达希纳（尼洛替尼胶囊）

200 mg（以尼洛替尼计）

本品在年龄 2 至 18 岁的 Ph + CML-CP 儿童患者中的安全性和有效性已经确立。对于年龄 2 岁以下儿童患者和 Ph + CML 加速期或急变期儿童患者尚无治疗经验。

安全性特征摘要

尼洛替尼的安全性基于一项随机化、开放标签、活性对照剂、III 期试验中的新诊断的 Ph + CML 慢性期患者和另一项研究中的耐药或不耐受的 Ph + CML 慢性期和加速期患者的数据，这些数据是收载适应症的基础。还给出了来自两项尼洛替尼治疗终止研究以及来自一项在伊马替尼疗效欠佳的慢性期 Ph + CML 患者中进行的 III 期研究的安全性信息。

新诊断的 Ph + CML 慢性期成人患者

以下所报告的数据反应了一项 III 期随机临床研究中的本品暴露情况，该研究以新诊断的慢性期 Ph + CML 患者为对象，研究中这些患者接受推荐的 300 mg 每日两次剂量（n = 279）。治疗中位时间为 60.5 个月（范围 0.1-70.8 个月）。

最常见报告的（ ≥ 10%）非血液学药品不良反应为皮疹、瘙痒、头痛、恶心、疲劳、脱发、肌肉疼痛和上腹部疼痛。大多数药品不良反应为轻度或中度（1 级或 2 级）。据观察，不常见（<10% 且 ≥ 5%）不良反应有：便秘、腹泻、皮肤干燥，肌肉痉挛、关节痛、腹部疼痛、周围水肿、呕吐和虚弱，这些不良反应都为轻度至中度，易控制且一般都不需要降低剂量。在接受本品 300 mg 每日两次治疗的患者中，不论因果关系如何，分别有 2% 和<1% 的患者出现胸腔和心包积液。3% 的患者出现胃肠道出血。

在接受本品 300 mg 每日两次的推荐剂量组中观察到，稳态下的一段时间内的 QTcF 间期平均值与基线时相比发生变化为 6ms。在本品 400 mg 每日两次组及伊马替尼 400 mg 每日一次组中，稳态下的一段时间内的 QTcF 间期平均值变化分别为 6ms 和 3ms。在任何治疗组中，无患者的绝对 QTcF>500ms，且未观察到尖端扭转型室性心动过速。在 5 位患者中观察到使用研究药物时与基线时相比 QTcF 间期变化为 60ms（1 例在 300 mg 每日两次治疗组.4 例在 400 mg 每日两次治疗组）。

在治疗过程中，任何治疗组中都没有患者出现左心室射血分数（LVEF）<45%。同时，所有患者的 LVEF 与基线时相比降低程度都低于 15%。

任何治疗组都没有报告有猝死。

在本品 300 mg 每日两次组，血液学药物不良反应包括骨髓抑制：血小板减少症（18%）、中性粒细胞减少（15%）及贫血（8%）。生化不良反应包括丙氨酸氨基转移酶升高（24%），高胆红素血症（16%），天门冬氨酸氨基转移酶升高（12%），脂肪酶升高（11%），血胆红素升高（10%），高血糖症（4%），高胆固醇血症（3%）以及高甘油三酯血症（<1%）。3/4 级实验室异常见表 5。

观察到 10% 的患者由于药物不良反应导致治疗终止。

耐药或不耐受的 Ph + CML-CP 和 CML-AP 成人患者

以下数据来自于一项 458 例慢性髓性白血病慢性期（321 例）或加速期（137 例）患者接受尼洛替尼治疗的开放、多中心研究。这些患者对包括伊马替尼在内的既往至少一种治疗耐药或不耐受。不论因果关系怎样，因不良事件而导致试验终止的患者在慢性期组中为 16%，在加速期组中为 10%。

最常见的（在慢性髓性白血病慢性期和加速期两个群组中共 ≥ 10%）与药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒症、恶心、疲劳、头痛、便秘、腹泻、呕吐、肌肉痛。大多数不良反应为轻度至中度。脱发、肌肉痉挛、食欲减退、关节痛、骨痛、腹痛、外周性水肿及乏力相对较少见（<10% 且 ≥ 5%），为轻度至中度（1 级或 2 级）。

接受尼洛替尼治疗的患者中有<1% 的患者出现了胸膜和心包渗出以及体液潴留并发症。有<1% 的患者发生了心脏衰竭。分别有 1% 和<1% 的患者报告了胃肠道和中枢神经系统出血。

此次研究中观察到有 4 例患者（<1%）的 QTcF 超过了 500ms。没有观察到尖端扭转型室性心动过速发作（暂时的或持续的）。

血液学不良反应包括骨髓抑制：血小板减少症（31%）、中性粒细胞减少症（17%）和贫血（14%）。3/4 级的实验室检查异常见表格 5。

该研究观察到 16% 的慢性期患者和 10% 的加速期患者由于药物不良反应而导致治疗终止。

伊马替尼治疗后未获得大于或等于 4.5 个对数级下降的分子学反应的 Ph + CML-CP 成人患者中

下文报告数据来自一项随机、开放性、III 期研究，诊断为 Ph + CML-CP 的成年男性和女性患者在经过 2 年的伊马替尼治疗之后接受了 48 个月的尼洛替尼 400 mg 每日两次给药或者伊马替尼 400 mg 或 600 mg 每日一次给药治疗。随机分配至伊马替尼组的患者接受了与随机分组之前一致的伊马替尼剂量。尼洛替尼组以及伊马替尼组 400 mg 和 600 mg 组的中位暴露时间分别为 47.2 个月、37.0 个月和 26.7 个月。

在尼洛替尼组至少 20% 的患者报告的不良反应并且比伊马替尼组患者更多报告的药物不良反应为头痛、皮疹和瘙痒。与伊马替尼组患者相比，更高比例的尼洛替尼组患者报告了导致停药的药物不良反应（AE）和需要调整剂量/中断给药的 AE。尼洛替尼治疗后常报告胆红素和转氨酶升高。

至 48 个月的截止日期为止，已经观察到了 3 起治疗中死亡事件（尼洛替尼组 2 起、伊马替尼组 1 起）。3 名患者在停用研究药物后 28 天之外死亡（尼洛替尼组 1 名、伊马替尼组 2 名）。

在第 8 天，在 4 名接受尼洛替尼治疗的患者中观察到 QTc 间期>450ms。无患者 QTc 间期>480ms。8 名患者（7.9%）报告了 QTc 间期相对于基线延长 30ms。尼洛替尼组患者没有出现 QTc 间期延长>60ms。

表 4 显示了在尼洛替尼的任何临床研究中至少有 5% 的成人患者报告的非血液学不良反应（不包括实验室异常）。按发生频率排序，最常见的在先。各频率组内，药物不良反应按严重性降序分布。此外，各药物不良反应相应的频率分类使用下述定义（CIOMS III：十分常见（ ≥ 1/10）或常见（ ≥ 1/100，<1/10）。频率以研究中所有尼洛替尼组最高的发生率为依据，精确到百分比的小数点后一位。

来自临床研究的其它资料

以下是在尼洛替尼临床研究成人患者中报告的发生频率小于 5% 的不良反应（常见： ≥ 1/100-<1/10；偶见： ≥ 1/1000-<1/100；单发事件以发生频率未知报告）。对于实验室异常，也报告了未包括在表 2 中的十分常见事件（ ≥ 1/10）。根据临床相关关系将这些不良反应包括在每个分类中，并以其严重性的降序排列。不良反应来自于两项临床研究：

