；99% CI：1.01，1.23）（发生率 6.33 件事件/100 例患者/年 vs.5.64 件事件/100 例患者/年）。

由于使用了不同的未经验证的方法对贝伐珠单抗进行配制、储存和使用，有多例患者报道了严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其它眼部炎症）。

全身事件（报道于未经批准的玻璃体内使用）

一项观察性医疗报销数据库对使用未经批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年性黄斑变性患者进行了比较，研究报告贝伐珠单抗组出血性卒中风险升高（校正的 HR：1.57；99% CI：1.04，2.37）（发生率 0.41 件事件/100 例患者/年 vs. 0.26 件事件/100 例患者/年），以及总死亡率风险升高（校正的 HR：1.11；99% CI：1.01，1.23）（发生率 6.03 件事件/100 例患者/年 vs. 5.51 件事件/100 例患者/年）。

第二项观察性研究发现任何原因导致的死亡率结果相似。一项随机对照临床试验对未批准的贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年黄斑变性患者进行了比较，研究报告显示贝伐珠单抗组出现严重全身性不良事件的风险升高，其中大多数事件导致住院（校正风险比 1.29；95% CI：1.01，1.66）（发生率 24.1% vs. 19.0%）。

贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者：

■ 产品中的任何一种组份；

■ 中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。

贝伐珠单抗可与 VEGF 结合，阻止 VEGF 与内皮细胞表面 VEGF 受体（Flt-1 和 KDR）相互作用。在体外血管生成模型中，VEGF 与其受体的相互作用可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在裸鼠（无胸腺）结肠癌异种移植模型中给予贝伐珠单抗，可减少微血管生长和抑制转移性疾病的进展。

贝伐珠单抗的药代动力学参数都是通过分析血清总的贝伐珠单抗浓度来评估的（即检测方法不能区分游离的贝伐珠单抗和与 VEGF 结合的贝伐珠单抗）。贝伐珠单抗的药代动力学数据来自于 10 项在实体瘤患者中进行的研究。在所有试验中，贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药。输注的速率基于患者的耐受性，首次静脉输注时间需持续 90 分钟。在 1-10 mg/kg 的剂量范围内，贝伐珠单抗的药代动力学呈线性关系。

不适用。

女性和男性患者的典型中央室体积（Vc）值分别为 2.73L 和 3.28L，都在所描述的 IgG 和其它单克隆抗体的范围之内。当贝伐珠单抗与抗肿瘤药物合用时，女性和男性患者的典型的外周室体积（Vp）值分别为 1.69L 和 2.35L。对体重进行校正以后，男性患者的 Vc 值高于女性患者（ + 20%）。

在家兔中，通过 IV 单剂量给予¹²⁵I-贝伐珠单抗后，对贝伐珠单抗的代谢进行评价，结果表明它的代谢特性与那些未与 VEGF 结合的天然 IgG 的预期结果相似。贝伐珠单抗的代谢与消除与内源性 IgG 相似，即主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢，不是主要通过肾脏和肝脏的消除。IgG 与 FcRn 的结合保护其不被细胞代谢，具有长的终末半衰期。

女性和男性患者的平均清除值分别相当于 0.188 和 0.220L/天。对体重进行校正后，男性患者的贝伐珠单抗清除率高于女性（ + 17%）。根据双室模型，典型女性患者的清除半衰期估计值为 18 天，典型男性患者为 20 天。

对群体药代动力学进行了分析以对人口学特征的影响进行评价。成人结果显示，贝伐珠单抗的药代动力学在不同年龄之间没有显著差异。

儿童与青少年：使用群体药代动力学模型，在 4 项临床研究的 152 例患者（7 个月至 21 周岁；5.9 至 125 kg）中对贝伐珠单抗的药代动力学进行了评价。药代动力学结果提示，按体重标准化时，儿童患者中的贝伐珠单抗清除率和分布容积与成年患者相当。考虑体重时，年龄与贝伐珠单抗的药代动力学不相关。

肾损害：没有进行肾损伤患者的贝伐珠单抗药代动力学研究，因为肾脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。

肝损害：没有在肝损害患者上进行贝伐珠单抗的药代动力学研究，因为肝脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。

BP20689 是一项在患有晚期恶性肿瘤的中国患者上进行的关于贝伐珠单抗安全性及药代动力学特征的 I 期研究。对贝伐珠单抗的三个剂量水平（5 mg/kg，10 mg/kg 和 15 mg/kg）进行了评价。共有 39 名受试者参与该试验。

试验结果显示，在 5-15 mg/kg 范围内，贝伐珠单抗为线性药代动力学。

贝伐珠单抗多次用药的药动学参数与单次用药的相似。多次用药与单次用药的清除率、中央分布容积、稳态分布容积的参数均值比，5 mg/kg 分别为 0.85，1.01 和 1.21；10 mg/kg 分别为 0.97，1.01 和 1.02；15 mg/kg 分别为 1.01，1.01 和 1.01。

