达珂（注射用地西他滨）

Decitabine for Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2008年9月28日|修改日期：2025年4月24日

成份

活性成份：地西他滨(5-氮杂-2’-脱氧胞苷酸)

化学名称：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤式-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮

化学结构式：

分子式：C₈H₁₂N₄O₄

分子量：228.21

辅料：磷酸钾（磷酸二氢钾）、氢氧化钠

规格

50 mg

适应症

本品适用于 IPSS...登录

用法用量

本品治疗期间须进行全...登录

儿童用药

尚未在儿童 MDS 患者中研究用药的安全性和有效性。

不良反应

3 天方案和 5 天方案的最主要和常见的不良反应均是骨髓抑制和骨髓抑制导致的临床结果。

国外临床试验数据

本品进行了 3 项单臂临床试验（N = 66、N = 98 和 N = 99）和 1 项以支持治疗为对照的临床试验（N = 83 例接受本品治疗，N = 81 例接受支持治疗）。本小节报告了这些临床试验中观察到的不良反应。不良反应是基于对现有不良事件的全面评估，认为与使用本品有合理相关性的不良事件。不能确定个例的不良事件与本品使用的因果关系。而且，由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。

最常见的不良反应

临床试验中最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、疲乏、发热、恶心、咳嗽、淤点、便秘、腹泻、高血糖症和感染（病毒、细菌和真菌）。

III 期临床试验（D-0007）中，本品治疗组最常见的（ ≥ 1%）需要临床干预的不良反应

停药：血小板减少症、中性粒细胞减少症、肺炎、鸟结核分支杆菌复合感染、心跳-呼吸骤停、血胆红素升高、颅内出血、肝功能异常。

延迟用药：中性粒细胞减少症、肺水肿、房颤、中心静脉导管相关感染、发热性中性粒细胞减少症。

剂量减少：中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、困倦、水肿、心动过速、抑郁、咽炎。

不良反应信息讨论

以下描述了在 MDSIII 期试验（D-0007）中接受本品治疗的 83 例患者的不良反应情况。该研究中，本品给药方案为 15 mg/m²静脉输注，每 8 小时 1 次，连续 3 天，每 6 周为 1 周期。接受中位治疗周期数为 3（0-9）。表 1 列出了本品治疗组发生率 ≥ 5% 且高于支持治疗组的所有不良事件（不论是否有因果关系）。

临床重要不良反应讨论

在 D-0007 试验中，本品治疗组发生率最高的 3、4 级不良事件是中性粒细胞减少症（87%）、血小板减少症（85%）、发热性中性粒细胞减少症（23%）和白细胞减少症（22%）。骨髓抑制是最常见的导致减量、延迟用药和中断用药的原因。有 6 例患者出现与基础疾病相关的致死性事件以及至少可能与药物有关的骨髓抑制（贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症）（见【注意事项】）。

83 例接受本品治疗的患者中，有 8 例因为不良事件永久性中止了治疗，而支持治疗组 81 例中只有 1 例。

单臂临床试验不良反应信息讨论

在一项单臂临床试验 DACO-020（N = 99）中，本品以 20 mg/m²静脉输注 1 小时以上，每天 1 次，连续 5 天，4 周为 1 个疗程。表 2 列出了发生率 ≥ 5% 的所有不良事件（不论是否有因果关系）。

临床重要不良反应讨论

在 DACO-020 试验中，本品以 20 mg/m²静脉输注 1 小时以上，每天 1 次，连续 5 天，发生率最高的 3、4 级不良事件是中性粒细胞减少症（37%）、血小板减少症（24%）和贫血（22%）。78% 患者出现剂量延迟，延迟的中位持续时间为 7 天，大部分延迟由血液学毒性所致。血液学毒性和感染是导致剂量延迟和停药的最常见原因。8 例患者因感染和/或出血而发生致死事件（其中 7 例发生在骨髓抑制的临床情况下），被认为至少可能与药物治疗相关。99 名患者中有 19 名患者因不良事件永久性停药。

在这些 MDS 试验中，65 岁以上患者和年轻患者的安全性没有明显不同。安全性和有效性也没有明显的性别差异。未进行肝肾功能不全患者的研究。接受本品治疗的患者出现的严重不良事件（不论是否有因果关系）包括（非前面表 1 和表 2 所列）：

