注射用比伐芦定（齐稳）

0.25 g（按 C₉₈H₁₃₈N₂₄O₃₃计）

比伐芦定在儿科病人的安全性和有效性尚未确定。

临床试验经验

由于临床试验是在不同条件下进行的，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中不良反应的发生率进行比较，也不能反映临床实践中观察列的不良反应发生率。

出血：

在 REPLACE-2 实验中，6010 例患者接受 PCI 治疗，结果发现，比伐芦定组患者出血、输血和血小板减少症发生率均有明显降低，（见表 2）。

在比较比伐芦定和肝素的两项随机、双盲研究中，4312 例不稳定心绞痛患者接受了 PTCA 治疗，与肝素比较，比伐芦定组的严重出血事件发生率较低，需要输血的患者较少。主要出血发生率见表 3。

在 AT-BAT 研究的 51 例 HIT/HITTS 患者中，1 例未进行 PCI 术的患者在冠脉造影术后当日进行冠状动脉旁路移植术（CABG）时发生严重出血。9 例患者有轻微出血（多数是穿刺部位出血），2 例患者发生了血小板减少症。

其他不良反应：

除了出血，在临床试验中观察到的其他不良反应，比伐芦定治疗组与肝素对照组的发生率相似。

在接受 PCI 和 PTCA 患者的临床研究中观察到的不良反应（与药物相关的不良事件），见表 4（REPLACE-2 试验）和表 5（BAT 试验）。

在 BAT 试验中，有 2% 的比伐芦定治疗患者（共有 2161 名患者）和 2% 的肝素治疗患者（共有 2151 名患者）发生了严重的、非出血不良事件。

下列每种严重非出血性不良事件均属罕见（>0.1% 至<1%），在两组间发生率相似。这些事件按人体系统列出：

全身反应：发热，感染，败血症；

心血管系统：低血压，晕厥，血管异常，心室颤动；

神经系统：脑缺血，意识混乱，面神经麻痹；

呼吸系统：肺水肿；

泌尿生殖系统：肾功能衰竭，少尿。

在 BAT 试验中，未对不良事件的因果关系进行评价。

在 AT-BAT 研究中，一名患者在 PCI 术成功后 46 小时死于心动过缓，另一名患者需要外科血运重建，还有一名患者出现冠脉内无复流，需要临时行主动脉内球囊反博。诊断为 HIT/HITTS 的 51 例患者中有 2 例在使用比伐芦定 + GPIs 后，出现血小板减少症。

免疫原性/再暴露

在体外研究中，对于来自有 HIT/HITTS 病史的患者血清，比伐芦定未显示有血小板凝集反应。

在临床试验期间接受比伐芦定并检测抗体的 494 例患者中，2 例患者治疗中出现比伐芦定抗体检测阳性结果。2 名受试者均未显示过敏或过敏反应的临床证据，未重复进行抗体试验。另有 9 名初次检测结果呈阳性的患者在重复进行检测时结果呈阴性。

上市后经验：

由于上市后不良反应是由不确定样本量的人群志愿报告的，因此，难以可靠的估计出不良反应的发生频率或确定与药物暴露的因果关系。

在比伐芦定批准后使用期间，曾报道以下事件：致命性出血；超敏反应和变态反应，包括全身过敏反应；缺乏抗凝作用；在 PCI 术（伴或不伴冠状动脉内近距离放射疗法）期间血栓形成，包括致死性结局的报告；肺出血：心包填塞；INR 延长。

以下患者禁用比伐芦定：

对比伐芦定、本品任何成份或水蛭素过敏：

活动性出血者或存在出血性疾病导致出血风险增加，以及不可逆凝血功能障的患者；

严重的未被控制的高血压；

亚急性细菌性心内膜炎；

严重肾损害（GFR＜30 mL/min）以及依赖透析的患者。

作用机理

比伐芦定通过与循环中及血块结合的凝血酶中的催化位点和阴离子结合性外位点特异性结合来直接抑制凝血酶。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中起关键作用，可切割纤维蛋白原，使其成为纤维蛋白单体，并激活凝血因子 XIII，使其转变为凝血因子 XIIIa，从而使纤维蛋白形成共价交联的丝网，可稳定血栓；凝血酶还能激活凝血因子 V 和 VIII，进一步促使产生凝血酶，并将激活血小板，刺激产生凝集作用并释放颗粒。比伐芦定与凝血酶结合是可逆的，因为凝血酶可缓慢切割比伐芦定-Arg3-Pro4 键，导致凝血酶活性位点功能恢复。