本研究中，中国受试者在 5 mg/kg 和 10 mg/kg 贝伐珠单抗多次给药后，血清贝伐珠单抗的 PK 参数与在美国进行的 3 mg/kg 和 10 mg/kg 的 I 期研究（AVF0737 g）所获得的 PK 参数接近（表 18）。

根据该药代动力学研究结果和国外临床试验结果的比较，未发现贝伐珠单抗存在种族差异。

在三项随机对照临床试验中，研究了采用推荐剂量的贝伐珠单抗（5 mg/kg 体重，每 2 周给药一次）与氟尿嘧啶为基础的一线化疗联合治疗转移性结直肠癌的安全性和有效性。在研究中，将贝伐珠单抗与两种化疗方案联合应用：

■ AVF2107 g：伊立替康联合快速注射的 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（IFL 方案），每周给药一次，共 4 周，每 6 周为一周期。

■ AVF0780 g：与快速注射的 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-FU/LV）联合应用，每周给药一次，共 6 周，每 8 周为一周期（Roswell Park 方案）。

■ AVF2192 g：对于不适合接受伊立替康一线治疗的患者，给予快速注射的 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-FU/LV）联合应用，每周给药一次，共 6 周，每 8 周为一周期（Roswell Park 方案）。

另外三项贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌的临床研究：一线治疗（NO16966）、既往未接受贝伐珠单抗治疗的患者的二线治疗（E3200），以及既往接受贝伐珠单抗治疗的患者在一线治疗出现疾病进展后进行二线治疗（ML18147）。在上述研究中，按以下给药方案给予贝伐珠单抗：与 FOLFOX-4（5FU/LV/奥沙利铂）、XELOX（卡培他滨/奥沙利铂）以及氟尿嘧啶类/伊立替康和氟尿嘧啶类/奥沙利铂合用。

■ NO16966：贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 体重，每 3 周给药一次，同时口服卡培他滨和静脉输注奥沙利铂（XELOX），或者贝伐珠单抗 5 mg/kg 体重，每 2 周给药一次，同时静脉给予奥沙利铂，甲酰四氢叶酸加 5-氟尿嘧啶快速注射，随后给予 5-氟尿嘧啶静脉输注（FOLFOX-4）。

■ E3200：在未接受过贝伐珠单抗治疗的患者中给予贝伐珠单抗 10 mg/kg 体重，每 2 周给药一次，同时静脉给予奥沙利铂，甲酰四氢叶酸和 5-氟尿嘧啶快速注射，随后给予 5-氟尿嘧啶静脉输注（FOLFOX-4）。

■ ML18147：在接受贝伐珠单抗一线治疗后出现疾病进展的患者中，贝伐珠单抗 5.0 mg/kg/体重（每 2 周一次）或贝伐珠单抗 7.5 mg/kg/体重（每 3 周一次）与氟尿嘧啶类/伊立替康或氟尿嘧啶类/奥沙利铂合用。如果一线治疗与奥沙利铂联合，则二线换用伊立替康治疗方案，反之亦然。

这是一项随机、双盲、活性对照的 III 期临床试验，目的是评价贝伐珠单抗与 IFL 联合一线治疗转移性结直肠癌的效果。813 名患者被随机分配接受 IFL + 安慰剂（1 组）或 IFL + 贝伐珠单抗（5 mg/kg，每 2 周给药一次，2 组）的治疗。第 3 组的 110 名患者接受快速注射 5-FU/LV + 贝伐珠单抗（3 组）治疗。按照预先设计，一旦贝伐珠单抗联合 IFL 方案的安全性得到确认，而且被认为是可以接受的，则终止第 3 组的入组。

试验的主要疗效参数是总生存期。在 IFL 治疗方案中加入贝伐珠单抗后，总生存期、无进展生存期和总缓解率都出现了具有统计学显著性意义的改善（详细信息请参见表 3）。采用生存期作为测量指标时，在所有预先设定的患者亚组中，其中包括按照年龄、性别、功能状况、原发肿瘤部位、受累器官的数量以及转移性疾病的病程等分类的各个亚组，都观察到了贝伐珠单抗的临床获益。

在终止入组之前被随机分配到 3 组（5-FU/LV + 贝伐珠单抗）的 110 名患者中，总体的中位生存期是 18.3 个月，中位无进展生存期是 8.8 个月。

这是一项随机、双盲、阳性对照的 II 期临床试验，目的是在那些不适合接受一线伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者中，探讨贝伐珠单抗与 5-FU/LV 联合给药作为一线治疗的效果。105 名患者被随机分配到 5-FU/LV + 安慰剂组，104 名患者被随机分配到 5-FU/LV + 贝伐珠单抗（5 mg/kg，每 2 周给药一次）。所有治疗都将持续到出现疾病进展为止。