• 血液和淋巴系统疾病：骨髓抑制、脾肿大；
• 心脏疾病：心肌梗死、心跳-呼吸骤停、心肌病、房颤、室上性心动过速；
• 胃肠系统疾病：牙龈疼痛、上消化道出血；
• 全身性疾病和给药部位各种反应：胸痛、导管部位出血；
• 肝胆异常：胆囊炎；
• 感染和侵染：真菌感染、败血症、支气管肺曲霉菌病、憩室周围脓肿、呼吸道感染、铜绿假单胞菌肺部感染、鸟结核分支杆菌复合感染；
• 各种损伤，中毒和与操作程序有关的并发症：注射后疼痛、注射后出血；
• 神经系统疾病：颅内出血；
• 精神异常：精神状态改变；
• 肾脏和泌尿系统异常：肾衰、尿道出血；
• 呼吸系统、胸部和纵隔疾病：咯血、肺渗出、肺栓塞、呼吸骤停、肺部块状阴影；
• 过敏反应：II 期试验中已有对本品超敏反应（速发过敏性反应）的报道。

部分不良反应描述

在额外的安全性分析中，对以下不良反应进行了描述：

• 接受本品治疗的患者报告了包括过敏反应在内的超敏反应，首选术语包括超敏反应、药物超敏反应、过敏反应、过敏性休克、类过敏反应、类过敏性休克。
• 接受本品治疗的患者报告了严重的感染相关不良反应，例如感染性休克、脓毒症和肺炎，有些事件伴有致死性结局。
• 在严重血小板减少症的情况下，接受本品治疗的患者报告了严重的出血相关不良反应，例如中枢神经系统出血（1%）和胃肠道出血（2%）。
• 应根据要求，通过全血计数的常规监测和辅助治疗来管理血液不良反应。辅助治疗包括，根据指南，对于中性粒细胞减少症使用预防性抗生素和/或生长因子（例如 G-CSF），对于贫血或血小板减少症进行输血。对于需要延迟使用本品的情况，请见【用法用量】。

中国临床试验

在中国开展的一项单臂临床试验 MYE-3002（见【临床试验】）的总体安全性与全球 III 期临床试验 D-0007 和单臂临床试验 DACO-020 一致，并未发现中国患者出现新的安全性信号。总体来讲，需要关注的最常见不良反应为感染和骨髓抑制相关疾病及其并发症（如血细胞减少症、发热、上呼吸道感染、肺部感染、肺炎等）。

截至 2011 年 8 月数据，安全性结果显示最常报告（ ≥ 10% 受试者报告）的不良事件（AE）为实验室指标异常（白细胞计数降低、血小板计数降低、嗜中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶升高）、发热、上呼吸道感染、肺部感染、咳嗽、口腔溃疡、低钾血症、贫血、便秘、腹泻、腹胀。报告严重不良事件（SAE）的受试者为 20%，最常见的 SAE 为感染和发热，分别是 11% 和 3%。报告有致死结果的不良反应的受试者为 5 例（4%）；导致停药的不良反应的受试者为 8 例（6%）。表 3 总结了 3 天方案组和 5 天方案组的安全性信息结果。

上市后数据

本品批准上市后发现了如下不良反应。由于这些反应由数量无法确定的人群自发报告，因此无法可靠的预测其频率或者建立与药物暴露的因果关系。

在表 4 中，发生频率定义如下：

十分常见 ≥ 1/10

常见 ≥ 1/100 且 ＜ 1/10

偶见 ≥ 1/1000 且 ＜ 1/100

罕见 ≥ 1/10000 且 ＜ 1/1000

十分罕见 ＜ 1/10000，包括个例报告

不详 无法根据现有数据估计发生频率

禁忌

已知对地西他滨或其辅料过敏的患者禁用。

哺乳期妇女禁用。

注意事项

中性粒细胞减少症和血...登录

药理作用

地西他滨通过磷酸化后直接掺入 DNA，抑制 DNA 甲基化转移酶，引起 DNA 低甲基化和细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。体外试验显示地西他滨抑制 DNA 甲基化，在产生该作用的浓度下不会明显抑制 DNA 的合成。地西他滨诱导肿瘤细胞的低甲基化，可以使控制细胞分化增殖的基因的正常功能恢复。在快速分裂的细胞中，掺入 DNA 的地西他滨可与 DNA 甲基转移酶之间形成共价结合产生细胞毒性作用。非增殖期细胞则对地西他滨相对不敏感。