1. 对新诊断的 Ph + CML 慢性期的 60 个月分析。

2. 对耐药或不耐受的 Ph + CML 慢性期或加速期的 24 个月分析。

成人患者在临床研究中报告的不良反应

感染和侵染

常见：毛囊炎、上呼吸道感染（包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎）

偶见：肺炎、支气管炎、尿路感染、疱疹病毒感染、念珠菌病（口腔念珠菌病）、胃肠炎

发生频率未知：败血症、皮下脓肿、肛门脓肿、疔、足癣、乙肝病毒再激活

良性、恶性肿瘤及性质未明肿瘤

常见：皮肤乳头状瘤

发生频率未知：口腔乳头状瘤、副蛋白血症

血液和淋巴系统异常

常见：白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少、淋巴细胞减少

发生频率未知：血小板增多、白细胞增多

免疫系统异常

发生频率未知：超敏反应

内分泌异常

偶见：甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退

发生频率未知：继发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺炎

代谢和营养失衡

十分常见：低磷血症（包括血磷下降）

常见：电解质紊乱（包括低镁血症、高钾血症、低钾血症低钠血症、低钙血症、高钙血症、高磷酸盐血症）、糖尿病高血糖、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症

偶见：痛风、脱水、食欲增加、血脂异常

发生频率未知：高尿酸血症、低血糖

精神异常

常见：抑郁、失眠焦虑

发生频率未知：定向障碍、意识模糊状态、健忘、烦躁

神经系统异常

常见：头晕、周围神经病变、感觉减退、感觉异常

偶见：颅内出血、缺血性中风、短暂性脑缺血发作、脑梗死、偏头痛，意识丧失（包括晕厥）、震颤、注意力不集中、感觉过敏

发生频率未知：脑血管意外、基底部动脉狭窄、脑水肿、视神经炎、嗜睡、感觉迟钝、不宁腿综合征

眼部异常

常见：眼出血、眶周水肿、眼瘙痒、结膜炎、眼干（包括干眼病）

偶见：视觉障碍、视力模糊、视敏度下降、眼睑水肿、闪光幻觉、充血（巩膜、结膜、眼部）、眼刺激、结膜出血

发生频率未知：视乳头水肿、复视、畏光、眼睛肿胀、眼睑炎、眼痛、脉络膜视网膜病、过敏性结膜炎、眼表疾病

耳和迷路异常

常见：眩晕

发生频率未知：听觉损伤、耳痛、耳鸣

心脏异常

常见：心绞痛、心律不齐（包括房室传导阻滞、心脏扑动、期前收缩、心房颤动、心动过速、心动过缓）、心悸、心电图 QT 间期延长

偶见：心力衰竭、心肌梗死、冠状动脉疾病、心脏杂音，心包积液、发绀

发生频率未知：心室功能不全、心包炎、射血分数下降

血管异常

常见：高血压、潮红

偶见：高血压危象、周围动脉闭塞性疾病、间歇性跛行、肢体动脉狭窄、血肿、动脉硬化

发生频率未知：出血性休克、低血压、血栓形成、周围动脉狭窄

呼吸系统，胸廓和纵隔异常

常见：呼吸困难、劳力性呼吸困难、鼻衄、咳嗽、发声困难

偶见：肺水肿、胸腔积液、间质性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、咽喉疼痛、咽喉刺激

发生频率未知：肺动脉高压、喘息、口咽痛

消化系统异常

常见：胰腺炎、腹部不适腹胀、消化不良、味觉障碍、胃肠胀气

偶见：胃肠道出血、黑便、口腔溃疡、胃食管反流、口腔炎、食管痛、口干、胃炎、牙齿敏感

发生频率未知：胃肠道溃疡穿孔、腹膜后出血、呕血、胃溃疡、溃疡性食管炎、肠梗阻、小肠结肠炎、痔疮、食管裂孔疝、直肠出血、牙龈炎

肝胆系统异常

十分常见：高胆红素血症（包括血胆红素升高）

常见：肝功能异常

偶见：肝毒性、中毒性肝炎、黄疸

发生频率未知：胆汁淤积、肝肿大

皮肤和皮下组织异常

常见：盗汗、湿疹、荨麻疹、多汗、挫伤、痤疮、皮炎（包括过敏性、剥脱性和痤疮样）

偶见：剥脱性皮疹、药疹、皮肤疼痛、瘀斑、面部水肿

发生频率未知：银屑病、多形性红斑、结节性红斑、皮肤溃疡、手足口病、瘀点、光过敏、水泡、皮肤囊肿、皮脂腺增生、皮肤萎缩、皮肤褪色、皮肤剥脱、皮肤色素沉着、皮肤增生、角化过度

肌肉骨骼系统

常见：肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、颈痛、侧腹部痛、肌无力

偶见：肌肉骨骼僵硬、关节肿胀

发生频率未知：关节炎

肾和泌尿系统异常

常见：尿频

偶见：排尿困难、尿急、夜尿

发生频率未知：肾衰竭、血尿、尿失禁、色素尿

生殖系统和乳腺异常

偶见：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障碍

发生频率未知：乳房硬结、月经过多、乳头肿胀

全身性异常和给药部位不适

常见：发热、胸痛（包括非心源性胸痛）、疼痛、胸部不适、不适

偶见：面部水肿、重力性水肿、流感样症状、寒战、体温感觉异常（包括感觉热、感觉冷）

发生频率未知：局部水肿

检查（3/4 级实验室检查异常）

十分常见：丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，脂肪酶升高，脂蛋白胆固醇升高（包括极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白），总胆固醇升高，血甘油三酯升高。

常见：血红蛋白降低、血淀粉酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血肌酸磷酸激酶升高、血碱性磷酸酶升高、血胰岛素升高、体重下降、体重增加、球蛋白降低

偶见：血乳酸脱氢酶升高、血尿素升高。

发生频率未知：肌钙蛋白升高、血未结合胆红素升高、血胰岛素降低、胰岛素 C-肽降低、血甲状腺旁素升高

成人患者临床相关的或严重的常规血液学或生化学实验室检测值的异常，见表 5。

取得持续深度分子学反应的 Ph + CML-CP 成人患者中的治疗终止

在尝试无治疗缓解（TFR）范围内的尼洛替尼治疗终止之后，患者可能会出现相较于治疗终止之前更为频繁的肌肉骨骼症状，如肌痛、四肢疼痛、关节痛、骨痛、脊柱疼痛或肌肉骨骼疼痛。

在一项新诊断的 Ph + CML-CP 患者的 II 期临床研究（N = 190）中有 24.7% 的患者在停用尼洛替尼的一年内报告了肌肉骨骼症状，而 16.3% 的患者在停用尼洛替尼之前应用其治疗的一年内报告了肌肉骨骼症状。

在一项尼洛替尼治疗既往接受过伊马替尼的 Ph + CML-CP 患者的期临床研究（N = 126）中，有 42.1% 的患者在停用尼洛替尼的一年内报告了肌肉骨骼症状，而 14.3% 的患者在停用尼洛替尼之前应用其治疗的一年内报告了肌肉骨骼症状。

来源于自发性报告及文献病例的药物不良反应

下列不良反应通过自发性病例报告、文献病例、扩大用药项目（EAP）和全球注册试验以外的其他临床试验等上市后经验获得。因为不确定这些不良反应自发报告的人群大小，所以不能准确地估算不良反应的发生率或者确定不良反应与尼洛替尼暴露之间的因果关系。

发生率不明：接受本品治疗的患者中有溶瘤综合征、面部瘫痪的病例报告。

儿童人群

在 2 项境外研究中研究了尼洛替尼在 Ph + CML-CP 儿童患者（从 2 岁到小于 18 岁，n = 69）中的安全性（见【临床试验】）。在儿童患者中观察到的药物不良反应的频率、类型和严重程度与在成人患者中观察到的不良反应的频率、类型和严重程度相似，在 Ph + CML-CP 儿童患者中，最常见（大于 20%）的非血液学不良反应为头痛，皮疹，高胆红素血症，丙氨酸氨基转移酶升高，发热，恶心，上呼吸道感染，天门冬氨酸氨基转移酶升高和呕吐。最常见的（超过 5%）3/4 级非血液学不良药物反应是丙氨酸氨基转移酶升高和高胆红素血症。实验室检查异常中高胆红素血症（3/4 级：13%）和转氨酶升高（AST 3/4 级：1%，ALT 3/4 级：9%）的报告频率高于成人患者。在治疗期间应监测胆红素和肝转氨酶水平（见【用法用量】）。

最常见的血液药物不良反应是白细胞总数（54%）、血小板计数（44%）、中性粒细胞绝对计数（41%）、淋巴细胞绝对计数（32%）和血红蛋白（30%）减少（占所有级别患者的 30% 以上）。