在 5-FU/LV 方案中加入贝伐珠单抗 5 mg/kg，每 2 周给药一次，与单纯 5-FU/LV 化疗对照组相比较，客观缓解率提高，无进展生存期明显延长，而且生存期具有延长的趋势。

这是一项随机、双盲（对于贝伐珠单抗）的 III 期临床试验，目的是探讨贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 每 3 周给药联合口服卡培他滨和静脉注射奥沙利铂（XELOX）或者贝伐珠单抗 5 mg/kg 每 2 周给药联合奥沙利铂静脉输注，甲酰四氢叶酸和 5-FU 快速注射，随后给予 5-FU 静脉输注（FOLFOX-4）的治疗效果。研究包括两部分：开始是分成两个组的开放性试验（第 I 部分），患者被随机分配到两个不同的治疗组中（XELOX 和 FOLFOX-4），随后是包括 4 个组的 2 × 2 析因试验（第 II 部分），患者被随机分配到四个治疗组（XELOX + 安慰剂，FOLFOX-4 + 安慰剂，XELOX + 贝伐珠单抗，FOLFOX-4 + 贝伐珠单抗）中（表 4）。在第 II 部分中，有关贝伐珠单抗的治疗分配是双盲的。

在第 II 部分试验的四个研究组中，每个组中大约随机分配了 350 名患者。

试验的主要疗效参数是无进展生存期。此项研究有两个主要目的：证明 XELOX 的治疗效果并不亚于 FOLFOX-4，以及证明贝伐珠单抗与 FOLFOX-4 或 XELOX 化疗联合治疗的效果优于单独采用化疗的效果。结果表明研究的两个主要目的都达到了：

1.在符合方案人群中，总体的比较结果证明 XELOX 组无进展生存期和总生存期不亚于 FOLFOX-4 组。

2.在意向治疗人群中，总体的比较结果证明了贝伐珠单抗组的无进展生存期优于单独化疗组（见表 5）。

根据独立审查委员会（IRC）和基于“治疗中”患者的疗效评价进行的次要无进展生存期分析肯定了贝伐珠单抗治疗为患者带来了具有明显优效的临床获益（在表 5 中显示了亚组分析结果），这与在汇总分析中观察到的具有统计学显著性意义的获益是一致的。

这是一项随机对照、开放性 III 期研究，目的是了解在既往接受过治疗的晚期结直肠癌患者（二线治疗）中给予贝伐珠单抗 10 mg/kg 联合奥沙利铂静脉输注，甲酰四氢叶酸和 5-氟尿嘧啶快速注射，随后 5-氟尿嘧啶静脉输注（FOLFOX-4），每 2 周一次的治疗效果。其中 FOLFOX-4 方案采用了与研究 NO16966 表 4 中相同的剂量和时间安排。

试验的主要疗效参数是总生存期，定义是从随机分组到由于任何原因而死亡的时间。829 名患者参加了随机分组（FOLFOX-4 组 292 人，贝伐珠单抗 + FOLFOX-4 组 293 人，贝伐珠单抗单药治疗组 244 人）。在 FOLFOX-4 方案中加入贝伐珠单抗后，患者的生存期出现了具有统计学显著性意义的延长。同时还观察到无进展生存期和客观缓解率都出现了具有统计学显著性意义的改善（参见表 6）。

研究结果显示接受贝伐珠单抗单药治疗的患者与接受 FOLFOX-4 治疗的患者的总生存期没有显著性差异。而贝伐珠单抗单药治疗组的无进展生存期和客观缓解率均低于 FOLFOX-4 组。

这是一项随机、对照、开放性 III 期试验，在经含贝伐珠单抗的一线治疗后出现进展的转移性结直肠癌患者中，比较贝伐珠单抗 5.0 mg/kg（每 2 周一次）或 7.5 mg/kg（每 3 周一次）联合氟尿嘧啶类为主的化疗与单用以氟尿嘧啶类为主的化疗的疗效和安全性。

在中止贝伐珠单抗一线治疗后 3 个月内，患有组织学确诊的以及疾病进展的 mCRC 患者按 1：1 比例随机接受以氟尿嘧啶类/奥沙利铂或氟尿嘧啶类/伊立替康为主的化疗（依据一线化疗方案调整化疗方案）±贝伐珠单抗。治疗持续至出现疾病进展或不能耐受的毒性。主要结果指标是总生存期（OS），即从随机化至任何原因导致死亡的时间。

共 820 例患者随机入组，在贝伐珠单抗一线治疗后出现疾病进展的转移性结直肠癌患者中，贝伐珠单抗联合以氟尿嘧啶类为主的化疗能显著延长生存期（ITT = 819）（见表 7）。

