盐酸莫西沙星注射液（佰美诺）

文献报道的盐酸莫西沙星片和盐酸莫西沙星氯化钠注射液的不良反应情况如下。这些不良反应以 0.4 g 莫西沙星（口服、序贯疗法[静脉滴注/口服]或仅经静脉用药）的全部临床研究为基础，按照 CIOMSIII 频率分类整理如下：

* 肌腱炎和肌腱断裂
* QT 间期延长
* 其他严重反应，有时是致命的反应
* 中枢神经系统的影响
* 艰难梭菌相关性腹泻
* 周围神经病变
* 光敏性/光毒性
* 细菌耐药性发生

由于临床试验在各种不同条件下进行，在临床实验中观察到的药物不良反应发生率不能直接与另一种药物比较，可能也不能反映实际发生率。

下面数据描述的是在不同条件下 71 项盐酸莫西沙星同活性药物对照的 II~IV 期临床试验。共 14981 例患者应用盐酸莫西沙星，平均年龄为 50 岁（约 73% 的人口是 65 岁），50% 为男性，63% 是白人，12% 是亚裔，9% 是黑人。患者接受 0.4 g 盐酸莫西沙星每日一次，口服、静脉滴注或序贯给药（静脉滴注后改为口服）。治疗时间通常是 6 - 10 天，平均治疗天数为 9 天。

5% 的患者由于发生不良事件停止使用盐酸莫西沙星。4.1% 的患者口服 0.4 g 盐酸莫西沙星，3.9% 的患者静脉给药 0.4 g，8.2% 的患者采用序贯疗法 0.4 g 口服/静脉给药。在口服 0.4 g 剂量的患者中，导致停药的最常见不良事件是恶心（0.8%）、腹泻（0.5%）、头晕（0.5%）、呕吐（0.4%）。在静脉滴注 400 毫克剂量的患者中，导致停药的最常见不良事件是皮疹（0.5%）。在注射/口服序贯治疗剂量的患者中，导致停药的最常见不良事件是腹泻（0.5%）和发热（0.4%）。

在接受盐酸莫西沙星治疗的患者中，不良反应 ≥ 1% 和不太常见的不良反应（发生率在 0.1 至<1%）分别显示在表 2 和表 3 中。最常见的药物不良反应（ ≥ 3%）有恶心、腹泻、头痛、头晕。

表 2 盐酸莫西沙星与活性对照药物的临床试验中常见（ ≥ 1%）不良反应

以下实验室检查参数的变化在上面表中并未列出,是在患者中发生率 ≥ 2% 但不考虑药物关系得出的：

红细胞平均血红蛋白、中性粒细胞、白细胞计数、凝血酶原时间比值、钙离子、氯离子、清蛋白、球蛋白、胆红素升高；血红蛋白、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、PT 比率、葡萄糖、氧分压、胆红素、淀粉酶降低。

不能确定如上述实验室异常是由于药物或被治疗的原发疾病所引起的。

表 4 列出了上市以后并且确认服用过盐酸莫西沙星以后所报导的不良反应。因为这些事件都是由大小不同的群体自发报导的,所以并不能够可靠估计他们发生的频率或建立一个与药物暴露的因果关系。

已知对莫西沙星或其他喹诺酮类或任何辅料过敏者。

妊娠和哺乳期妇女禁用。

由于缺乏患有肝功能严重损伤（Child Pugh C 级）的患者和转氨酶升高大于 5 倍正常值上限的患者使用莫西沙星的临床数据，该药在这类患者中禁用。

莫西沙星是具有广谱活性和杀菌作用的 8－甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对格兰阳性菌、格兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌具有广谱抗菌活性。

杀菌作用机制为干扰拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ。拓扑异构酶是控制 DNA 拓扑和在 DNA 复制、修复和转录中关键的酶。