9 例（13%）因不良反应停药。导致停药的不良反应为高胆红素血症（6%）和皮疹（4%）。

17 例患者（25%）QTcF 较基线增加 30ms 以上。没有患者的绝对 QTcF 大于 500ms 或 QTcF 相比于基线增加大于 60ms。儿童人群中的生长迟缓

在一项每个队列（新诊断为 Ph + CMLCP 和耐药或不耐受的 Ph + CML-CP）的中位暴露量为 33 个月的 II 期（n = 58）儿童研究中，3 名患者（5.2%）报告了在身高方面出现生长和生长减缓相关的轻度和中度不良药物反应，包括 2 名青少年患者出现的生长迟缓以及 1 名患者（年龄类别：儿童）出现的生长激素缺乏伴身高低于正常水平。未见与骨龄或骨生物标志物相关的负面效应，未观察到青春期延迟。推荐对接受达希纳治疗的儿童患者密切监测生长情况。

对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

伴有低钾血症、低镁血症或长 QT 综合征的患者禁用。

尼洛替尼是一种 BCR-ABL 激酶抑制剂。尼洛替尼可结合并稳定 ABL 蛋白激酶位点的非活性构象。在体外，尼洛替尼抑制 BCR-ABL 激酶介导的鼠源白血病细胞系的增殖和来源于 Ph + CML 患者的细胞系增殖。在 33 个检测的突变中，尼洛替尼能克服 32 个 BCR-ABL 激酶突变造成的伊马替尼耐药。由于这种生物化学活性，尼洛替尼选择性抑制所有 CML 患者的 BCR-ABL 细胞系及费城染色体阳性原代白血病细胞增生及诱导细胞凋亡。尼洛替尼抑制以下这些激酶的自磷酸化：Bcr-Ab（20-60nM）、PDGFR（69nM）和 c-Kit（210nM）。在小鼠 CML 模型中，尼洛替尼作为单药治疗可降低肿瘤负荷，并延长口服给药后的生存期。

在推荐的 CML 治疗剂量条件下口服给药后所达至到的浓度范围内，尼洛替尼对 PDGF、Kit、CSF-1R、DDR 及 Ephrin 受体激酶有抑制作用（见表 14）。此外，尼洛替尼对大多数其他检测的蛋白激酶的影响很小或没有影响，包括 Src。

吸收

绝对生物利用度未知。在口服给药 3 小时后，尼洛替尼达到峰浓度。口服给药后尼洛替尼的吸收大约为 30%。与口服溶液（pH 为 1.2 至 1.3）相比，本品的相对生物利用度大约为 50%。如果生物利用度的计算基于口服¹⁴C 标记的本品后，在粪便中的检测到的放射活性的话，则结果为大约 30%。T_max为 3 小时。在健康志愿者中，与空腹条件服用时相比，与食物同服时，尼洛替尼的 C_max和 AUC 分别高出 112% 和 82%。进餐后 30 分钟或 2 小时后服用尼洛替尼，本品的生物利用度分别增加 29% 和 15%。在接受胃全切和部分切除术的患者中，尼洛替尼的吸收分别降低 48% 和 22%。本品的吸收是可饱和的。

分布

体外实验显示大约 98% 的本品与血浆蛋白结合（白蛋白和α₁-酸糖蛋白）。本品的全血-血浆比是 0.68。估计分布容积为 174L。尚未对是否透过血脑屏障进行研究。

代谢

本品经肝脏代谢。主要代谢途径是通过 CYP3A4 去甲基和羟基化。尼洛替尼原形是血清中的主要成分（87.5%）。其代谢产物对本品的药理作用无显著贡献。

消除

在健康受试者中，单次口服放射标记的尼洛替尼后，超过 90% 的剂量在 7 天内消除，主要从粪便中消除。原形药物占给药剂量的 68.5%，以代谢产物形式排泄的占 21.4%。在尿中排泄的占 4.5%（以葡萄糖苷酸的形式）。按每日一次方案多次给药的药代动力学研究中得出的消除半衰期约为 17 小时（%CV：33% 至 43%）。

线性/非线性

通常在给药后第 8 天达到稳态。对于本品的血清暴露，在 400 mg 每日一次给药时，稳态比首剂增加约 2 倍，在 400 mg 每日两次给药时，稳态比首剂增加约 3.8 倍。尼洛替尼患者间的变异度为中到高度。

在高于 400 mg 剂量水平按每天一次给药时，尼洛替尼稳态下的系统暴露量随剂量增加而增加，但增加的比例小于剂量增加的比例。400 mg 每日两次给药稳态下的血清暴露量比 800 mg 每天一次给药的暴露量高 35%。400 mg 每日两次给药稳态下暴露量（AUC）比 300 mg 每日两次给药高 13%。但在 12 个月时间内尼洛替尼稳态峰浓度和谷浓度保持不变。当从 400 mg 每天两次增加到 600 mg 每天两次时暴露量增加不明显。

生物利用度/生物等效性研究

单剂量给予尼洛替尼 400 mg，用两粒每粒含 200 mg 的胶囊的内容物分别与一勺苹果酱混合，与单次给予两粒每粒含有 200 mg 的完整胶囊的生物效价相同。

在特殊人群中的药代动力学

尚未在肾损害患者中开展药代动力学方面的研究。

儿童人群

儿童患者接受尼洛替尼 230 mg/m²每日两次（取整到最接近的 50 mg 整数倍的剂量，至最大单次剂量 400 mg）给药后，发现尼洛替尼的稳态暴露量和清除率与接受 400 mg 每日两次给药的成人患者相似（2 倍内）。从 2 岁到<10 岁的儿童患者与从 ≥ 10 岁到<18 岁的儿童患者之间单次或多次给药后尼洛替尼的药代动力学暴露量相当。体表面积与尼洛替尼清除率相关。

在中国人群中的药代动力学

有 21 例中国患者接受尼洛替尼 400 mg，每日 2 次的药代数据。尼洛替尼在中国慢性髓性白血病患者中单剂量和多剂量药代动力学特征与以前在主要包括白种人慢性髓性白血病患者的全球关键性试验中所观察到的结果相似。药代动力学参数比较见下表 15。

新诊断的 Ph + CML 慢性期

研究 CAMN107A2303 全球数据

开展了一项开放性、多中心、随机 III 期研究（CAMN107A2303），目的是在通过细胞遗传学证实的新诊断 Ph + CML 慢性期成人患者中确定本品与伊马替尼相比的有效性。这些患者都在诊断六个月内，之前除羟基脲和/或阿那格雷外没有接受过 CML-CP 治疗。此外，在诊断时根据 Sokal 风险评分对患者进行了分层。

疗效评价以 846 例患者为基础，283 例在伊马替尼 400 mg 每日一次组，282 例在尼洛替尼 300 mg 每日两次组，281 例在尼洛替尼 400 mg 每日两次组。

三个组的基线特征均衡。在伊马替尼组的中位年龄为 46 岁，在两个尼洛替尼组中为 47 岁；在伊马替尼组、尼洛替尼 300 mg 每日两次组和尼洛替尼 400 mg 每日两次组中，分别有 12.4%、12.8% 和 10.0% 的患者 ≥ 65 岁。在所有组中，男性略多于女性（在伊马替尼组、尼洛替尼 300 mg 每日两次组和尼洛替尼 400 mg 每日两次组中，男性所占比例分别为 55.8%、56.0% 和 62.3%）。60% 以上的患者为白种人，25% 为亚洲人。

所有 846 例患者完成（或提前终止）为期 12 个月的治疗时进行了主要数据分析。后续分析在患者完成 24，36，48 和 60 个月的治疗（或提前终止）时进行。在三个治疗组中，中位治疗持续时间大约为 60 个月。在伊马替尼组中，实际剂量强度中位数为 400 mg/天，在尼洛替尼 300 mg 每日两次组中为 593 mg/天，在尼洛替尼 400 mg 每日两次组中为 773 mg/天。该项研究正在进行中。