无进展生存期得到显著改善。两个治疗组中客观缓解率均较低，无显著统计学差异。

辅助治疗结肠癌（aCC）

BO17920

这是一项 3 组的随机、开放性 III 期研究，旨在评价贝伐珠单抗（单剂量为 2.5 mg/kg 体重/周，每 2 周一次与 FOLFOX-4 联用，或每 3 周一次与 XELOX-4 联用，以单用 FOLFOX-4 方案作为对照）作为辅助化疗在 3451 例高危 2 期和 3 期结肠癌患者中的有效性和安全性。

与对照组相比较，在贝伐珠单抗的两组中观察到更多的由于疾病进展引起的复发和死亡。在 3 期结肠癌患者中，任一化疗方案联合贝伐珠单抗未能达到延长无进展生存期的主要目的。FOLFOX-4 + 贝伐珠单抗组的无进展生存期风险比为 1.17（95%CI：0.98-1.39），而 XELOX-4 + 贝伐珠单抗组的风险比则为 1.07（95%CI：0.90-1.28）。

中国研究

BO20696

BO20696 是一项随机、开放的临床试验，旨在评价贝伐珠单抗（5 mg/kg 体重，每 2 周一次）一线治疗中国转移性结直肠癌患者的安全性和有效性。

主要有效性指标为 6 个月无进展生存率和无进展生存期（PFS），PFS 是基于研究者对肿瘤的评估。次要终点包括客观缓解率（ORR，研究者评估），总生存期（OS），缓解时间（DoR）和安全性。

共有 214 例中国患者按照 1：2 随机入组接受伊立替康/5-FU/LV 治疗（m-IFL 组）或伊立替康/5-FU/LV 联合贝伐珠单抗治疗（贝伐珠单抗 + m-IFL 组）。研究治疗持续至有记录的疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

正如方案所定义的，在最后 1 例患者入组后 10 个月时进行了最终分析。最终的疗效分析在全分析集人群（FAS，N = 203）进行，结果见表 8：

在意向治疗人群（ITT，N = 214）和符合方案集人群（PP，N = 171）中进行的分析结果进一步支持了 FAS 人群的疗效结果。

安全性结果：

最终的安全性分析是基于安全分析人群（N = 211）进行的。总体上在化疗基础上加用贝伐珠单抗的耐受性较好，已知的化疗相关不良反应发生率轻度增加。与全球关键性研究中已知的贝伐珠单抗安全性资料相比，在中国人群中未观察到有新的安全性信息出现。

在贝伐珠单抗联合化疗组发生的特别关注的不良事件包括：3 级高血压、3 级蛋白尿、3 级出血事件、3 级心肌缺血、1/2 级静脉炎、3 级直肠穿孔、3 级肠瘘。

■ 各组几乎所有患者都出现过至少 1 次不良事件（单纯化疗组 98.6%，贝伐珠单抗联合化疗组 97.2%）。

■ 两组 3-5 级不良事件发生率接近（单纯化疗组 61.4%，贝伐珠单抗联合化疗组 68.8%）。

■ 因不良事件导致退出所有治疗的患者比例在单纯化疗组（13/70，18.6%）要高于贝伐珠单抗联合化疗组（14/141，9.9%）。大多数不良事件是已知的化疗不良反应。

■ 贝伐珠单抗联合化疗组有 3 例（2.1%）患者死于严重不良事件，单纯化疗组有 1 例（1.4%）患者死于严重不良事件。

总体而言，贝伐珠单抗在中国人群中观察到的安全性和有效性结果与全球进行的关键性研究结果接近。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）

在 E4599，BO17704 和 YO25404 研究中，对贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗一线治疗非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和疗效进行了研究。

国外研究

E4599

E4599 是一项开放性、随机、阳性对照、多中心临床试验，评价了贝伐珠单抗一线治疗局部晚期、转移性或复发性非鳞状细胞 NSCLC 患者的疗效和安全性。

患者随机接受以铂类为基础的化疗（紫杉醇 200 mg/m²和卡铂 AUC = 6.0，均通过静脉输注）（CP），于每 3 周的第 1 天给药，最多 6 个周期，或 CP 与贝伐珠单抗 15 mg/kg 剂量联合，于每 3 周的第 1 天静脉输注给药。在完成 6 个周期的卡铂-紫杉醇化疗或提前中止化疗后，贝伐珠单抗 + 卡铂–紫杉醇组患者继续接受贝伐珠单抗单药治疗，每 3 周一次，直到疾病出现进展。878 例患者被随机分配至两组。

研究期间，接受试验治疗的患者中，32.2%（136/422）的患者接受 7-12 次贝伐珠单抗给药，21.1%（89/422）的患者接受 13 或 13 次以上贝伐珠单抗给药。