莫西沙星表现为浓度依赖性的杀菌活性。最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致。

莫西沙星对β－内酰胺类和大环内酯类耐药的细菌亦有效。通过感染的实验动物模型证实，莫西沙星体内活性高。

导致对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类和四环素类耐药的耐药机制不影响莫西沙星的抗菌活性。莫西沙星和这些抗菌药间无交叉耐药性。至今未发现质粒介导的耐药性出现。

莫西沙星的 8－甲氧基部分与 8－氢部分相比具有对革兰阳性菌高活性和耐药突变的低选择性。庞大的 7 位二氮杂环取代基能阻止细菌的主动外排，该主动外排为氟喹诺酮类的耐药机制。

体外试验显示细菌经过多步变异才能缓慢地出现对莫西沙星的耐药性。总之其耐药发生率很低(10－7～10－10)。序列地将细菌暴露在低于莫西沙星 MIC 的浓度下只能使 MIC 值有少量的增加。

与其它喹诺酮类药物之间存在交叉耐药。但是，一些对其它喹诺酮类耐药的革兰阳性菌和厌氧菌对莫西沙星敏感。

在两项志愿者口服莫西沙星的研究中观察到下列变化：大肠埃希菌、芽孢杆菌属、普通拟杆菌、肠球菌、克雷伯氏菌属和厌氧菌（如双歧杆菌、真杆菌和消化链球菌等）的减少，这些变化在停药后的两周内可以恢复正常，未发现艰难梭菌毒素。

因此，如果发现这类菌株不推荐使用莫西沙星。

对于某些细菌的获得性耐药率可能随地理和时间而改变。局部耐药是可能出现的，特别是治疗严重感染时。上述体外敏感试验结果可用来指导判断微生物是否对莫西沙星敏感。

单剂量静脉和口服给予 0.4 g 盐酸莫西沙星的 PK/PD 比较。

需住院病人的 AUC/MIC90 值大于 125 且 Cmax/MIC90 为 8～10 为临床治愈的期望值。门诊病人的参数值通常较低，AUC/MIC90 大于 30～40。

下表为单剂量静脉和口服给予 0.4 g 盐酸莫西沙星的 PK/PD 的计算值比较：

a) 1 h 输液

盐酸莫西沙星口服后从胃肠道吸收。盐酸莫西沙星的绝对生物利用度约 90%。高脂肪餐（也就是 500 卡路里的热量来自脂肪）不会影响盐酸莫西沙星的吸收。　　　1 杯酸奶对莫西沙星的吸收速度及吸收率没有显著影响（AUC）。

a) 不同研究中平均值范围

b) 血浆最大浓度（输液结束时）随着剂量增至最大（单剂量口服 1.2 g）相应地增加。单剂量口服 0.4 g，血浆消除半衰期均值为 12±1.3 小时，3 天后达到稳态

口服（n = 10）或静脉（n = 12）使用 0.4 g 盐酸莫西沙星达稳态后血药浓度平均值

无论药物浓度如何，莫西沙星约 30％至 50％可与血浆白蛋白结合。莫西沙星的分布容积范围从 1.7 到 2.7L/Kg。莫西沙星可以在全身广泛分布，在下列组织中测到：唾液，鼻腔和支气管分泌物，鼻窦黏膜，皮肤水泡内液体，皮下组织，骨骼肌肉和腹部组织和体液，其总药物浓度超过血药浓度。

给药 400 毫克口服或静脉注射剂量莫西沙星后，测定在各种组织和体液莫西沙星浓度总结于表 7 中。莫西沙星从组织中消除与从血浆中消除大体一致。

大约 52% 的口服或静脉注射剂量的莫西沙星代谢为葡萄糖醛酸苷和硫化物。细胞色素 P450 酶没有参与莫西沙星的代谢,而且不受莫西沙星影响。硫化物(M1)约占 38%，主要在粪便消除。大约 14% 的莫西沙星转换为葡萄糖醛酸苷（M2），此代谢产物只经尿液排出。M2 的血药浓度大约为原型药物的 40%，而 M1 的血药浓度通常小于盐酸莫西沙星的 10%。