主要分子学反应（MMR）

主要疗效变量是指研究给药开始后 12 个月时的主要分子学反应（MMR）。主要分子学反应（MMR）被定义为以实时定量聚合酶链反应（RQ-PCR）测量的国际化量表为标准 BCR-ABL/ABL%<0.1%，相当于 BCR-ABL 转录本水平从标准化基线降低 ≥ 3 个对数级。

与伊马替尼 400 mg 每日一次组相比较，尼洛替尼 300 mg 每日两次组中 12 个月时的主要疗效终点，即主要分子学反应率显著较高（44.3% vs 22.3%，p<0.0001）。与伊马替尼 400 mg 每日一次组相比较，尼洛替尼 400 mg 每日两次组中 12 个月时的 MMR 率仍然较高（42.7% vs 22.3%，p<0.0001），见表 6。

在尼洛替尼推荐剂量 300 mg 每日两次时，3 个月、6 个月，9 个月和 12 个月的 MMR 率分别为 8.9%、33.0%、43.3% 和 44.3%。在尼洛替尼 400 mg 每日两次组中，3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月的 MMR 率分别为 5.0%、29.5%、38.1% 和 42.7%。在伊马替尼 400 mg 每日一次组中，3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月的 MMR 率分别为 0.7%、12.0%、18.0% 和 22.3%。

12 个月、24 个月、36 个月、48 个月和 60 个月的 MMR 率见表 6。

不同时间点的 MMR 率（包括在这些时间点或这些时间点之前获得 MMR 的患者均视为反应者）按 MMR 的累计发生率显示，见图 1。

所有的 Solak 风险分组中所有时间点的 MMR 率对比结果均是两个尼洛替尼组高于伊马替尼组。

回顾分析发现在治疗第 3 个月时，尼洛替尼 300 mg 每日两次组有 91%（234/258）的患者的 BCR-ABL 水平 ≤ 10%，相比之下，伊马替尼 400 mg 每日一次组有 67%（176/264）的患者的 BCR-ABL 水平 ≤ 10%。在治疗第 3 个月时 BCR-ABL 水平 ≤ 10% 的患者在第 60 个月的总生存率高于那些未达到这一分子学反应水平的患者（分别为 97% vs. 82%[p = 0.0116]）。

基于至首次获得 MMR 的时间的 Kaplan-Meier 分析，在不同时间点获得 MMR 的患者比例在尼洛替尼 300 mg 每日两次组和 400 mg 每日两次组均高于伊马替尼 400 mg 每日一次组（尼洛替尼 300 mg 每日两次组 vs. 伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 2.20，分层时序检验 p<0.0001；尼洛替尼 400 mg 每日两次组 vs. 伊马替尼 400 mg 每日一次组 HR = 1.90，分层时序检验 p<0.0001）。

在不同时间点分子学反应（按国际单位制）达到 ≤ 0.01% 和 ≤ 0.0032% 的患者比例见表 7，至不同时间点分子学反应（按国际单位制）达到 ≤ 0.01% 和 ≤ 0.0032% 的患者比例见图 2 和图 3。BCR-ABL 转录水平与标准化的基线水平相比，分子学反应（按国际单位制）达到 ≤ 0.01% 和 ≤ 0.0032% 分别相当于降低 ≥ 4 个对数级和降低 ≥ 4.5 个对数级。

MMR 的持续时间

根据首次获得的 MMR 的持续时间 Kaplan-Meier 估算值，60 个月后仍维持反应的患者在获得 MMR 的患者中的占比在尼洛替尼 300 mg 每日两次组为 93.4%（95% Cl：89.9%-96.9%）、尼洛替尼 400 mg 每日两次组为 92.40%（95% Cl：88.2%-95.8%）和伊马替尼 400 mg 每日一次组为 89.1%（95% Cl：84.2%-94.0%）。

完全细胞遗传学反应（CCyR）

完全细胞遗传学反应（CCyR）被定义为骨髓中 Ph + 中期分裂相细胞为 0%（至少评估 20 个中期分裂相细胞）。至第 12 个月获得最佳 CCyR（包括在第 12 个月或第 12 个月之前获得 CCyR 的患者均视为反应者）的患者比例在尼洛替尼 300 mg 每日两次组和 400 mg 每日两次组均显著高于伊马替尼 400 mg 每日一次组，见表 8。

至第 24 个月获得 CCyR（包括在第 24 个月或第 24 个月之前获得 CCyR 的患者均视为反应者）的患者比例在尼洛替尼 300 mg 每日两次组和 400 mg 每日两次组均显著高于伊马替尼 400 mg 每日一次组。

CCyR 的持续时间

基于 Kaplan-Meier 的估算值，获得 CCyR 并且 60 个月后仍维持反应的患者在获得 CCyR 的患者中的占比在尼洛替尼 300 mg 每日两次组为 99.1%（95% Cl：97.9-100%），在尼洛替尼 400 mg 每日两次组为 98.7%（95% Cl：97.1-100%），在伊马替尼 400 mg 每日一次组为 97.0%（95% Cl：94.7-99.4%）。

治疗中进展为 AP/BC

治疗中进展至加速期（AP）或急变期（BC）定义为从随机化至首次证实疾病进展至加速期或急变期或 CML 相关的死亡的时间。观察到共有 17 例患者在治疗期间疾病进展为加速期或急变期：尼洛替尼 300 mg 每日两次组 2 例，尼洛替尼 400 mg 每日两次组 3 例，伊马替尼 400 mg 每日一次组 12 例。出现病情进展的患者都没有达到 MMR。然而，4 例患者达到完全细胞遗传学反应（CCyR），这些患者都在伊马替尼组。在 60 个月时没有进展至加速期或急变期的估计患者比例分别为 99.3%、98.7% 和 95.2%（尼洛替尼 300 mg 每日两次组 vs. 伊马替尼组的 HR = 0.1599，时序检验 p = 0.0059，尼洛替尼 400 mg 每日两次 vs. 伊马替尼组 HR = 0.2457，时序检验 p = 0.0185）。自 2 年分析后，治疗中未见进展至加速期或急变期的新报告。

如果将克隆演变也作为疾病进展，截至数据截止日期，治疗期间疾病进展至加速期或急变期的患者共有 25 例（尼洛替尼 300 mg 每日两次组中 3 例、尼洛替尼 400 mg 每日两次组 5 例、伊马替尼 400 mg 每日一次组 17 例）。在第 60 个月时没有进展至加速期或急变期（包括克隆进展）的患者比例估计值分别为 98.7%、97.9% 和 93.2%（尼洛替尼 300 mg 每日两次组 vs. 伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 0.1626，分层时序检验 p = 0.0009；尼洛替尼 400 mg 每日两次组 vs. 伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 0.2848，分层时序检验 p = 0.0085）。

总生存期（OS）

共有 50 例患者在治疗期间或是终止治疗后的随访期内死亡（尼洛替尼 300 mg 每日两次组 18 例，尼洛替尼 400 mg 每日两次组 10 例，伊马替尼 400 mg 每日一次组 22 例）。这 50 例死亡中，26 例死亡与 CML 有关（尼洛替尼 300 mg 每日两次组 6 例，尼洛替尼 400 mg 每日两次组 4 例，伊马替尼 400 mg 每日一次组 16 例）。在第 60 个月时存活患者的估计比例分别为 93.7%、96.2% 和 91.7%（尼洛替尼 300 mg 每日两次组 vs. 伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 0.8026，分层时序检验 p = 0.4881；尼洛替尼 400 mg 每日两次组 vs. 伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 0.4395，分层时序检验 p = 0.0266）。如果只考虑 CML 相关死亡事件，在第 60 个月时的估计总生存率分别为 97.7%、98.5% 和 93.8%（尼洛替尼 30Omg 每日两次组 vs. 伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 0.3673，分层时序检验 p = 0.0292；尼洛替尼 400 mg 每日两次组 vs. 伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 0.2411，分层时序检验 p = 0.0057）