主要终点为总生存期，结果请见表 9。

BO17704

BO17704 是一项随机、双盲 III 期临床研究，比较了贝伐珠单抗 + 顺铂和吉西他滨对比安慰剂 + 顺铂和吉西他滨治疗既往未接受化疗的局部晚期、转移性或复发性非鳞状细胞 NSCLC 患者。主要终点是无进展生存期，次要终点包括总生存期。患者随机接受以铂类为基础的化疗，于每 3 周的第 1 天静脉输注顺铂 80 mg/m²，第 1 和第 8 天静脉输注吉西他滨 1250 mg/m²，化疗（CG）最多给予 6 个周期。安慰剂或贝伐珠单抗按照 7.5 或 15 mg/kg 的剂量于每 3 周的第 1 天静脉输注。在贝伐珠单抗组中，患者可接受贝伐珠单抗单药治疗（每 3 周一次），直到出现疾病进展或不能耐受的毒性。

研究结果显示 94%（277/296）的患者在第 7 个周期时继续接受贝伐珠单抗单药治疗。大部分患者（约 62%）继续接受各种非研究方案规定的抗肿瘤治疗，这可能影响了总生存期的分析。

疗效结果请见表 10。

中国研究

YO25404

YO25404 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床研究，纳入既往未接受化疗的不能切除、晚期或复发性非鳞状细胞 NSCLC 中国患者，随机入组接受贝伐珠单抗 + 卡铂和紫杉醇（CP）化疗或安慰剂 + 卡铂和紫杉醇（CP）化疗。主要终点是无进展生存期，研究的次要终点包括总生存期和客观缓解率。

患者随机接受 CP 化疗（卡铂 AUC = 6.0 和紫杉醇 175 mg/m²，均通过静脉输注），于每 3 周的第 1 天给药，最多 6 个周期，或 CP 与贝伐珠单抗 15 mg/kg 剂量联合，于每 3 周的第 1 天静脉输注给药。在完成 6 个周期的卡铂和紫杉醇化疗或提前中止化疗后，患者继续接受贝伐珠单抗或安慰剂单药治疗，每 3 周一次，直到出现疾病进展或不可耐受的毒性。

78%（107/138）贝伐珠单抗治疗组患者在第 7 个周期继续接受贝伐珠单抗单药治疗，57%（78/138）安慰剂组患者在第 7 个周期继续接受安慰剂单药治疗。疗效结果见表 11。

安全性结果：

所有安全性分析均基于安全性人群。总体上，双盲治疗期的安全性数据与 CP 方案治疗 NSCLC 的预期安全性以及贝伐珠单抗已确定的安全性特征一致。

总之，在中国 YO25404 研究中观察到的贝伐珠单抗安全性和疗效结果与全球关键研究的结果相似。

恶性神经胶质瘤（WHO 标准分级：IV 类）-胶质母细胞瘤

在 AVF3708 g 和 EORTC26101 研究中，对贝伐珠单抗治疗复发胶质母细胞瘤患者的安全性和疗效进行了研究。

AVF3708 g

贝伐珠单抗在应用于胶质母细胞瘤患者治疗时的疗效与安全性已在一项开放性、多中心、随机、非比较研究（AVF3708 g）中进行过考察。

此前接受过放疗（贝伐珠单抗治疗开始前已结束至少八周）与替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤患者在出现一次或二次复发后按 1：1 的比例随机安排接受贝伐珠单抗（按 10 mg/kg 剂量静脉输液，每两周一次）或贝伐珠单抗 + 伊立替康（125 mg/m²静脉给药；对于使用酶诱导抗癫痫药物治疗患者，调整用量为 340 mg/m²静脉给药，每两周一次）治疗，直至病情出现进展或产生不可接受的毒性反应。本研究的主要终点为以独立审查机构（IRF）评估为基础的六个月无进展生存期（PFS）以及客观缓解率（ORR），其他疗效评估终点为无进展生存期、缓解时间及总生存期。

研究结果汇总可见表 12。

在研究 AVF3708 g 中，两组治疗组以独立审查机构评估为基础的六个月无进展生存期都显著性高于历史对照（p<0.0001）：贝伐珠单抗组，42.6%；贝伐珠单抗 + 伊立替康组，50.3%（研究者评估：贝伐珠单抗组，43.6%；贝伐珠单抗 + 伊立替康组，57.9%）。两组治疗组所报告的客观缓解率也显著性高于历史对照（p<0.0001）：贝伐珠单抗组，28.2%；贝伐珠单抗 + 伊立替康组，37.8%（研究者评估：贝伐珠单抗组，41.2%；贝伐珠单抗 + 伊立替康组，51.2%）。

在基线时使用皮质类固醇类药物治疗的患者（包括缓解者与未缓解者）大多能够在贝伐珠单抗治疗期间减少其皮质类固醇类药物的用量。与基线相比，出现客观缓解或无进展生存期延长（第 24 周）的患者在研究期间多能维持其神经认知功能。继续留在研究中且在第 24 周仍未出现进展患者的 Karnofsky 体能状态（KPS）多能保持稳定。