体外研究细胞色素 P450 酶(CYP)显示，莫西沙星并不抑制 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP1A2，表明莫西沙星不太可能改变由这些酶参与代谢的药物的药代动力学特征。

大约 45% 的口服或静脉注射剂量的莫西沙星以原型排泄(约 20% 在尿液中，约 25% 在粪便中)。总共 96%±4% 的口服剂量的药物以原型或已知的代谢产物被排泄。总体的平均表观清除率为 12±2 L/hr，肾脏的平均表观清除率为 2.6±0.5 L/hr。

以下为 16 名老年(8 名男性，8 名女性)和 17 名年轻(8 名男性，9 名女性)健康志愿者口服 0.4 g 盐酸莫西沙星十天的研究结果，显示盐酸莫西沙星药物动力学不受年龄影响。16 名健康男性志愿者(8 年轻，8 老年)单次口服 0.2 g 盐酸莫西沙星, 结果表明年轻男性与年长男性的 AUC 和 C_max没有统计学差异，并且消除半衰期没有变化。无需根据年龄调节给药剂量。在大规模 III 期临床研究中，静脉给药 400 mg 莫西沙星，老年人给药结束时的血药浓度与年轻人相同。

未开展莫西沙星儿童体内的药代动力学研究。

每天一次口服 0.4 g 盐酸莫西沙星，连续 10 天，健康女性（共 24 人，年龄 19～70 岁）AUC、C_max分别比健康男性（共 23 人，年龄 19～75 岁）高 8%、16%。若把男女之间体重的差异考虑进来，则发现盐酸莫西沙星在人体内的代谢动力学参数没有显著的差异。

单次口服 0.4 g 盐酸莫西沙星的研究表明，药物在男（9 人）、女（9 人）体内的 AUC、Cmax 没有差异。因此，没有必要因为性别调整盐酸莫西沙星的用量。

每天一次口服 400 mg 莫西沙星的稳态药代动力学研究表明，日本男性与白种人的药代参数没有差异。

莫西沙星的药代动力学参数在轻、中、重度及晚期肾脏疾病的患者体内没有显著的差异。肾功能不全患者，包括需要血液透析（HD）或持续性非卧床腹膜透析患者(CAPD)，均无需调整药量。

在 24 个肾功能受损病人（肾功能从正常至重度损伤）单次口服剂量研究表明，莫西沙星在中度（30 ml/min ≤ CL_CR ≤ 60 ml/min）、重度（CL_CR<30 ml/min）肾功能损伤病人的平均峰浓度（C_max）与正常组相比分别降低 21%、28%；平均系统暴露量（AUC）增加 13%。

在中、重度肾功能受损病人，莫西沙星硫磺酸结合物（M1）的平均 AUC 增加 1.7 倍（最大为 2.8 倍），莫西沙星葡萄糖醛酸结合物（M2）的平均 AUC、C_max分别增加 2.8 倍（最大为 4.8 倍）、1.4 倍（最大为 2.5 倍）。

对肾功能受损病人（CL_CR<20 ml/min，8HD，8CAPD）进行了单次及多次口服给药的药代动力学研究。单次口服 400 mg，莫西沙星在肾功能受损病人体内的药代动力学参数与正常人相比没有显著性差异。与健康成人的历史对照数据相比，HD 与 CAPD 患者的 Cmax 分别降低 45%、33%；M1 的 AUC 增加 1.4-1.5 倍。

虽然这些患者 M2 的最大血药浓度增加了 2.5-3 倍，但 AUC 却增加了 7.5 倍。莫西沙星硫磺酸结合物及糖醛酸结合物均没有抗菌活性，这些代谢产物在 HD、CAPD 患者体内增加的临床意义还未研究。