伊马替尼治疗后未取得大于或等于 4.5 个对数级下降的分子学反应的 Ph + CML-CP 成人患者换用尼洛替尼

在一项开放性、多中心、随机、III 期研究中，入组了 207 名接受伊马替尼治疗至少两年的 Ph + CML-CP 成人患者，这些患者在进入研究之前的 6 个月内未进行永久性的伊马替尼剂量调整，并且在进入研究之前的 3 个月内没有出现主要毒性。按 1：1 的比例将患者随机分配至接受本品 400 mg 每日两次给药（n = 104）或者继续接受与随机前相同剂量（400 mg 或 600 mg，每日一次）的伊马替尼治疗（n = 103）。按照先前伊马替尼治疗的持续时间以及先前干扰素使用的持续时间对随机分组患者进行分层。在截止日期时，尼洛替尼治疗组、伊马替尼 400 mg 和 600 mg 治疗队列的中位治疗时间（从治疗的第一天到随机化治疗的最后一天）分别为 47.2 个月、37.0 个月和 26.7 个月。

两个治疗组的人口统计学和基线特征均衡（包括入组时的 BCR-ABL 转录本水平）。尼洛替尼组和伊马替尼组患者的中位年龄分别为 46 岁和 52 岁，这两组分别有 13.5% 和 13.6% 的患者年龄 ≥ 65 岁。男性患者多于女性患者（尼洛替尼组和伊马替尼组的男性患者比例分别为 68.3% 和 63.1%）。超过 80% 的患者为白种人。至截止日期为止，尼洛替尼治疗组的中位实际剂量强度为 775.7 mg/天，伊马替尼治疗组两个剂量队列则分别为 400 mg/天和 600 mg/天。

该研究的主要终点为尼洛替尼或伊马替尼治疗 1 年内确认最佳累积完全分子学反应（CMR）率。在第一个 12 个月期间，尼洛替尼组和伊马替尼组确认最佳累积 CMR 率分别为 12.5% 和 5.8%。在头 12 个月时间点时，主要终点没有统计学意义（p = 0.1083），比值比（OR）为 2.096，对尼洛替尼有利。

48 个月的主要结局变量长期随访为次要终点。评估基线时无相应反应患者转换治疗后所取得的不同分子学反应水平的分析表明，从伊马替尼转换至尼洛替尼之后，在第 48 个月时，随机治疗下取得 MMR、MR4.5 和 CMR 的患者数量会出现有临床意义的升高（见表 9）。

研究 CAMN107ECN02 中国数据

CAMN107ECN02 为尼洛替尼在新诊断的、既往未治疗过的 Ph + CML-CP 中国成人患者中进行的开放性、多中心、随机 III 期注册研究，研究目的为比较伊马替尼 400 mg 每日一次与尼洛替尼 300 mg 每日两次的有效性。

研究共入选了 267 例患者，患者在诊断 6 个月内除了羟基脲、阿那格雷和不超过 3 个月的干扰素或不超过 14 天的伊马替尼，患者既往未接受过 Ph + CML-CP 的其他治疗。按照 Sokal 评分和既往是否接受了干扰素（IFN）治疗进行分层随机，133 名患者随机分入伊马替尼 400 mg 每日一次组，134 名患者随机分入尼洛替尼 300 mg 每日两次组。允许在疗效不佳或治疗失败的情况下进行伊马替尼组（400 mg/天到 600 mg/天）的剂量递增（优化）。尼洛替尼组不允许剂量增加。

两组的基线特征均衡。伊马替尼组的中位年龄为 39 岁，尼洛替尼组的中位年龄为 41 岁，伊马替尼组和尼洛替尼组分别有 3.0% 和 5.2% 的患者年龄 ≥ 65 岁。两治疗组均为男性患者多于女性患者（伊马替尼和尼洛替尼组分别为 60.9% 和 67.9%）。整体上，16% 的患者为 Solak 高风险，52% 的患者为 Sokal 低风险。

所有 267 例患者完成约 12 个月（12 个周期，每周期 28 天）治疗或提前退出研究时进行主要数据分析。至分析的数据截止日，两组的中位治疗持续时间均为 11.6 个月。伊马替尼 400 mg 每日一次组的中位实际剂量强度为 392.7 mg/日，尼洛替尼 300 mg 每日两次组为 565.2 mg/日。

主要分子学反应（MMR）

研究的主要终点是治疗 12 个月后的 MMR 率。MMR 定义为在开始首次研究药物治疗后 12 个月时通过以 RQ-PCR 测得的国际化量表为标准的 BCR-ABL/ABL ≤ 0.1%。

在 12 个月时，尼洛替尼 300 mg 每日两次组的 MMR 率较伊马替尼 400 mg 每日一次组显著更高（52.2% vs 27.8%，p<0.0001）高。尼洛替尼 300 mg 每日两次组在 3 个月、6 个月、9 个月时的 MMR 率分别为 13.4%，44.8% 和 47.8%，伊马替尼 400 mg 每日一次组在 3 个月、6 个月、9 个月时的 MMR 率分别为 3.0%，18.0% 和 21.1%。在不同 sokal 评分的患者中，尼洛替尼 300 mg 每日两次组的 MMR 率也均高于伊马替尼 400 mg 每日一次组，详见表 10。

12 个月累积 MMR 发生率为以 Kaplan-Meier（K-M）分析标示在 12 个月时或之前获得 MMR 的患者（如图 4），伊马替尼 400 mg 每日一次组的累积 MMR 发生率为 30.8%，尼洛替尼 300 mg 每日两次组累积 MMR 发生率为 56.0%。伊马替尼组至首次 MMR 的平均时间为 7.10 个月，尼洛替尼组为 5.59 个月。不同时间点时达到 MMR 的概率在尼洛替尼组中高于伊马替尼组（尼洛替尼和伊马替尼之间 HR = 2.4218，分层时序检验 p<0.0001）。

完全细胞遗传学反应（CCyR）

CCyR 定义为分析至少 20 个骨髓分裂中期细胞 Ph + 细胞比例为 0%，12 个月时最佳 CCyR 率将在 12 个月时间点时或之前达到 CCyR 的患者作为有疗效者。尼洛替尼 300 mg 每日两次组的 6 个月时最佳 CCyR 率（66.4%）高于伊马替尼组（57.1%）。在 12 个月时两个治疗组的最佳 CCyR 率均为 77%。

疾病进展、事件和总生存

不将克隆演变计为进展，每个治疗组至截止日期每个治疗组有 2 名患者进展至 AP/BC，按 Kaplan-Meier（K-M）法分析，伊马替尼 400 mg 每日一次组和尼洛替尼 300 mg 每日两次组 12 个月时未进展至 AP/BC 患者的估计比例分别为 98.5% 和 98.4%。此外，每个治疗组有 1 名患者证实丧失 CCyR，两组中 12 个月的估计无事件生存率均为 97.7%。

在将克隆演变患者也考虑为进展至 AP/BC 时，至截止日伊马替尼组另 1 名患者和尼洛替尼组另 2 名患者考虑为进展至 AP/BC。12 个月时未进展至 AP/BC 患者的估计比例分别为 96.8% 和 96.9%。

伊马替尼组中 1 名患者和尼洛替尼组中 2 名患者死亡。所有死亡均发生于停药 28 天后的生存随访期，其中仅 1 例发生在尼洛替尼组的死亡为 CML 相关死亡。各治疗组中 12 个月时存活患者的估计百分率分别为 99.2% 和 98.5%。

安全性

尼洛替尼组的总体安全性与伊马替尼组相当。尼洛替尼组发生率 ≥ 10% 的不良事件为皮疹、血小板减少症、血胆红素升高、脂肪酶升高、高胆红素血症、白细胞减少症、ALT 升高、血小板计数减少、肌痛、白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少。这些不良事件大多为 1 级和 2 级，其中发生率 ≥ 5% 的 3 级或 4 级不良事件为血小板减少症（20.3%）、脂肪酶升高（12.0%）、白细胞减少症（6.0%）和中性粒细胞计数减少（10.5%），这些事件通常在短暂停药后缓解。4 名患者（3.0%）发生 QT 间期延长>450ms，未见 QT 间期延长>480ms，也无尖端扭转综合症和及猝死病例。1 名患者发生因血小板减少导致的脑出血，没有其他的心脑血管相关事件报告。