在体外研究中，抑制可溶性的（游离的）和凝血块结合的凝血酶的比伐芦定不能被血小板释放反应产物中和，并以浓度依赖性的模式，延长正常人血浆的活化部分凝血活酶时间（aPTT）、凝血酶时间（TT）和凝血酶原时间（PT）。尚不清楚这些结果的临床相关性。

药效学

在健康志愿者和患者中（血管闭合 ≥ 70%，接受常规 PTCA），通过 ACT、aPTT、PT 和 TT 延长，比伐芦定显示了剂量和浓度依赖性的抗凝血活性。静脉给予比伐芦定，会立即产生抗凝血作用。比伐芦定给药停止后大约 1 小时，凝血时间恢复至基线水平。

在血管阻塞 ≥ 70%、接受常规 PTCA 的 291 名患者中，在比伐芦定的剂量和达到 ACT 值为 300 秒或 350 秒的患者比例之间，观察到了正相关。在静脉推注剂量为 1 mg/kg 的比伐芦定加静脉输注 2.5 mg/kg/h 4 小时，接着输注 0.2 mg/kg/h 的比伐芦定时，所有患者达到了最大 ACT 值>300 秒。

接受 PTCA 的患者静脉给药后，比伐芦定表现出了线性药代动力学特点。在这些患者中，在静脉推注 1 mg/kg 加 4 小时 2.5 mg/kg/h 静脉输注后达到的平均稳态比伐芦定浓度为 123±1.7 μg/mL。比伐芦定不与血浆蛋白（凝血酶除外）或红细胞结合。比伐芦定通过肾脏机制和蛋白酶降解两种途径从血浆中被清除，肾功能正常患者体内的半衰期为 25 分钟。

在伴有轻度、中度和重度肾功能不全的 PTCA 患者中，研究了比伐芦定的清除情况。药物清除作用与肾小球滤过率（GFR）有关。对于肾功能正常的患者和有轻度肾功能不全（60-89 mL/min）的患者，其全身清除率相似。在有中度、重度肾功能不全的患者以及血液透析患者，其清除率明显降低。（请参见表 8，药代动力学参数）。在中度和重度肾功能损害的患者中，比伐芦定（Angiomax）的清除率减少了约 20%，在依赖透析的患者中减少了约 80%。

比伐芦定可通过血液透析清除，通过血液透析大约可清除 25%。

PCI/PTCA

已经在五项随机、对照心脏病介入治疗临床试验（11422 例患者）中对比伐芦定进行了评价。在这些主要源于 1995 年以来的试验中，有 6062 名患者应用了支架，其它患者接受了经皮腔内冠状动脉成形术、斑块切除术或其他手术。

REPLACE-2 试验

这是一项随机、双盲、多中心研究，报告了 6002 名接受 PCI 的（同意治疗）患者。患者被随机分配为二组，一组接受比伐芦定和“临时”使用血小板糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂（GPI）治疗，另一组使用肝素加上计划使用的 GPI 治疗。在以下情况下，对于随机分配接受比伐芦定的患者，“临时性”合并使用 GPI：

1. TIMI 血流降低（0-2）或复流缓慢；

2. 夹层伴有血流减慢；

3. 新形成的或可疑血栓；

4. 持续存在的残余狭窄；

5. 远端栓塞；

6. 计划外置入支架；

7. 置入的支架不理想；

8. 侧枝血管闭塞；

9. 急性血管闭塞；临床情况不稳定；

10. 长时间心肌缺血。

在临床研究中，比伐芦定临时加用 GPI 组中有 10.9% 的患者有一种或多种上述情况。该组中有 7.2% 的患者给予了 GPI（占符合条件患者的 66.8%）。

患者年龄范围为 25-95 岁（中位数为 63 岁）；体重 35-199 kg（中位数为 85.5 kg）；男女比例为 74.4%/25.6%。PCI 指征包括不稳定型心绞痛（占患者的 35%）、介入术前 7 天内发生心肌梗死（占患者的 8%）、稳定型心绞痛（占患者的 25%）及缺血负荷试验阳性（占患者的 24%），85% 的患者植入了支架，在治疗研究期间，99% 的患者服用了阿司匹林，86% 的患者服用了噻吩并吡啶。