HD、CAPD 患者连续 7 天口服 400 mg 莫西沙星，AUC 值与健康人类似。HD 患者稳态 Cmax 与健康人相比下降约 22%，但 CAPD 患者稳态 C_max与健康人相比没有差异。HD、CAPD 患者均仅从体内清除少量的莫西沙星（HD 患者大约为 9%，CAPD 患者大约为 3%）及葡萄糖醛酸代谢物 M2（HD 患者大约为 4%，CAPD 患者大约为 2%）。

肝功能不全：

轻、中、重度肝功能损伤(Child-PughA,B,C)的患者不必调整莫西沙星的剂量。然而，由于肝功能受损患者代谢障碍可能导致 QT 延长，因此这类病人应慎重用药。

单次口服 400 mg 莫西沙星，轻度（Child-PughA，共 6 人）、中度（Child-PughB，共 10 人）肝功能不全患者体内莫西沙星平均 AUC、C_max分别为健康者（共 18 人）的 78%、102% 与 79%、84%。

与健康者相比，轻、中度肝功能不全患者莫西沙星硫磺酸结合物（M1）的平均 AUC 分别增加 3.9 倍（最大为 5.9 倍）和 5.7 倍（最大为 8 倍），C_max大约增加 3 倍。莫西沙星葡萄糖醛酸结合物（M2）的平均 AUC 增加 1.5 倍(最大为 2.5 倍）。轻、中度肝功能不全患者葡萄糖醛酸结合物（M2）Cmax 分别增加 1.6 倍（最大为 2.7 倍）和 1.3 倍（最大为 2.1 倍）。莫西沙星硫磺酸结合物及糖醛酸结合物患者体内增加的临床意义还未研究。静脉或口服莫西沙星，莫西沙星在 Child-PughC 患者 T_max点的血药浓度与 Child-PughA/B 及健康者类似。

一项针对健康志愿者皮肤对紫外及可见光的照射反应研究表明莫西沙星没有光毒性。盐酸莫西沙星（每天一次 0.2 g 或 0.4 g）、洛美沙星（每天一次 0.4 g）及安慰剂服药前后最低致红斑照射剂量研究结果表明，0.2 g 或 0.4 g 盐酸莫西沙星与安慰剂组类似，而洛美沙星的最低致红斑照射剂量明显降低。

预估不同氟喹诺酮类药物在病人实际应用时的光敏性/光毒性是很困难的，因为其他许多因素对此有很大的影响，如皮肤色素沉着、日照的频率和间期、人工紫外线的照射、防射幅、与其他药物联合应用及药物的治疗剂量与时间。

在健康志愿者或病人做了以下药物间的相互作用研究。

与其他喹诺酮类药物一样，抗酸药和铁显著降低莫西沙星的生物利用度。

钙、地高辛、伊曲康唑、吗啡、丙磺舒、雷尼替丁、茶碱及华法令对莫西沙星药代动力学没有显著的影响。体外的研究结果提示莫西沙星不会显著改变通过 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2 代谢药物的代谢清除。

临床证实莫西沙星对阿替洛尔、地高辛、格列本脲、伊曲康唑、口服避孕药、茶碱及华法令的药代动力学没有影响。

健康志愿者在口服含铝/镁抗酸剂（单次口服 0.9 g 氢氧化铝和 0.6 g 氢氧化镁）前两个小时、同时、给药后 4 小时口服盐酸莫西沙星（单次 0.4 g 片剂），AUC 分别降低 26%、60%、23%。莫西沙星应该至少在含镁或铝的抗酸药口服前 4 小时或口服后 8 小时给药。硫糖铝、金属阳离子如铁、含锌的多种维生素、去羟肌苷咀嚼/缓释片或小儿口服液服药时间与抗酸药一致。

在一项 24 名健康志愿者（男女各 12 人）参与的交叉研究表明，同时服用 50 mg 阿替洛尔和 0.4 g 盐酸莫西沙星不影响阿替洛尔的 AUC 值，而平均 Cmax 约降低 10%。