耐药或不耐受的 Ph + CML 慢性期或加速期

用于全球注册的一项开放、无对照的 II 期关键性研究（CAMN107A2101）

这项研究是在 321 例处于慢性期以及 137 例处于加速期的 Ph + CML 成人患者中进行的开放多中心 II 期研究，以确定尼洛替尼在伊马替尼耐药或不耐受的处于慢性髓性白血病慢性期和加速期两组患者的有效性。中位治疗时间分别为 561 天和 264 天（见表 11）。除非缺乏疗效或疾病进展，持续给予尼洛替尼，患者接受每日 2 次每次 400 mg 尼洛替尼治疗。允许将剂量增加至 600 mg 每日 2 次。

对伊马替尼耐药的定义是：伊马替尼治疗 3 个月未能达到完全血液学反应、6 个月未能达到细胞遗传学反应或 12 个月未能达到主要细胞遗传学反应，或者先前达到完全血液学反应或细胞遗传学反应后疾病进展，或出现耐药的 Bcr-Abl 激酶突变。

伊马替尼不耐受包括因为毒性反应停止使用伊马替尼、而且在进入研究时没有达到主要细胞遗传学反应[MCyR]的患者。

总体上，73% 的患者为伊马替尼耐药 27% 的患者为伊马替尼不耐受。多数患者有较长的慢性髓性白血病病史，包括曾经进行过多种其他抗肿瘤药物的治疗，如伊马替尼、羟基脲、干扰素，某些患者甚至接受过干细胞移植并失败（表 12）。先前使用伊马替尼最高剂量的中位数，慢性期患者是 600 mg/日，加速期患者是 800 mg/日。74% 的患者先前使用伊马替尼的最高剂量超过 600 mg/日，40% 的患者接受伊马替尼的剂量超过 800 mg/日。

CML-CP：主要终点是 MCyR（包括完全或部分细胞遗传学反应）。完全血液学反应（CHR）为次要终点。

2 年随访结果：在 321 例慢性期患者中，主要细胞遗传学反应率为 59%。多数反应的患者在开始尼洛替尼治疗的 3 个月（中位数为 2.8 个月）内迅速达到了主要细胞遗传学反应，并且持续反应。完全细胞遗传学反应率为 44%。达到完全细胞遗传学反应时间的中位数为 3 个月（中位数为 3.3 个月）。达到主要细胞遗传学反应的患者中，有 77%（95% 置信区间：71%-84%）的患者在 24 个月时持续反应。MCyR 的中位时间尚未达到。达到完全细胞遗传学反应的患者中，84%（95% 置信区间：77%-91%）24 个月时仍持续反应。CCyR 的持续中位时间尚未达到。基线为完全血液学反应的患者更迅速地达到了主要遗传学反应（1.4 个月 vs. 2.8 个月）。在基线未达到完全血液学反应的患者中，76% 达到了完全血液学反应，达到完全血液学反应的时间中位数为 1 个月，尚未获得完全血液学反应持续时间的中位数。

慢性髓性白血病慢性期患者的 24 个月总生存率估算为 87%。

CML-AP：主要终点是总体确认的血液学反应（HR），定义为达到完全血液学反应、无白血病证据或回到慢性期。

2 年随访结果：在 137 例加速期患者中，总体确定的血液学反应率为 55%。大多数反应的患者在尼洛替尼治疗早期（中位数为 1 个月）达到血液学反应，并且是持续性的（确定的血液学反应的中位数为 21.5 个月）。在达到血液学反应的患者中，49%（95% 置信区间：35%-62%）的患者在 24 个月时持续反应。主要细胞遗传学反应率为 32%，获得反应的时间中位数为 2.8 个月。在达到主要细胞遗传学反应的患者中，66%（95% 置信区间：50%-82%）在 24 个月时持续反应。MCyR 的持续中位时间尚未达到。两个治疗组的报告反应率见表 13。

慢性髓性白血病加速期患者的 24 个月总体生存率估算为 70%。

尼洛替尼对基线 BCR-ABL 突变患者的有效性：

在 II 期研究中，对基线伴有 BCR-ABL 突变的伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者进行了尼洛替尼有效性的亚组分析。在 321 例慢性髓性白血病慢性期患者中，281（88%）位有基线突变数据，其中 114/281（41%）在尼洛替尼治疗前即检测到 BCR-ABL 突变。伊马替尼耐药患者（n = 192）和伊马替尼不耐受患者（n = 89）的基线突变率分别为 55% 和 10%。23% 的伊马替尼耐药患者有在体外对尼洛替尼敏感的突变（IC50 ≤ 150nM）。14% 的伊马替尼耐药患者有在体外对尼洛替尼不敏感的 3 个突变（IC50>150nM；Y253 H、E255K/N 和 F359C/V），另有 15% 共含有 16 个对尼洛替尼敏感性不明确的突变。无基线突变的伊马替尼耐药患者在接受治疗 12 个月后，60% 的患者取得了主要细胞遗传学反应（MCyR），40% 的患者取得完全细胞遗传学反应（CCyR），28% 的患者取得主要分子学反应（MMR）。在检测到突变的患者中，51% 取得主要细胞遗传学反应，32% 取得完全细胞遗传学反应、20% 取得主要分子学反应。具有对尼洛替尼敏感的突变（主要细胞遗传学反应 59%；完全细胞遗传学反应 41%）或对尼洛替尼敏感性不明确突变的（主要细胞遗传学反应 63%：完全细胞遗传学反应 50%）患者的细胞遗传学反应率与基线无突变的患者相似（主要细胞遗传学反应 60%：完全细胞遗传学反应 40%）。具有在体外对尼洛替尼不敏感突变的患者在治疗 12 个月后的反应率较低（主要细胞遗传学反应 23%）。总体上，尼洛替尼治疗使得具有或不具有 BCR-ABL 突变的对伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者取得了显著的细胞遗传学反应。尼洛替尼也使得大多数在基线检测到 BCR-ABL 突变的对伊马替尼耐药的患者取得反应。

研究 CAMN107A2109 全球数据

研究 CAMN107A2109 是一个多中心、开放、非随机的扩展试验，旨在评估尼洛替尼在大样本伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病慢性期、加速期、急变期患者中的安全性。该研究自 2006 年 1 月 13 日至 2007 年 6 月 30 日，在全球共招募了 1089 例患者（慢性髓性白血病慢性期，N = 838；慢性髓性白血病急性期，N = 126；慢性髓性白血病急变期，N = 125）。年龄中位数为 53.0（18.0-85.0）岁。伊马替尼耐药的患者 708 例（65.0%）。伊马替尼不耐受的患者为 380 例（34.9%）。病史中位数为 25.8（0.0-156.8）月。慢性髓性白血病慢性期、加速期和急变期患者的受试药物暴露中位时间分别为 122.90 和 51 天。各个慢性髓性白血病治疗组的剂量强度中位数相似，总体上为 796.9 mg/日。截至 2007 年 12 月，大多数上述患者仍在继续接受治疗（67.3%），32.6% 患者终止治疗。在该研究中报告的不良事件与在人群中的和对此类药物预计的一致。最常见受累的系统器官类别为胃肠道、血液和淋巴系统、皮肤和皮下组织。总体上，996 例（92.0%）患者出现不良事件，599 例（55.3%）患者出现 3 或 4 级不良事件。总体上，最常见的不良事件为血小板减少（26.0%），头痛（22.3%）和皮疹（21.8%）。共有 55.3% 的患者出现 3 或 4 级不良事件。在 ≥ 5% 的患者中发生的 3 或 4 级不良事件为血小板减少（20.4%），中性粒细胞减少（12.6%）贫血（7.7%）和脂肪酶升高（5.4%）。