比伐芦定的给药方法为推注 0.75 mg/kg 的剂量，接着以 1.75 mg/kg/h 的速率进行输注，持续整个手术时间。在首次推注了研究药物以后 5 分钟，测定活化凝血时间（ACT-通过 Hemochron^®设备测定的）。如 ACT<225 秒，则另外再推注 0.3 mg/kg 的剂量。根据研究者的决定，术后可继续进行输注，时间不超过 4 小时。中位输注时间为 44 分钟。肝素给药方法为 66U/kg 推注。在首次推注了研究药物以后 5 分钟，测定了活化凝血时间（ACT-通过 Hemochron^®设备测定）。如 ACT<225 秒，则另外再推注 20 mg/kg 的剂量。根据生产商的说明，给予 GPI（阿西单抗或依替巴肽）。在 PCI 期间，随机化的二个试验组都可给予“临时性的”治疗，这取决于研究者的决定，但在双盲条件下给予。在随机安排接受肝素加 GPI 的患者（这些患者给予安慰剂）中，5.2% 的患者要求给予“临时性的”GPI 治疗，在随机安排接受比伐芦定加临时性 GPI 的患者（这些患者给予阿西单抗或依替巴肽，根据随机化之前研究者的选择和患者分层）中，7.2% 的患者要求给予“临时性的”GPI 治疗。

与肝素加 GPI 组相比，在比伐芦定加临时性 GPI 组中，达到方案规定的抗凝血水平的患者百分比较大。对于随机安排接受比伐芦定加临时性 GPI 的患者，给药后 5 分钟 ACT 的中位数为 358 秒（四分位范围 320-400 秒），3% 的患者的 ACT<225 秒。对于随机安排接受肝素加 GPI 的患者，给药后 5 分钟 ACT 中位数为 317 秒（四分位范围 263-373 秒），且 12% 的患者的 ACT<225 秒。在手术结束时，中位 ACT 值为 334 秒（比伐芦定组）和 276 秒（肝素加 GPI 组）。

对于双盲条件下校正后的复核终点：死亡、MI 或紧急血运重建，与肝素加 GPI 组相比（7.1%）（95% 置信区间 6.1%-8.0%），比伐芦定加“临时性”GPI 组的发生率较高（7.6%）（95% 置信区间 6.7%-8.6%）。但是，与肝素加 GPI 组相比（4.1%），在比伐芦定加“临时性”GP 组中，严重出血发生率显著降低（2.4%）。研究结果请参见表 6。

在第 12 个月随访时，在随机分配接受比伐芦定加“临时性”GPI 的患者中，死亡率为 1.9%，在随机分配接受肝素加 GPI 的患者中，死亡率为 2.5%。

比伐芦定血管成型术试验（BAT）

在两项随机、双盲、多中心研究中，在不稳定心绞痛接受 PTCT 的患者中，使用相同的方案，评价了比伐芦定。患者必须有不稳定性心绞痛，定义为：（1）在入组研究之前一个月内新发生严重的或加重的心绞痛或静息疼痛，或（2）在急性心梗（MI）后 4 小时至 2 周之间发生的心绞痛或静息疼痛，总体上，有 4312 名不稳定心绞痛患者，包括 741（17%）名 MI 心绞痛患者，这些患者以 1：1 的随机化方式接受了比伐芦定或肝素治疗。患者的年龄范围在 29-90 岁（中位数 63），体重 39-120 kg（中位数 80 kg），68% 的患者为男性，91% 的患者为白种人。23% 的患者在随机分组前一小时内接受了肝素治疗。所有患者均在 PTCA 之前给予了司匹林 300-325 mg，其后每天给药一次。随机分配接受比伐芦定的患者开始接受静脉输注的比伐芦定（2.5 mg/kg/h）。在开始输连后 5 分钟内，并在 PTCA 之前，以静脉推注方式给予 1 mg/kg 的负荷剂量。输注持续 4 小时，然后在双盲条件下，将输注变更为比伐芦定（0.2 mg/kg/h），持续时间不超过另外 20 小时（接受该输注的患者平均持续时间为 14 小时）。在开始后 5 分钟和 45 分钟，检查 ACT。如在任何一种情况下，ACT＜350 秒，则以双盲方式，另外推注给予安慰剂。比伐芦定剂量未按 ACT 调整。中位 ACT 值为：ACT，单位秒（第 5-第 95 百分位值）：在开始给药后 5 分钟时，345 秒（240-595 秒），在开始给药后 45 分钟时，346 秒（范围 269-583 秒）。随机分配接受肝素的患者，在计划手术之前 5 分钟，以静脉推注方式，负荷剂量（175IU/kg），并立即开始输注肝素（15IU/kg/h），输注持续 4 小时。输注 4 小时后，在双盲情况下，将肝素输注变更为肝素（15IU/kg/h），另外持续不超过 20 小时。在开始后 5 分钟和 45 分钟，检查 ACT。如在任何一种情况下，ACT＜350 秒，则以双盲方式，另外推注给予肝素（60IU/kg）。一旦肝素患者达到了目标 ACT，则不再执行 ACT 测定。所有 ACT 均使用 Hemochron^®器械进行测定。方案允许终止使用盲法处理的研究药物后正常使用开放标签的肝素，这由研究者决定，不管是否发生了终点事件（手术失败）。在比伐芦定和肝素治疗组之间，后续肝素的使用率相似（两组均大约为 20%）。