地西他滨在体外和体内均可以诱导低甲基化。然而，尚未进行地西他滨诱导的低甲基化和药代动力学参数的关联研究。

药代动力学

在 3 项 5 天方案（20 mg/m²，静脉输注 1 小时，连续 5 天，每 4 周重复）临床试验（DACO-017（n = 11）、DACO-020（n = 11）、DACO-016（n = 23））和 1 项 3 天方案（15 mg/m²，静脉输注 3 小时，每 8 小时 1 次，连续 3 天，每 6 周重复）临床试验（DACO-018（n = 12））中评价了 MDS 和 AML 患者的地西他滨群体药代动力学参数。5 天方案中，在第 1 个治疗周期的第 5 天评估地西他滨的药代动力学。每个周期的总剂量为 100 mg/m²。3 天方案中，在第 1 个治疗周期的每个给药日的第 1 次给药后评估地西他滨的药代动力学。每个周期的总剂量为 135 mg/m²。

分布

静脉输注 1 小时（5 天方案）或 3 小时（3 天方案）之后，地西他滨的药代动力学呈线性二室模型，表现为迅速地从中心室消除，然后相对缓慢地从外周室分布。典型患者（体重 70 kg，体表面积 1.73m²）的药代动力学参数如表 12 所示。

地西他滨表现为线性药代动力学，静脉输注后，在 0.5 小时内达到稳态浓度。基于模型仿真，药代动力学参数与时间无关（即周期之间无变化），该给药方案下未观察到蓄积。地西他滨的血浆蛋白结合可忽略不计（<1%）。癌症患者中，地西他滨 Vd_ss较大，表示药物分布于外周组织。没有相关证据显示地西他滨的分布与年龄、肌酐清除率、总胆红素或疾病相关。

代谢

在细胞内，通过磷酸激酶作用，地西他滨经序贯磷酸化反应，代谢为相应的三磷酸盐，然后掺入 DNA 聚合酶，进而发挥活性。体外代谢数据及人体质量平衡研究结果显示，细胞色素 P450 系统不参与地西他滨的代谢。主要代谢途径可能是在肝脏、肾脏、肠上皮和血液中经胞苷脱氨酶发生脱氨基作用。人体质量平衡研究结果还显示，血浆中地西他滨原药占血浆中总放射量的大约 2.4%。主要循环代谢产物不被认为具有药理活性。尿液中的代谢产物，外加高机体总清除率以及尿液中低原药排泄（大约剂量的 4%）表明，大部分地西他滨经体内代谢。此外，体外数据显示地西他滨是弱的 P-gp 底物。

消除

对癌症患者静脉给予本品后，平均血浆清除率>200L/h，并具有中度个体间变异性（CV 大约为 50%）。原药排泄仅占地西他滨消除的很少一部分。

对癌症患者给予放射性¹⁴C-地西他滨的质量平衡研究结果显示，地西他滨给药剂量的 90%（原药占 4%）经尿液排泄。

特殊人群

尚未对肝肾损害、性别、年龄或种族对地西他滨药代动力学的影响进行正式研究。特殊人群的相关信息来自以上 4 项研究的药代动力学数据。

老年患者

群体药代动力学分析显示，地西他滨药代动力学与年龄无关（范围：40-87 岁，中位数：70 岁）。

性别

群体药代动力学分析未显示男性和女性之间存在任何临床相关差异。

种族

大多数临床试验受试者为高加索人。中国临床试验中（MYE-3002），在 24 例 MDS 受试者中研究了地西他滨的药代动力学，其中 3 天方案组（15 mg/m²，每 8 小时重复）7 例，5 天方案组（20 mg/m²，每天重复）17 例。日本临床试验中（JPN-MDS-101），在 8 例 MDS 受试者中研究了地西他滨的药代动力学，其中 15 mg/m²的 5 天方案组 3 例，20 mg/m²的 5 天方案组 5 例。两项临床试验中（MYE-3002 和 JPN-MDS-101）观察到的中国和日本受试者的药代动力学暴露量相当。群体药代动力学分析显示，种族对地西他滨暴露量没有明显影响。