EORTC 26101

EORTC 26101（NCT01290939）研究是在复发性胶质母细胞瘤患者中进行的一项多中心、随机化（2：1）、开放性研究中评价了贝伐珠单抗的安全性和疗效。接受放疗和替莫唑胺后首次出现进展的患者随机（2：1）接受贝伐珠单抗（10 mg/kg 每 2 周一次）联合洛莫司汀（90 mg/m²每 6 周一次）或仅接受洛莫司汀（110 mg/m²，每 6 周一次），直至出现疾病进展或不可接受的毒性。按照世界卫生组织的体力状态评分（0 vs >0）、类固醇使用（是 vs 否）、最大肿瘤直径（ ≤ 40 vs >40 mm）和研究机构对随机化进行分层。主要研究终点为 OS。次要研究终点为研究者根据改良的神经肿瘤疗效评估（RANO）标准评估的 PFS 和 ORR、健康相关生活质量（HRQoL）、认知功能和皮质类固醇使用。

总计 432 例患者随机接受洛莫司汀单药治疗（N = 149）或接受贝伐珠单抗联合洛莫司汀治疗（N = 283）。中位年龄为 57 岁；24.8% 的患者年龄 ≥ 65 岁。大多数患者为男性（61%）；66% 的患者体力状态评分>0；56% 的最大肿瘤直径 ≤ 40 mm。大约 33% 随机接受洛莫司汀治疗组的患者在疾病进展后接受贝伐珠单抗治疗。

两组之间的 OS 无差异（HR 0.91，P 值 0.4578）；因此，所有次要结局指标仅具有描述性。贝伐珠单抗 + 洛莫司汀组的 PFS 更长[HR 0.52（95%CI：0.41，0.64）]，贝伐珠单抗 + 洛莫司汀组的中位 PFS 为 4.2 个月，洛莫司汀组为 1.5 个月。在随机化时接受皮质类固醇治疗的患者中，皮质类固醇使用减少 50% 的患者比例，贝伐珠单抗 + 洛莫司汀组高于洛莫司汀治疗组（51% vs 25.7%）；皮质类固醇停用的患者比例，贝伐珠单抗 + 洛莫司汀组也更高（23% vs 12%）。

肝细胞癌（HCC）

IMbrave150 研究

YO40245（IMbrave150）是一项全球性 III 期、随机、多中心、开放性研究，目的是在既往未接受过全身系统性治疗的局部晚期或转移性和/或不可切除的肝细胞癌患者中评价阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗的有效性和安全性。共 501 例患者以 2：1 的比例随机化，接受阿替利珠单抗 1200 mg 和贝伐珠单抗 15 mg/kg 静脉输注给药，每 3 周一次，或者口服索拉非尼 400 mg，每日两次。按照地理区域（除日本以外的亚洲国家或世界其他地区）、大血管侵犯和/或肝外扩散现象（存在或不存在）、基线 AFP 水平（<400 或 ≥ 400 ng/mL）和 ECOG 体能状态评分（0 或 1）对随机化进行分层。两组患者均接受治疗，直至临床获益消失或出现不能耐受的毒性。患者可终止阿替利珠单抗或贝伐珠单抗治疗（如，因不良事件），并继续接受其中任意一种单药治疗，直至临床获益消失或出现单药治疗相关的不能耐受的毒性。

研究入选了 Child-Pugh A 级、ECOG 体能状态评分为 0 或 1，且既往未接受过全身系统性治疗的成年患者。出血（包括致命事件）是贝伐珠单抗的一项已知的不良反应，上消化道出血是肝细胞癌患者常见的危及生命的并发症。因此，患者必须在治疗前 6 个月内接受静脉曲张检查，如果患者满足以下条件则从研究中排除：治疗前 6 个月内出现静脉曲张出血，未经治疗或未完全治疗静脉曲张伴出血或出血风险高。以下患者也被从研究中排除：中度或重度腹水；肝性脑病病史；自身免疫性疾病病史；随机化前 4 周内接种减毒活疫苗；随机化前 4 周内接受过全身免疫刺激药物或随机化前 2 周内接受过全身免疫抑制药物治疗；未经治疗或皮质类固醇依赖性脑转移。第 1 周期第 1 天后的前 54 周内每 6 周进行一次肿瘤评估，之后每 9 周一次。

治疗组间研究人群的人口学和基线疾病特征保持均衡。中位年龄为 65 岁（范围：26-88 岁），83% 为男性。大多数患者为亚洲人（57%）和白人（35%）。40% 来自亚洲（日本除外），60% 来自世界其他地区。约 75% 患者存在大血管侵犯和/或肝外扩散现象，37% 患者基线时 AFP 水平 ≥ 400 ng/mL。基线 ECOG 体能状态评分为 0（62%）或 1（38%）。肝细胞癌发生的主要风险因素包括乙型肝炎病毒感染（48% 患者），丙型肝炎病毒感染（22% 患者）和罹患非病毒感染性疾病（31% 患者）。82% 患者的巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为 C 期，16% 患者为 B 期，3% 患者为 A 期。