本研究旨在证明在因不稳定心绞痛接受 PTCA 的患者中，比伐芦定在 PTCA 中和 PTCA 开始后直至 24 小时的安全性和有效性，对照组为接受肝素治疗的相似患者。主要方案终点是一个复合终点（即手术失败），其中包含在住院期间测定的临床和血管造影要素。临床要素为：死亡、MI 或紧急再次血运重建的发生率（在双盲条件下校正后的）。血管造影要素为：即将发生的或突然出现的急性血管闭塞。方案规定的安全性终点为严重出血。

比伐芦定和肝素治疗组的中位住院持续时间为 4 天。比伐芦定和肝素治疗组之间的手术失败率相似。研究结果请参见表 7。

AT-BAT 试验

这是一项单组开放性研究，其中入组了 51 名患有肝素诱导的血小板减少症（HIT）或肝素诱导的血小板减少症和血栓形成综合征（HITTS）、接受 PCI 的患者。诊断 HIT/HTTS 的证据是根据患者给予肝素后有血小板减少的临床病史 [ 新的诊断或临床疑似的病史或有客观证明的、按以下定义的 HIT/HITTS：1）HIT：对于最近、既往有肝素暴露的患者，肝素诱导的血小板凝集（HIPA）呈阳性，或在其他功能性试验中发现血小板计数降低至<100000/mL（与肝素给药前相比至少降低 30%），或已降低至<150000/mL（与肝素给药前相比至少降低 40%），或在接受肝素后数小时内，已经降低至上述水平；2）HITTS：如上所述的血小板减少症加上通过医生检查/实验室和/或合适的影像研究诊断出的动脉或静脉血栓形成。患者的年龄范围为 48-89 岁（中位数，70）；体重 42-123 kg（中位数 76）；50% 的患者为男性，50% 的患者为女性。比伐芦定的给药方式为：静脉推注 1 mg/kg，继之以输注 2.5 mg/kg/h（28 名患者为高剂量）或静脉推注 0.75 mg/kg，继之以输注 1.75 mg/kg/h（25 名患者为低剂量），持续时间不超过 4 小时。99% 的患者接受了阿司匹林，86% 的患者接受了噻氯吡啶类药物，19% 的患者接受了 GPI。

在施放支架装置时的中位 ACT 值为 379 秒（高剂量）和 317 秒（低剂量）。术后，48/51（94%）名患者 TIMI 血流 3 级和狭窄<50%。有 1 名患者在成功进行了 PCI 后 46 小时因心动过缓发作死亡，另一名患者需要进行外科血管重建，还有 1 名患者因无复流而需要放置主动脉内球囊反搏。

2/51 名诊断出 HIT/HITTS 的患者在接受比伐芦定和 GPI 后出现了血小板减少症。

致癌性、致突变性、生殖力损害

未执行长期动物研究来评价比伐芦定的致癌能力。在体外细菌细胞回复突变试验（阿姆斯试验）、体外中国仓鼠卵细胞正向基因突变试验（CHO/HGPRT）、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、体外大鼠肝细胞非程序性 DNA 合成（UDS）试验以及体内大鼠微核试验中，比伐芦定均未表现出遗传毒性。大鼠的生殖力和普通生殖表现均未受到皮下给予剂量达 150 mg/kg/d 的比伐芦定影响，该剂量大约是体表面积计算（mg/m²），50 kg 人体给予最大推荐剂量 15 mg/kg/d 的 1.6 倍。