24 名健康志愿者同时服用莫西沙星（单次 400 mg 剂量）、钙（单次 0.5 g 钙食品添加剂），服药盐酸莫西沙星后 12、24 小时分别再次服用 2 次同样剂量的钙。结果表明钙对莫西沙星的平均 AUC 值没有明显的影响。莫西沙星加钙同时服用与单独服用莫西沙星相比，平均 C_max略有降低，达峰时间延长（2.5 h&0.9 h）。这种差异被认为没有临床意义。

地高辛：

盐酸莫西沙星（一天一次 0.4 g，连续 2 天）对地高辛（单次 0.6 mg）的 AUC 没有明显影响。地高辛分布相的平均 C_max增加约 50%。这种地高辛 Cmax 一过性的增加被认为没有临床意义。莫西沙星的药代动力学参数在有无地高辛时类似。当莫西沙星与地高辛共同服药时无需调整各自的剂量。

格列本脲：

糖尿病病人，每天服用 2.5 mg 格列本脲，连续 2 周后与 0.4 g 盐酸莫西沙星共同服用 5 天发现，格列本脲平均 AUC、C_max分别降低 12%、21%。然而病人的血糖浓度仅略有降低，说明莫西沙星对格列本脲的活性没有干扰。这些相互作用没有临床意义。

莫西沙星片剂和铁（硫酸铁，一天一次，连续 2 天）共同服用后，盐酸莫西沙星的 AUC、Cmax 分别降低 39%、59%。盐酸莫西沙星应该在含铁剂服用前 4 小时或服用后 8 小时服用。

在一项 11 名健康志愿者参与的研究表明，CYP3A4 的抑制剂伊曲康唑（一天一次 0.2 g，连续 9 天）对盐酸莫西沙星（在第 7 天单次服用 0.4 g）的药代动力学没有明显影响。另外，莫西沙星对伊曲康唑的药代动力学也没有影响。

吗啡（单次肌注 10 mg）对盐酸莫西沙星（单次 0.4 g）的 AUC、C_max没有影响。

一项 29 名妇女参与的安慰剂-对照研究表明，盐酸莫西沙星 0.4 g 每天，连续服药 7 天，不影响口服避孕药对激素的抑制作用，也不改变该药的药代动力学。

丙磺舒：

丙磺舒（一天两次，每次 0.5 g，连续两天）不改变莫西沙星（单次口服 0.4 g）的肾脏清除及经肾脏清除的总量。

雷尼替丁：

雷尼替丁（预给药 3 天，一天 2 次，每次 0.15 g）对盐酸莫西沙星（单次口服 0.4 g）的药代动力学没有影响。

茶碱：

莫西沙星（一天两次，每次 200 mg，连续 3 天）对茶碱（一天两次，每次 400 mg，连续 3 天）的药代动力学没有明显影响。茶碱也不影响莫西沙星的药代动力学。同时服用莫西沙星和茶碱对彼此的影响还未有研究。体外代谢研究表明，莫西沙星并不抑制 CYP1A2 的活性，因此上述未研究的内容被认为是没有临床意义。

华法令：

莫西沙星（一天 1 次，每次 400 mg，连续 8 天）对华法令（第 5 天单次服用 25 mg 华法令）的药代动力学没有明显影响。凝血酶原时间没有改变。

10 名健康受试者按拉丁方设计，随机分为 3 组(第一组 3 人，第二组 3 人，第三组 4 人)，分别交叉给药 0.2 g、0.3 g、0.4 g 本品，输液时间均为 90 min，每次试验间隔为 7 天。(注：国外本品的输液时间为 30～60 min 不等。根据中国健康受试者心脏所能耐受的输液速率计算出本品在试验中的输液时间为 90 min。)