研究 CAMN107A2109 中国数据

CAMN107A2109 研究共招募了 117 例中国患者，包括慢性期患者 82 例（70%），加速期患者 14 例，急变期患者 21 例。患者的中位年龄为 39（17-80）岁，有 88 例伊马替尼耐药患者（75%）。绝大多数患者（72.6%）既往接受过干扰素治疗。中位尼洛替尼治疗时间为：慢性期患者 302 天（19-520），加速期患者 178 天（18-534），急变期患者 58 天（范围 1-428）；各期患者相应的中位平均剂量强度分别为 760798 和 700 mg/日，治疗中断的主要原因是治疗效果不满意（26%）和不良事件（13%）。绝大多数研究药物相关的 3/4 级不良事件为血液学不良事件，其中最常见的为血小板减少（32.5%）和贫血（17.9%）。非血液学不良事件绝大多数为 1/2 级不良事件，包括皮疹、头痛和乏力。研究药物相关的 3/4 级非血液学不良事件少见。研究中发生 4 例死亡包括两例加速期患者（n = 2；14%）和两例急变期患者（n = 2；10%）。未观察到 3/4 级 QT 间期延长的发生（QTcF>500ms）。3/4 级脂肪酶增高见于 3 例患者（2.6%），但无一例患者治疗中断。中国患者中的总体安全性与全球总体研究安全性人群相似。主要细胞遗传学反应率（MCyR）在慢性期患者为 44%，加速期患者为 29%。完全血液学反应率（CHR）在慢性期患者为 59%，加速期患者为 21%。

已获得持续深度分子学反应的新诊断 Ph + CML-CP 成人患者中的治疗终止

在一项开放性、多中心、单臂研究中，215 名接受 ≥ 2 年一线尼洛替尼治疗并经分子 MDMRDxBCR-ABL 检测取得 MR4.5 的 Ph + CML-CP 患者入组并继续接受了额外 52 周的尼洛替尼治疗（尼洛替尼巩固期）。按以下标准定义，在巩固期内，190/215 名患者（88.4%）在获得持续深度分子学反应后进入了“无治疗缓解”（TFR）期：

● 4 次每三月一次的评估（每 12 周进行一次）至少为 MR4（BCR-ABL/ABL ≤ 0.01%IS），并且维持至少 1 年；

● 末次评估为 MR4.5（BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS）

● 不超过两次评估落在 MR4 和 MR4.5 之间（0.0032% IS<BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS）。

在进入 TFR 期的患者集中，中位年龄为 55 岁。女性患者的比例为 49.5%，21.1% 的患者的年龄 ≥ 65 岁。52 周尼洛替尼巩固期内的中位实际剂量强度为 600.0 mg/天。

在 TFR 期的第一个 48 周内，每 4 周监测一次 BCR-ABL 水平。如丧失 MR4.0，监测频率增至每 2 周一次。

每 2 周监测一次，直至出现以下时间点中的一个为止：

● 丧失 MMR，需要患者重新开始尼洛替尼治疗：

● 当 BCR-ABL 水平回至 MR4.0 和 MR4.5 之间时；

● 当 4 次连续检测的 BCR-ABL 水平仍低于 MMR 时（自 MR4.0 初次丧失后 8 周）。

任何 TFR 期内丧失 MMR 的患者会在提示丧失 MMR 的血样采集日后 5 周内以 300 mg 每日两次或出于耐受性的需要以 400 mg 每日一次的下调剂量水平重新开始尼洛替尼治疗。对于需要重新开始尼洛替尼治疗的患者，在第一个 24 周内必须每 4 周监测一次 BCR-ABL 水平随后重新获得 MMR 的患者每 12 周监测一次。

主要终点为 TFR 期开始后 48 周时获得 MMR 的患者百分比（将任何需要重新开始治疗的患者视为无应答者）。在进入 TFR 期的 190 名患者中，98 名患者（51.6%[95% Cl：44.2，58.9]）在 TFR 期的 48 周时达到 MMR。

88 名患者（46.3%）因丧失 MMR 而退出 TFR 期，1 名（0.5%），1 名（0.5%）和 3 名（1.6%}患者分别因原因不明的死亡、医师决定和受试者决定而退出 TFR 期。在 88 名因丧失 MMR 而退出 TFR 期的患者中，86 名忠者重新开始了尼洛替尼治疗，2 名患者则永久退出了研究。

在 86 名因在 TFR 期丧失 MMR 而重新开始治了的患者中，至截止日期为止，85 名患者（98.8%）重新获得了 MMR（1 名患者因受试者决定而永久退出研究），76 名患者（88.4%）重新获得了 MR4.5。

经尼洛替尼治疗后，重新获得 MMR 和 MR4.5 的 Kaplan-Meier（KM）估计中位时间分别为 7.9 周（95% Cl：5.1，8.0）和 13.1 周（95% Cl：12.3，15.7）。在重新开始治疗的 24 周时，KM 估计 MMR 率为 98.8%（95% Cl：94.2，99.9）。在重新开始治疗的 24 周时，KM 估计 MR4.5 率为 90.9%（95% Cl：83.2，96.0）。

在 TFR 期的 190 名患者中，99 名患者（52.1%）在 48 个月截止日期时以及在此之前没有发生无治疗生存期（TFS）事件并在截止前的末次评估日删失。尚未达到中位 TFS 的 KM 估计值（图 5）。

既往伊马替尼治疗之后接受尼洛替尼治疗且已获得持续深度分子学反应的 Ph + CML-CP 成人患者中的治疗终止

在一项开放性、多中心、单臂研究中，163 名接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗 ≥ 3 年（超过 4 周的伊马替尼作为初始 TKl 治疗，在接受伊马替尼治疗时无 MR4.5 记录，随后转换至尼洛替尼治疗至少两年）并在尼洛替尼治疗期间经分子 MDMRDxBCR-ABL 检查获得 MR4.5 的 Ph + CML-CP 患者入组并继续接受了额外 52 周的尼洛替尼治疗（尼洛替尼巩固期）。按以下标准定义，在巩固期内，126/163 名患者（77.3%）在获得持续深度分子学反应后进入了“无治疗缓解”（TFR）期：

● 4 次每三月一次的评估（每 12 周进行一次）显示 1 年内无确认的丧失 MR4.5（BCR-ABL/ABLS0.0032% IS）。

进入 TFR 期的患者中位年龄为 56 岁。女性患者的比例为 55.6%，27.8% 的患者的年龄 ≥ 65 岁。52 周尼洛替尼巩固期内的中位实际剂量强度为 771.8 mg/天，其中分别有 52.4% 和 29.4% 的患者在进入 TFR 期之前接受了日剂量 800 mg 和 600 mg 的尼洛替尼。

进入 TFR 期、但两次连续测量显示 BCR-ABL/ABL>0.01% 的患者被视为确认丧失 MR4.0，这将触发重新开始本品治疗。TFR 期内丧失 MMR 的患者无需确认即可立即重新开始本品治疗。对于重新开始本品治疗的所有患者，在第一个 24 周内每 4 周监测一次 BCR-ABL 转录本水平，随后每 12 周监测一次。

主要终点为终止尼洛替尼治疗后 48 周内没有确认的丧失 MR4.0 或丧失 MMR 的患者比例。在进入 TFR 期的 126 名患者中，73 名患者（57.9%[95% Cl：48.8，66.7]）在 TFR 期开始之后的 48 周内没有丧失 MMR、确认的丧失 MR4.0 并且没有重新开始本品治疗。

在 53 名因确认的丧失 MR4.0 或丧失 MMR 而退出 TFR 期的患者中，51 名患者重新开始了本品治疗，2 名患者则永久退出了研究。在这 51 名因在 TFR 期确认丧失 MR4.0 或丧失 MMR 而重新开始本品治疗的患者中，至截止日期为止，48 名患者（94.1%）重新获得了 MR4.03 名患者（5.9%）未能重新获得 MR4.0.47 名患者（92.2%）重新获得了 MR4.5，4 名患者（7.8%）未能重新获得 MR4.5。

经尼洛替尼治疗后，重新获得 MR4.0 和 MR4.5 的 Kaplan-Meier（KM）估计中位时间分别为 12.0 周（95% CI：8.3，12.7）和 13.1 周（95% Cl：12.4，16.1）。在重新开始治疗的 48 周时，KM 估计 MR4.0 率为 100.0%（95% CI：未作估算）。在重新开始治疗的 48 周时 KM 估计 MR4.5 率为 94.8%（95% Cl：85.1，99.0）。

在 TFR 期的 126 名患者中，74 名患者（58.7%）在 48 个月截止日期时或在此之前没有发生无治疗生存期（TFS）事件，并在截止前的末次评估日删失。其余 52 名患者发生了 TFS 事件（18 名患者确认丧失 MR4.0，34 名患者丧失 MMR）。尚未达到中位 TFS（图 6）。