共同主要有效性终点为 OS 和独立审查机构（IRF）根据 RECIST v1.1 标准评估的 PFS。在主要分析时，患者的中位随访时间为 8.6 个月。数据显示，与索拉非尼组相比，阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗治疗组的 OS 和 IRF 根据 RECIST v1.1 标准评估的 PFS 均显示出统计学显著的改善。IRF 根据 RECIST v1.1 标准和肝细胞癌改良的 RECIST（HCC mRECIST）标准评估的经确认的客观缓解率（ORR）也观察到统计学显著的改善。关键有效性结果总结请见表 13。OS 和 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线图请见图 1 和图 2。

本研究采用 EORTC QLQ-C30 和 EORTC QLQ-HCC18 量表评价患者报告结局。预先规定的次要终点为 EORTC QLQ-C30 量表中患者报告的身体机能、角色功能和总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）的至恶化时间（TTD）。TTD 定义为从随机化到第一次发生恶化（相对基线下降 ≥ 10 分）之间的时间，且连续两次评估均是如此，或一次评估后 3 周内患者因任何原因死亡。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗可延迟以下测量指标的恶化：患者报告的身体机能（中位 TTD：13.1 vs. 4.9 个月；HR 0.53，95%CI：0.39，0.73），角色功能（中位 TTD：9.1 vs. 3.6 个月；HR 0.62，95%CI：0.46，0.84）和 GHS/QoL（中位 TTD：11.2 vs. 3.6 个月；HR0.63，95%CI：0.46，0.85）。在预先规定的探索性分析中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗还可延迟 EORTC QLQ-C30 和 EORTC QLQ-HCC18 量表中患者报告症状（即食欲减退、腹泻、疲乏、疼痛和黄疸）的恶化。

中国亚群

在全球入组阶段和中国扩展研究入组阶段共入组 194 例来自中国大陆、中国台湾和中国香港地区的患者，随机分配至阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗组（133 例患者）或索拉非尼组（61 例患者），并纳入至中国亚群分析中。

中国亚群治疗组间的人口学和基线疾病特征基本保持均衡。中位年龄 58 岁，85% 患者为男性。约 85% 患者存在大血管侵犯和/或肝外扩散现象，46% 患者基线时 AFP 水平 ≥ 400 ng/mL。基线 ECOG 体能状态评分为 0（56%）或 1（44%）。肝细胞癌发生的主要风险因素包括乙型肝炎病毒感染（85% 患者），丙型肝炎病毒感染（9% 患者）和罹患非病毒感染性疾病（7% 患者）。89% 患者的巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为 C 期，9% 患者为 B 期，2% 患者为 A 期。

在临床截止日期时，患者的中位随访时间为 6.8 个月。中国亚群的主要有效性分析结果显示出具有临床意义的改善，且与全球 ITT 人群的结果一致。关键有效性结果总结请见表 14。OS 和 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线图请见图 3 和图 4。

中国亚群中的患者报告结局数据分析结果与全球 ITT 人群中结果一致。在预先规定的次要终点探索性分析中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗可延迟以下测量指标的恶化：患者报告的身体机能（中位 TTD：13.1 vs. 5.6 个月；HR 0.45，95%CI：0.26，0.78），角色功能（中位 TTD 在两组中均未达到；HR 0.71，95%CI：0.42，1.23）和 GHS/QoL（中位 TTD：9.8 vs 3.6 个月；HR 0.53，95%CI：0.32，0.88）。在预先规定的探索性终点中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗还可延迟患者报告症状（即食欲减退、腹泻、疲乏和疼痛）的恶化。

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、三组研究[研究 GOG-0218（NCT00262847）]中评价了在卡铂和紫杉醇基础上加用贝伐珠单抗治疗初次手术切除后 III 期或 IV 期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者（N = 1873）中贝伐珠单抗的安全性和疗效。患者被随机分配（1：1：1）至以下组之一：

研究中中位年龄为 60 岁（范围 22-89 岁），28% 的患者年龄>65 岁。总体而言，约 50% 的患者基线时 GOGPS 为 0，43% 的患者 GOGPS 评分为 1。患者患有上皮性卵巢癌（83%）、原发性腹膜癌（15%）或输卵管癌（2%）。浆液性腺癌是最常见的组织学类型（CPP 和 CPB15 组为 85%，CPB15 + 组为 86%）。总体而言，约 34% 的患者切除的 FIGO 分期为 III 期，残留病变<1 cm，40% 切除的 III 期，残留病变>1 cm，26% 切除的 IV 期病变。