所得药时曲线均较好地符合二房室模型。具体参数如下：

10 名健康受试者每日一次静脉滴注本品 0.4 g，连续输注 10 天。血药浓度约在第 4 天达稳态。达稳态后的平均峰浓度为 5.351±0.533 mg/L，平均谷浓度为 1.084±0.177 mg/L，经计算后波动系数为 1.39。稳态后 AUCss_0～24与第一次服药后的 AUC_0～∞无显著性差异。半衰期约为 14 h，表明连续给药 10 天后药物在体内无蓄积。

中国人 PK 试验结果与国外文献报道相比，其峰浓度有差异，原因主要是静脉输液速率不同所致，而药物的分布及消除过程基本一致。

盐酸莫西沙星与其他喹诺酮类药物一样，毒性靶器官均为血液系统（犬及猴的骨髓细胞减少）、中枢神经系统（猴的惊厥）和肝脏（大鼠、犬及猴的肝酶升高、单细胞坏死），这些变化均于大剂量或长期应用莫西沙星后出现。

在犬体内进行的局部耐受性研究中，静脉注射莫西沙星后未出现局部不耐受的征象。经动脉内注射用药后，动脉周围软组织可见炎性变化，提示应避免经动脉内注射使用莫西沙星。

Ames 实验中 4 株（TA1535，TA1537，TA98 和 TA100）为阴性，中国仓鼠卵巢 HPRT 的突变实验和大鼠原发肝细胞的 UDS 实验也均为阴性。与其他喹诺酮类一样,盐酸莫西沙星对 TA102 的 Ames 实验为阳性，可能是由于其抑制拓扑异构酶。体外实验显示大剂量莫西沙星(300 μg/ml)可导致中国仓鼠的 V79 细胞出现染色体异常，然而，小鼠体内微核实验为阴性结果。此外，体内实验测定其对小鼠的显性致死实验为阴性。总之，体内实验的结果充分反应了其体内的基因毒性。

以大鼠、兔和猴进行的生殖研究表明，莫西沙星可以通过胎盘。对大鼠(经口给药和静脉注射)和猴(经口给药)的研究表明，给予莫西沙星后未显示致畸作用和对生殖力的损害。兔静脉给药 20 mg/kg 可观察到骨骼畸形。该研究结果与已知的喹诺酮类药物对骨骼发育的影响一致。在人治疗浓度，猴和兔的流产发生率增多。在大鼠，当经口给药剂量为使血药浓度在人治疗剂量范围内所推荐的最大药物剂量的 63 倍（按 mg/kg 体重计算）时，会出现胎鼠体重减少、流产增多、轻度延长孕期和一些雌性和雄性幼鼠自发活动增加等现象。

虽然有关莫西沙星致癌作用的常规长期研究尚未进行，但该药进行了基因毒性体外和体内实验。此外，对大鼠进行了对于人类的致癌作用加速实验(诱癌/促癌试验)。在在大鼠的诱癌/促癌试验中未发现其有致癌的证据。

盐酸莫西沙星对光很稳定且潜在光毒性很低。体外实验和动物实验均显示莫西沙星的光毒性较其他喹诺酮小。给小鼠一些喹诺酮类药物并同时照射紫外线，这些喹诺酮类药物可增加紫外线的光致癌作用。尚未进行莫西沙星的光致癌作用研究，在志愿者 I 期研究中证实莫西沙星无潜在的光毒性。

高浓度的盐酸莫西沙星对心脏延迟整流钾电流有抑制作用，因此导致 QT 间期延长。犬经口给予大于 90 mg/kg 莫西沙星进行毒理研究，导致血药浓度大于 16 mg/L，引起 QT 间期延长，但未出现心律失常。仅当累积静脉给药高于 50 倍人用剂量（>0.3 g/kg）后，可导致血药浓度 ≥ 0.2 g/L（高于静脉给药治疗浓度的 30 倍），可见可逆的非致命的室性心律失常。

大鼠和猴重复给药 6 个月毒性试验未见眼毒性。在犬实验中，给予高剂量( ≥ 60 mg/kg)时血浆浓度 ≥ 20 mg/L，可引起视网膜电流图的变化，个别动物出现视网膜萎缩。