肝脏损害患者

尚未在肝脏损害患者中进行正式的地西他滨药代动力学研究。人体质量平衡研究和体外试验结果显示，CYP 酶不太可能参与地西他滨的代谢。此外，有限的群体药代动力学数据分析显示，尽管总胆红素浓度范围较大，地西他滨的药代动力学参数对其没有显著依赖性。因此，地西他滨暴露不太可能受肝功能损害的影响。

肾脏损害患者

尚未在肾功能不全的患者中进行正式的地西他滨药代动力学研究。基于有限的地西他滨数据进行的群体药代动力学分析显示，药代动力学参数均不显著依赖于标准的肌酐清除率（肾功能的一项指标）。因此，地西他滨暴露不太可能受肾功能受损的影响。

临床试验

国外对照临床试验

一项随机、开放、多中心、对照的临床研究，共入组 170 例成年骨髓异常增生综合征（MDS）患者（符合法国-美国-英国协作组分类诊断标准[FAB 分型]和 MDS 国际预后积分系统[IPSS]分类为中危-1、中危-2 及高危者），89 例患者随机入组到本品 + 支持治疗试验组（只有 83 例接受了本品治疗），81 例入组到支持治疗对照组（SC）。排除急性髓细胞性白血病（AML）患者。这其中，依据独立评审委员会鉴别诊断标准有 12 例患者在基线入组时诊断为AML（9 例在本品组，3 例在 SC 组）。ITT 人群的基线人口统计学特征和其它疾病特征在两组间是类似的，如表 5 所示：

患者随机入组本品试验组，给予本品 15 mg/m²，每 8 小时静脉输注 3 小时以上，连续 3 天。根据患者的临床缓解和毒性，每 6 周重复 1 周期。支持治疗包括输血或血制品、预防性抗生素和造血生长因子。本研究主要联合评价终点为总缓解率（完全缓解 + 部分缓解）和进展到AML或死亡的时间。临床缓解根据国际 MDS 工作组疗效标准（IWG）确定，且获得缓解的患者应当可以脱离输注红细胞和血小板。反应标准见表 6：

本品治疗组 ITT 人群的总缓解率（CR + PR）为 17%，SC 组为 0%（p<0.001）（见表 7）。本品治疗组可评估患者的总缓解率为 21%（12/56）（即在基线时病理检查证实 MDS，且至少接受了两个周期治疗的患者）。本品治疗有效患者的中位缓解持续时间为 288 天（116-388），中位起效时间为 93 天（55-272）。除了本品治疗组 1 例患者外，所有患者都在第 4 周期末进行了疗效评估。在本品组另有 13% 的患者观察到血液学的临床获益（是指反应未达到 PR 标准，持续至少 8 周），SC 组为 7%。与支持治疗组相比，本品治疗未明显延长进展为 AML 或死亡的中位时间，所有患者和亚组的进展为 AML 或死亡时间分析的具体数据见表 8 和表 9。

所有达到 CR 或 PR 的患者都应当满足：不使用生长因子的情况下脱离输注红细胞和血小板。

缓解也发生在基线诊断为 AML 的患者。

单臂临床试验

在欧美国家进行了三项开放、单臂、多中心临床试验，评价本品对任何 FAB 亚型的 MDS 患者的安全性和疗效。一项在北美进行的研究中，99 例 IPSS 评分中危-1、中危-2 或高危的患者接受了本品 5 天方案的治疗，每 4 周的第 1-5 天接受 1 小时 20 mg/m²静脉输注（1 个疗程）。试验结果与对照临床试验一致，具体如表 10 和表 11 所示。

中国临床试验

在中国进行了一项单臂、开放性、多中心临床研究（MYE-3002），用于评价本品治疗中国 MDS 患者的疗效和安全性，并分析其药代动力学。共入组 132 例 18 岁及以上 MDS 患者（符合法国-美国-英国协作组分类诊断标准[FAB 分型]和 MDS 国际预后积分系统[IPSS]分类为中危-1、中危-2 及高危者），包括初治和复治患者。患者最初按照 1：1 随机分配到 3 天方案组或 5 天方案组，在达到 3 天方案组意向性治疗（ITT）分析所需的最低人数（30 例）后，其余受试者入组 5 天方案组。