新诊断为 Ph + CML-CP 或耐药或不耐受的 Ph + CML-CP 的儿童患者

在 2 项国外研究中研究了尼洛替尼在 Ph + CML-CP 儿童患者中的安全性和有效性。总共 69 例新诊断的 Ph + CML-CP（n = 25）或对伊马替尼/达沙替尼耐药或对伊马替尼不耐受的 Ph + CML-CP（n = 44）的儿童患者（从 2 岁到<18 岁）接受了 230 mg/m²每日两次（取整到最接近的 50 mg 整数倍的剂量，至最大单次剂量 400 mg）治疗。

在合并 CML 患者人群中，实际剂量强度中位数为 435.5 mg/m²/天（范围：149-517 mg/m²/天），相对剂量强度中位数为 94.7%（范围为 32-112%）。40 例患者（58.0%）的相对剂量强度高于 90%。尼洛替尼治疗的中位时间为 13.80 个月（范围：0.7-30.9 个月）。

在耐药或不耐受的 CML 患者中，12 个周期时主要分子学反应（MMR；BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS）率为 40.9%（18/44，95% Cl：26.3，56.8），其中 18 例患者正处于 MMR 中。在新诊断的 CML 患者中，12 个周期时 MMR 率为 60.0%（15/25.95% Cl：38.7，78.9}，其中 15 例患者达到 MMR。在耐药或不耐受的 CML 患者中，截止到第 12 个周期累计 MMR 率为 47.7%。在新诊断的 CML 患者中，截止到第 12 个周期累计 MMR 率为 64.0%。

在治疗期间任何时间达到 MMR 的 21 例耐药或不耐受的 CML 患者中，至第一次 MMR 的中位时间为 2.76 个月（范围：0.0-11.3）。对于达到 MMR 的 17 例新诊断的 CML 患者，至第一次 MMR 的中位时间为 5.55 个月（范围：2.7-16.6）。

在耐药或不耐受的 CML 患者中，截止日期达到 BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS（MR4.0）的患者百分比为 11.4%，而达到 BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS（MR4.5）的患者百分比为 4.5%。在新诊断的患者中，达到 MR4.0 的患者百分比为 32%，达到 MR4.5 的患者百分比为 28.0%。

在治疗期间达到 MMR 的 21 例耐药或不耐受的 CML 患者均未确认 MMR 丧失，中位随访时间为 11.3 个月。在达到 MMR 的 17 例新诊断的 CML 患者中，中位随访时间 11.1 个月，1 例患者确认 MMR 丧失（这例患者因嗜碱性粒细胞计数增加而丧失 CHR，但未进展至 AP/BC）。

1 例耐药或不耐受的 CML 患者在治疗约 10 个月后进展到 AP/BC。

在 2 项研究中没有报告治疗期间或治疗终止后死亡。

一般毒性：

体外心脏安全性研究显示尼洛替尼可导致家兔离体心脏的 hERG 电流阻滞和动作电位时程延长，这是 QT 间期延长的临床前信号。在犬或猴给药 39 周试验中，或清醒犬遥测试验中，未见对心电图检测结果的影响。

犬 4 周和猕猴 9 个月重复给药毒性试验显示，尼洛替尼的主要毒性靶器官是肝脏。造成的改变包括丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶升高以及组织病理学发现（主要窦状小管细胞或星形细胞增生/肥大、胆管增生和门静脉周围纤维化）。总体来说，临床生化改变在 4 周恢复期后完全可逆，组织学改变部分可逆。观察到肝脏影响的最低剂量水平的暴露低于人体剂量 800 mg/日时的暴露。小鼠或大鼠给药 26 周后，仅观察到轻微的肝脏改变。在大鼠，犬和猴中，观察到的主要反应为可逆性胆固醇水平升高。

尼洛替尼可吸收 UVA 和 UVB 波段的光线，并可分布到皮肤上，在体外研究中显示出潜在的光毒性，但在体内未见该作用。因此，认为尼洛替尼在患者中引起光过敏的风险很低。

遗传毒性：尼洛替尼 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、L5178Y 小鼠淋巴细胞彗星试验和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：在大鼠剂量高至 180 mg/kg（在雌性和雄性中，AUC 分别约为人体推荐剂量下 AUC 的 4-7 倍），以及在兔中给药剂量为 300 mg/kg（AUC 约为人体推荐剂量下 AUC 的 1/2）时，尼洛替尼对雄性或雌性大鼠或雌性兔的交配和生殖未见影响。在另外一项试验中，在交配前、交配期间和交配后，雄性和雌性大鼠经口给予尼洛替尼 20-180 mg/kg/日（AUC 约为人体推荐剂量下 AUC 的 1-6.6 倍），大鼠在妊娠期继续给药至第 6 天，在所有试验剂量下，尼洛替尼均可增加着床后流产和早期吸收，减少活胎数和窝仔数。

在幼仔发育研究中，从产后第 1 周到初成年期（产后第 70 天）连续经口给予尼洛替尼 2、6 和 20 mg/kg/日。除标准试验参数外，还对发育指标、中枢神经的影响、交配及受孕进行了评估。与成年动物相比，幼年动物未见对尼洛替尼的敏感性增加，幼年大鼠中的毒性特征与成年大鼠相当，该试验的未观察到有害作用剂量为 6 mg/kg/日。

妊娠大鼠与兔在器官形成期，分别经口给予尼洛替尼 10、30、100 mg/kg/日和 30、100、300 mg/kg/日。在大鼠中，100 mg/kg/日剂量（约为人体给药剂量 40 mg bid 时 AUC 的 5.7 倍）时可见母体毒性（妊娠体重、妊娠子宫重量、净增体重和食物消耗量下降）。尼洛替尼给药剂量 ≥ 30 mg/kg/日（约为人体给药剂量 40 mg bid 时 AUC 的 2 倍）可见胚胎-胎仔毒性，表现为流产和着床后丢失增加；在 100 mg/kg/日给药剂量时，活胎减少。兔在 300 mg/kg/日给药剂量（AUC 约为人体暴露的 1/2）时，可见母体毒性，表现为死亡、流产、妊娠体重下降与食物消耗减少。在 300 mg/kg/日时可见胚胎毒性（胚胎吸收增加）和骨骼异常。

妊娠大鼠在器宫形成期间以及整个哺乳期给予尼洛替尼，出现的不良反应包括妊娠期延长，幼仔在直至离乳前体重偏低，以及当幼仔达到性成熟时生育力指数下降这些不良反应均在 360 mg/m²（根据体表面积计算，约为人体给药剂量 400 mg bid 的 0.7 倍）剂量下发生。在剂量高达 120 mg/m²（根据体表面积计算，约为人体给药剂量 400 mg bid 的 0.25 倍）时，母体动物或其幼仔均未见不良反应。

致癌性：在 2 年的大鼠致癌性试验中，尼洛替尼 5.15 和 40 mg/kg/日剂量下未见致肿瘤证据。最高剂量的暴露量（AUC）相当于人用剂量 800 mg/日稳态暴露量（AUC）的 2-3 倍。非肿瘤病变的主要毒性靶器官是子宫（子宫扩张、血管扩张、内皮细胞增生、炎症和或上皮细胞增生）。

在 26 周的 Tg.rasH2 小鼠致癌性试验中，尼洛替尼剂量为 30、100 和 300 mg/kg/日。300 mg/kg/日组出现皮肤乳头瘤/癌，相当于人用最高剂量 800 mg/日（400 mg/次，每天 2 次）时人体暴露量（按 AUC 计算）的 30-40 倍。该试验未见不良反应剂量（NOAEL）为 100 mg/kg/日，相当于人用最高剂量 800 mg/日（400 mg/次，每天 2 次）时人体暴露量（按 AUC 计算）的 10-20 倍。非肿瘤病变的主要靶器官为皮肤（表皮过度增生）、生长中的牙齿（上切牙成釉器的退化/萎缩以及牙龈和切牙的生牙上皮发炎）以及胸腺（淋巴细胞减少的发生率和/或严重程度增加）。