所有 3 个治疗组中的大多数患者接受了后续抗肿瘤治疗，CPP 组为 78.1%，CPB15 组为 78.6%，CPB15 + 组为 73.2%。与 CPB15 + 组（15.6%）相比，CPP 组（25.3%）和 CPB15 组（26.6%）在中止研究后接受至少一次抗血管生成（包括贝伐珠单抗）治疗的患者比例更高。

根据研究方案，主要终点为研究者基于放射扫描或 CA125 水平评估疾病进展或症状恶化获得的 PFS。另外，对 CA-125 进展事件的数据删失进行预先规定的分析，并对根据放射扫描确定的 PFS 进行独立审查。

本临床试验在无进展生存期改善方面达到了其主要目的。与只接受一线化疗（卡铂 + 紫杉醇）的患者相比，接受贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w + 化疗并且持续接受贝伐珠单抗单药治疗的患者（CPB15 + ），在无进展生存期方面得到了具有临床意义并具有统计学意义的改善。

研究结果见表 15。

开展预先规定的 PFS 分析，所有这些分析的截止日期均为 2009 年 9 月 29 日。这些预先规定分析的结果总结如下：

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、两组研究（研究 YO40268）中评价了在卡铂和紫杉醇基础上加用贝伐珠单抗治疗初次手术切除后 III 期或 IV 期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者（N = 100）中贝伐珠单抗的安全性和疗效。结果表明，中国患者的有效性分析结果与全球人群趋势一致。贝伐珠单抗耐受性良好，未发现新的或非预期的安全性信号。

宫颈癌（CC）

GOG-0240

GOG-0240 是一项随机、四组、开放、多中心的 III 期临床研究，旨在评估贝伐珠单抗联合化疗（紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康）在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中的疗效和安全性。

共计 452 例患者随机接受下列方案治疗：

符合入组条件的患者应患有持续性、复发性或转移性宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺鳞癌或者宫颈腺癌，且不适宜进行手术和/或放疗的根治性治疗。

中位年龄为 48 岁（20-85 岁）。在基线期随机入组的 452 例患者中，78% 的患者为白人，80% 既往接受过放疗，74% 的患者既往接受过同步放化疗，32% 的患者无铂类药物治疗间期 ＜ 6 个月。患者的 GOG 体力状态为 0（58%）或 1（42%）。各组间的人口统计学和疾病特征保持平衡。

主要疗效终点为总生存期（OS）。次要疗效终点包括无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。研究结果如表 16，表 17 所示。

一般毒性：兔给予贝伐珠单抗可见伤口愈合能力下降。在全层皮肤切口和部分皮层圆形皮肤伤口模型中，给予贝伐珠单抗可降低伤口抗拉强度、减少肉芽组织和上皮细胞再生并延迟创面愈合。

生长板开放的幼龄食蟹猴，贝伐珠单抗给药 4-26 周后（以 mg/kg 和暴露量计，为人用推荐剂量的 0.4-20 倍），可见生长板发育不良，其发生率和严重程度与剂量相关，停药后可部分恢复。

遗传毒性：尚未开展贝伐珠单抗遗传毒性研究。

生殖毒性：贝伐珠单抗可能影响生育力。雌性食蟹猴给予贝伐珠单抗（为人推荐剂量的 0.4-20 倍），可见卵泡发育受阻或黄体缺失，与剂量相关的卵巢和子宫重量下降、子宫内膜增生减少、月经周期次数减少。4 周或 12 周恢复期后，可见毒性恢复趋势。12 周恢复期后，未见卵泡成熟停滞，但仍可见卵巢重量中度减轻。12 周恢复期结束时，未见子宫内膜增生减少，但子宫重量下降、黄体缺失、月经周期次数减少仍然明显。

妊娠兔在器官形成期（妊娠第 6-18 天），每 3 天 1 次静脉注射给予贝伐珠单抗 10 mg/kg 至 100 mg/kg，约为临床剂量 10 mg/kg 的 1-10 倍，可见母体和胎仔体重减轻和吸收胎数量增加。发生畸形（0 mg/kg 剂量为 42%，30 mg/kg 剂量为 76%，100 mg/kg 剂量为 95%）或者胎仔异常（0 mg/kg）剂量为 9%，30 mg/kg 剂量为 15%，100 mg/kg 剂量为 61%）的窝仔数呈剂量相关性增加。所有剂量下均可见骨骼畸形，某些异常（如脑膜膨出）仅在 100 mg/kg 给药剂量时可见。致畸作用包括：颅骨、下颌、脊柱、肋骨、胫骨和爪骨中的骨化减少或不规则骨化；囟门、肋骨和后肢畸形，角膜混浊以及后肢趾骨缺失。动物模型显示，血管生成、VEGF 和 VEGFR-2 与雌性生殖、胚胎-胎仔发育和出生后发育的关键环节有关。

致癌性：尚未开展贝伐珠单抗致癌性研究。