• 3 天方案组：连续静脉输注 3 小时 15 mg/m²地西他滨，每 8 小时 1 次，连续 3 天，每 6 周重复该治疗周期 1 次。
• 5 天方案组：连续静脉输注 1 小时 20 mg/m²地西他滨，从第 1 天至第 5 天每日 1 次，每 4 周重复该治疗周期 1 次。

本研究主要评价终点为总缓解率（完全缓解 + 骨髓完全缓解 + 部分缓解），重要的次要终点是评估总生存率和血液学改善。

受试者中位年龄为 53.9 岁，多数为男性（59%），全部为原发性 MDS。按照 MDS 的 FAB 分类，大部分受试者（62%）患难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）；根据 IPSS 评分分类，41% 为中危-1，43% 为中危-2，16% 为高危患者。大部分受试者（69%）的 ECOG 体能状态为 1 分。

截至 2011 年 8 月数据，受试者的中位治疗周期为 3。有效性结果显示 23% 的受试者达到总体缓解（完全缓解 + 骨髓完全缓解 + 部分缓解），其中 3 天方案组总体缓解率为 26%，5 天方案组为 22%。总体血液学改善率（完全缓解 + 骨髓完全缓解 + 血液学改善）为 40%，其中 3 天方案组改善率为 44%，5 天方案组为 38%。受试者的一年生存率为 80%，其中 3 天方案组为 83%，5 天方案组为 78%。

毒理研究

遗传毒性：在几项体内体外试验中观察了地西他滨潜在的致突变作用。地西他滨可引起 L5178Y 小鼠淋巴瘤细胞的突变率升高，1ac-I 转基因小鼠结肠 DNA 中大肠埃希氏菌 1ac-I 发生突变，引起果蝇幼虫的染色体重排。

生殖毒性：雄性小鼠腹腔注射地西他滨 0.15、0.3、0.45 mg/m²（约为临床推荐剂量的 0.3%-1%），每周 3 次，连续 7 周，地西他滨对存活率、体重增长、血液学指标（血红蛋白和白细胞计数）未见影响；剂量 ≥ 0.3 mg/m²时，可见睾丸重量下降、组织学异常以及精子数量明显减少；雌性小鼠与给药剂量 ≥ 0.3 mg/m²的雄性小鼠交配后，可见妊娠率下降，着床前丢失明显增加。

小鼠在妊娠第 8、9、10 或 11 天单次腹腔注射地西他滨 0.9 和 3 mg/m²（分别约为临床每日推荐剂量的 2% 和 7%），未见母体毒性，在 3 mg/m²剂量时可见胎仔成活率下降，在两个剂量水平均可见胎仔体重下降；上述每个给药方案的 3 mg/m²剂量中均可见典型的胎仔缺陷，包括多肋（两个剂量水平下）、椎骨和肋骨融合、腭裂、脊椎缺陷、后肢缺陷、前后肢趾头缺少等。大鼠在妊娠第 9-12 天单次腹腔注射地西他滨 2.4、3.6、6.0 mg/m²（分别约为临床每日推荐剂量的 5%、8%、13%），未见母体毒性；在妊娠第 9 天给予地西他滨，在所有给药剂量下均未见活胎；在妊娠第 10 天给予地西他滨 3.6 mg/m²以上剂量时，可见胚胎成活率和胎仔体重明显下降；在所有给药剂量水平，均可见胎仔椎骨和肋骨异常，在 6.0 mg/m²剂量时可见胎仔眼球突出、露脑、腭裂等畸形；3.6 mg/m²以上剂量时可见胎仔前趾缺陷发生率升高；6.0 mg/m²剂量时可见前后肢长骨缩短和骨化作用减少。

小鼠在妊娠第 10 天单次腹腔注射地西他滨 3 mg/m²（大约为临床每日推荐剂量的 7%），评价出生后发育和生殖能力的影响。与对照组相比，在宫内暴露于地西他滨的雄性和雌性小鼠在出生后的所有时间点均可见体重明显下降；在宫内暴露于地西他滨的雌性小鼠与未给药雄性小鼠交配后，未见对生育力的一致影响；在宫内暴露于地西他滨的雄性小鼠在 3 月龄和 5 月龄时与未给药雌性小鼠交配，可见生育力下降（怀孕率分别为 36% 和 0%）。

致癌性：地西他滨尚未进行致癌性研究。

上市许可持有人

Janssen-Cilag International NV

生产企业

BSP Pharmaceuticals S.p.A