奥美沙坦酯氢氯噻嗪片（复傲坦）

每片含奥美沙坦酯 20 mg 与氢氯噻嗪 12.5 mg。

对本品所含成份过敏者禁用。

由于含有氢氯噻嗪成分，无尿患者或对其它磺胺类药物过敏者禁用。

不可将本品与阿利吉仑联合用于糖尿病患者。

奥美沙坦酯为奥美沙坦的前体药物。奥美沙坦为选择性血管紧张素 II 1 型受体（AT₁）拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素 II 与血管平滑肌 AT₁受体的结合而阻断血管紧张素 II 的收缩血管作用，因此它的作用独立于血管紧张素 II 合成途径之外。奥美沙坦与 AT₁的亲和力比与 AT₂的亲和力大 12500 多倍。在许多组织中都发现有 AT₂受体，但是并没有发现这个受体与心血管自身稳定有关系。奥美沙坦对血管紧张素 II 受体的阻断，抑制了血管紧张素 II 对肾素分泌的负反馈调节机制。但是，由此产生的血浆肾素活性增高和循环中血管紧张素 II 浓度上升并不影响奥美沙坦的降压作用。

氢氯噻嗪为噻嗪类利尿剂，噻嗪类可影响肾小管对电解质的重吸收机制，直接导致钠和氯的排出近乎等程度地增加。氢氯噻嗪的利尿作用可间接减少血浆容量，相应地增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌，增加尿钾流失，降低血清钾。肾素-血管紧张素-醛固酮系统由血管紧张素 II 调节，因此氢氯噻嗪合并使用血管紧张素 II 受体拮抗剂可逆转与利尿剂相关的钾流失。噻嗪类药物抗高血压的作用机制尚不完全清楚。

氢氯噻嗪口服后 2 小时内产生利尿作用，约 4 小时作用达到顶峰，并持续 6-12 小时。

无论奥美沙坦酯单次口服给药（最大剂量至 320 mg）或多次口服给药（最高剂量可至 80 mg/次），奥美沙坦均呈线性药代动力学特性。在 3-5 天之内可以达到稳态血药浓度，每日一次给药血浆内无蓄积。

在健康受试者中，奥美沙坦酯与氢氯噻嗪联合给药对每种成份的药代动力学都没有临床相关影响。

吸收

奥美沙坦酯口服后经胃肠道吸收，迅速、完全地去酯化水解为奥美沙坦，绝对生物利用度大约是 26%。口服给药 1-2 小时之后即达血药峰值浓度。进食不影响奥美沙坦的生物利用度。

分布

奥美沙坦酯

奥美沙坦的血浆蛋白结合率高达 99%，且不穿透红细胞，稳态分布容积约为 17L。当奥美沙坦血浆浓度远高于推荐剂量所得浓度范围时，蛋白结合率仍恒定。大鼠实验中，奥美沙坦不易通过血脑屏障，但可通过胎盘屏障并分布到胎鼠中，也可少量分布于大鼠乳汁之中。

氢氯噻嗪

奥美沙坦酯和氢氯噻嗪联合口服给药之后，氢氯噻嗪药物浓度的中位达峰时间是给药后 1.5-2 小时。氢氯噻嗪的血浆蛋白结合率是 68%，表观分布容积是 0.83-1.14L/kg。

氢氯噻嗪可通过胎盘屏障，可排出至乳汁，但不能通过血脑屏障。

代谢和排泄

奥美沙坦酯

奥美沙坦酯迅速、完全地转化为奥美沙坦后，不再进一步代谢。奥美沙坦按双相方式被消除，最终消除半衰期约为 13 小时，总血浆清除率是 1.3L/小时，肾清除率是 0.6L/小时。大约有 35%-50% 吸收的药物从尿液中排出，其余经胆汁从粪便中排出。

氢氯噻喹

氢氯噻嗪不被代谢，但它可很快地被肾脏消除。至少 61% 的口服剂量在 24 小时内呈原形消除。24 小时血浆浓度检测中观察到血浆半衰期在 5.6 至 14.8 小时范围内波动。

特殊人群的药代动力学

奥美沙坦酯

儿童：在 1-16 岁高血压患者中对奥美沙坦的药代动力学进行了研究。在考虑体重因素情况下，儿童患者的奥美沙坦清除率和成人相似。未对 1 岁以下的儿童患者的奥美沙坦药代动力学进行研究。

