齐多夫定是一抗病毒药物,在体外具有很强的抗逆转录病毒活性,包括人类免疫缺陷病毒(HIV)齐多夫定在未感染及已感染细胞中均可在细胞胸腺嘧啶激酶的催化下磷酸化生成单磷酸盐(MP)。此后齐多夫定单磷酸盐在细胞胸腺嘧啶激酶的催化下磷酸化生成二磷酸盐(DP),进而在胸苷酸激酶和非特异性激酶的催化下生成其三磷酸盐(TP)。三磷酸齐多夫定为病毒逆转录酶底物的抑制剂。三磷酸齐多夫定可以整合到前病毒 DNA 链中致使链的延伸中止,从而阻断前病毒 DNA 的合成。齐多夫定三磷酸盐(TP)对 HIV 逆转录酶竞争作用的强度约比对细胞 DNAα聚合酶高 100 倍。体外试验没有观察到齐多夫定对其他抗病毒药物的拮抗作用(试验药物包括:阿巴卡韦、地达诺新、拉米夫定、α-干扰素)。
临床病毒学特征
体外 HIV 对齐多夫定的敏感性与临床治疗反应之间的关系尚在进一步研究之中。由于体外敏感实验尚未标准化,故实验结果受方法学因素的影响差异较大。据报道,从长期接受齐多夫定治疗患者体内分离出来的 HIV 病毒株在体外实验中对齐多夫定的敏感度有所降低。目前的资料显示,早期 HIV 感染体外实验中 HIV 对齐多夫定敏感度下降的频率和程度明显低于晚期 HIV 感染。
齐多夫定耐药株的出现降低了病毒对齐多夫定的敏感性,限制了齐多夫定的临床单药治疗的应用。据临床终点研究数据显示,齐多夫定,尤其是与拉米夫定联合应用时,也包括与去羟肌苷或扎西他滨合用会显著减缓疾病的进程和降低死亡的风险。齐多夫定与拉米夫定联合应用时,增加一个蛋白酶抑制剂,可延迟疾病进程,与仅用齐多夫定联合拉米夫定相比,可提高存活率。
抗逆转录病毒药物联合应用的体外抗病毒疗效尚在研究中。体外实验和临床研究表明,齐多夫定与拉米夫定联合应用时,本已对齐多夫定耐药的病毒株可因对拉米夫定耐药性的出现而恢复对齐多夫定的敏感性。并且在体内试验中,临床有证据显示在初治患者中,齐多夫定与拉米夫定的联合应用可延迟齐多夫定耐药病毒株的出现。
一些体外研究结果显示,齐多夫定与许多其它抗 HIV 药物,例如拉米夫定,去羟肌苷,及α-干扰素有相加作用或协同作用,可抑制 HV 在细胞培养物中的复制。尽管如此,体外实验表明,三种核苷类似物或两种核苷类似物加一种蛋白酶抑制剂比一种药物或两种药物联合使用,可更有效地抑制 HIV-1 诱导的细胞病变。
对于胸腺嘧啶类似物耐药(齐多夫定为其中之一)主要是 HIV 逆转录酶在 6 个特殊位点的逐步累积,其密码子是 41,67,70,210,215 和 219,病毒对胸腺嘧啶类似物的显型耐药是通过结合 41 和 215 密码突变或累计 6 个中至少 4 个突变。这些胸腺嘧啶类似物单独突变不会引起其它核苷药的高水平交叉耐药,保留了其它已批准的逆转录酶抑制剂可作为未来用药的选择。
有两种典型的多种药物耐药突变,第一种是 HIV 逆转录酶在位点 62,75,77,116 和 151 的突变,第二种是在相同位点存在 T69 S 突变和一个 6 个碱基对的插入物,从而导致对齐多夫定和其它已批准的核苷类逆转录酶抑制剂显型耐药。这两种典型的多种核苷耐药突变中的任一情况均严重限制了未来的治疗选择。
临床前安全性资料致突变性
Ames 试验中未观察到致突变性。然而,齐多夫定对小鼠淋巴细胞有轻度致突变作用,并在细胞体外转化实验中显阳性。在人淋巴细胞体外实验及大鼠、小鼠多剂口服给药后的体内微核实验均观察到对染色体的诱裂效应。一项大鼠的体内细胞遗传学研究结果显示齐多夫定对染色体无损伤。在对 11 例 AIDS 病患者外周血淋巴细胞的研究中发现,本品治疗组较非治疗组染色体断裂的发生率高。一项前瞻性实验研究证明:齐多夫定可整合到成人的白细胞 DNA 中,包括服用齐多夫定进行 HIV-1 感染治疗,或预防 HIV 的母婴传播的孕妇。齐多夫定亦可通过接受齐多夫定治疗的母亲整合入婴儿的脐带血白细胞 DNA 中。进行了一项用于猴子的经胎盘基因毒性研究,在与人体的暴露下相似的剂量下比较齐多夫定单药及与拉米夫定联合治疗。这项研究证明,与齐多夫定单用相比,胎仔暴露于子宫持续高水平核苷类似物联合用药, DNA 整合到多个胎儿器官,更多的未端染色体缩短。上述发现的临床意义目前尚不清楚。