老年人：奥美沙坦的最大血浆浓度在年轻成人和老年人（ ≥ 65 岁）中相似。在多次用药的老年人中观察到了奥美沙坦的轻度蓄积；在老年人中，肾清除率（CL_R）下降 30%，相应地平均稳态药时曲线下面积（AUC_ss）在老年人中要高 33%。

性别：奥美沙坦酯的药代动力学在女性与男性之间有轻微差别。女性的药时曲线下面积（AUC）和血药峰浓度（C_max）要比男性高 10-15%。

奥美沙坦酯

7 个安慰剂对照、给药剂量范围为 2.5-80 mg、疗程为 6-12 周的临床试验，总共研究了 2693 例原发性高血压患者（2145 例服用奥美沙坦酯，548 例服用安慰剂），证实每日一次奥美沙坦酯可降低舒张压和收缩压，血压峰值和血压谷值都有统计学意义的显著性降低。奥美沙坦酯的降压作用与剂量呈相关性。每日 20 mg 奥美沙坦酯可使坐位血压谷值较安慰剂多下降约 10/6 mmHg；每日 40 mg 奥美沙坦酯可使坐位血压谷值较安慰剂多下降约 12/7 mmHg。奥美沙坦酯剂量大于 40 mg 几乎不增强降压作用，降压作用在一周内起效，二周后达到非常明显的降压效果。

每日一次口服奥美沙坦酯片，降压效果可维持 24 小时，收缩压和舒张压下降的谷-峰比值在 60-80%。降压作用在一周内起效，在二周后达到明显的效果。并可在长达 1 年的治疗中维持相同的降压效果，且不会出现耐药。停药后不出现血压反跳。年龄和性别并不影响奥美沙坦酯的降压作用。奥美沙坦酯与氢氯噻嗪合用可增强降血压效果。

奥美沙坦酯-氢氯噻嗪

在临床试验中，1230 例患者服用奥美沙坦酯（2.5 mg-40 mg）和氢氯噻嗪（12.5 mg-25 mg）复方制剂。试验中包括一个安慰剂对照的析因试验（n = 502），轻中度高血压患者服用奥美沙坦酯（10 mg、20 mg、40 mg 或安慰剂）和氢氯噻嗪（12.5 mg、25 mg 或安慰剂）复方制剂。复方制剂对血压谷值的降压效果与各组分的剂量相关（见下表）。

遗传毒性：

奥美沙坦酯-氢氯噻嗪（配比为 20：12.5）细菌回复突变（Ames）试验结果为阴性。奥美沙坦酯-氢氯噻嗪（配比为 40：12.5、20：12.5、10：12.5）中国仓鼠肺细胞体外染色体畸变试验结果阳性，单方也可见阳性结果，任何比例的奥美沙坦酯和氢氯噻嗪在染色体致畸方面并无协同作用。小鼠经口给予奥美沙坦酯-氢氯噻嗪（配比为 20：12.5）剂量达 3144 mg/kg，骨髓微核试验结果阴性。

生殖毒性：

没有孕妇使用本品的临床经验。妊娠小鼠，妊娠大鼠经口给予奥美沙坦酯与氢氯噻嗪（配比为 20：12.5），剂量达 1625 mg/kg/天（按体表面积计，分别相当于人体最大推荐剂量的 122 倍、280 倍）未见致畸反应；1625 mg/kg/天剂量（对于母鼠是有毒的、有时是致命的剂量）可见大鼠胚胎重量降低，对大鼠发育毒性的未见反应剂量为 162.5 mg/kg/天（按体表面积计，相当于人体最大推荐剂量的 28 倍）。

致癌性：

奥美沙坦酯氢氯噻嗪：因为没有证据表明在临床使用相关条件下，两种单一成份有相关的致癌作用，故未考察奥美沙坦酯-氢氯噻嗪的致癌可能性。

奥美沙坦酯：大鼠掺食法经口给予奥美沙坦酯剂量达 2000 mg/kg/天（按体表面积计，相当于人体最大推荐剂量的 480 倍），连续给药两年，未见致癌性。p53 基因敲除小鼠和 Hras2 转基因小鼠分别经口给予奥美沙坦酯剂量均达 1000 mg/kg/天（按体表面积计，相当于人体最大推荐剂量 120 倍），连续给药 6 个月，未见致癌性。

氢氯噻嗪：小鼠和大鼠分别经口掺食法给予氢氯噻嗪剂量达 600 mg/kg/天、100 mg/kg/天，连续给药 2 年，雌雄大鼠、雌性小鼠未见潜在致癌性，雄性小鼠可见可疑的致肝癌作用。