注射用阿奇霉素（成都天台山）

0.25 g（按 C₃₈H₇₂N₂O₁₂计）

注射用阿奇霉素在 16 岁以下儿童和青少年中应用的疗效与安全性尚未证实。有关本品（阿奇霉素干混悬剂）治疗儿科患者的信息请参阅阿奇霉素干混悬剂说明书中【适应症】和【用法用量】部分。

1. 临床试验经验

由于临床试验在不同的条件下完成，在临床试验中观察到的一种药物的不良反应率不能直接和其他药物在临床试验中的不良反应率相比较，且未必反映在实际应用中的不良反应率。

阿奇霉素静脉制剂治疗社区获得性肺炎的临床试验中，静脉给药 2-5 个剂量，所报道的不良反应多数为轻至中度，且停药后可恢复。这些临床试验中多数患者有一种以上合并症，并需应用其他药物。约 1.2% 用本品静脉制剂的患者中止用药，2.4% 采用静脉或口服阿奇霉素治疗的患者因出现不良反应症状或实验室检查异常而中止用药。

在盆腔炎性疾病患者中进行的临床试验中，接受阿奇霉素单药治疗的女性患者静脉给药 1-2 个剂量后，2% 患者因临床不良反应而停药，阿奇霉素与甲硝唑合用的患者中 4% 的患者因不良反应而中止治疗。

以上研究中，导致停药最常见的不良反应为胃肠道反应（腹痛、恶心、呕吐、腹泻等）和皮疹，导致停药的实验室检查异常主要为氨基转氨酶和/或碱性磷酸酶升高。

在社区获得性肺炎的研究中，成年患者接受本品静脉/口服制剂治疗后最常见的不良反应为胃肠道反应，其中腹泻或稀便（4.3%），恶心（3.9%），腹痛（2.7%），呕吐（1.4%）。约 12% 的患者发生与静脉注射相关的不良反应，最常见者为注射部位疼痛（6.5%）和局部炎症反应（3.1%）。

在盆腔炎性疾病患者的临床试验中，成年女性患者接受本品静脉/口服制剂治疗，与治疗相关的最常见不良反应也是胃肠道反应，其中常见的为腹泻（8.5%）和恶心（6.6%），其次为阴道炎（2.8%）、腹痛（1.9%）、 厌食（1.9%）、皮疹和瘙痒（1.9%）。这些研究中阿奇霉素与甲硝唑合用时，更高比例的女性患者发生恶心（10.3%）、腹痛（3.7%）、呕吐（2.8%）、给药部位反应、口炎、头晕和呼吸困难（共 1.9%）。

阿奇霉素静脉/口服多剂给药治疗方案引起的其他不良反应均不超过 1%。

发生率不超过 1% 的不良反应有：

胃肠道反应：消化不良、胃肠胀气，粘膜炎、口腔念珠菌病和胃炎。

神经系统：头痛、嗜睡。

变态性反应：支气管痉挛。

特殊感觉：味觉倒错。

2. 上市后应用的经验

阿奇霉素制剂上市后应用于成人和/或儿童患者，有以下不良事件的报道，但不能肯定是否为阿奇霉素引起：

变态反应：关节痛、水肿、荨麻疹及血管神经性水肿。

心血管：心律失常（包括室性心动过速、低血压）。也有 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速的报道。

胃肠道：厌食、便秘、消化不良、胃肠胀气、呕吐/腹泻、伪膜性肠炎、胰腺炎、口腔念珠菌病、幽门狭窄以及舌变色报道。

全身反应：乏力、感觉异常、疲劳、不适和过敏性休克反应（包括致命情况）。

泌尿生殖系统：间质性肾炎、急性肾功能衰竭、阴道炎。

造血系统：血小板减少。

肝/胆：肝功能异常、肝炎、胆汁淤积性黄疸、肝坏死和肝衰竭。（参见【注意事项】）。

神经系统：惊厥、头晕/眩晕、头痛、嗜睡、多动、神经质、激越及晕厥。

精神：攻击性反应和焦虑。

皮肤及其附属器：瘙痒，严重皮肤反应（包括多形性红斑、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）、Stevens Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症和伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。

特殊感觉：听力障碍（包括听力丧失、耳聋和/或耳鸣），也有味觉/嗅觉异常和/或丧失的报道。

临床试验中所见显著异常的实验室检查（无论是否与药物有关）为：

发生率 4-6%：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酐升高。

发生率 1-3%：乳酸脱氢酶（LDH）、胆红素升高。

发生率低于 1%：白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板计数减少、血清碱性磷酸酶升高。

随访发现上述实验室检查异常为可逆性。

在 750 多例患者参加的阿奇霉素（静脉/口服）多剂给药临床试验中，不超过 2% 的患者因治疗相关性肝酶异常而停用阿奇霉素。

已知对阿奇霉素、红霉素、其他大环内酯类或酮内酯类药物过敏的患者禁用。以前使用阿奇霉素后有胆汁淤积性黄疸/肝功能不全病史的患者禁用。

阿奇霉素是氮杂类化合物，属大环内酯类抗生素。

作用机制：阿奇霉素的抗菌作用机制是与敏感细菌 50 S 核糖体亚单位的 23 S rRNA 结合，从而抑制细菌的蛋白质合成和阻止 50 S 核糖体亚单位的组成。

耐药性：阿奇霉素与红霉素呈现出交叉耐药性。最常见的阿奇霉素耐药机制是 23 S rRNA 靶标的修饰，其中最常见的是甲基化修饰。核糖体修饰可导致与其他大环内酯类、林可酰胺类和链阳霉素 B 的交叉耐药性（MLSB 表型）。

抗菌活性：阿奇霉素对下列微生物的大多数分离株具有抗菌活性（包括体外研究和临床感染，参见【适应症】部分）：

金黄色葡萄球菌

肺炎链球菌

流感嗜血杆菌

卡他莫拉菌

淋病奈瑟氏球菌

嗜肺军团菌

肺炎衣原体

沙眼衣原体

人型支原体

肺炎支原体

以下为体外试验资料，但其临床意义不明。至少 90% 的以下细菌的体外最低抑菌浓度（MIC）小于或等于阿奇霉素对类似菌属或微生物群的敏感折点。但是，目前尚无充分且良好对照的临床试验证实阿奇霉素对这些细菌所致临床感染的疗效。

链球菌（C 组、F 组和 G 组）

草绿色链球菌组

百日咳博德特氏菌

消化链球菌

二路普雷沃氏菌

解脲脲原体

在可能时，临床微生物学实验室应该为临床医生提供关于医院获得性及社区获得性病原菌的药敏概况的定期报告，此报告应当是当地医院及执业地区所用抗菌药物体外药敏试验结果的累积报告。这些报告应有助于医生选择用于治疗的抗菌药物。

用定量方法测定抗菌药的最低抑菌浓度（MIC）。MIC 可用于评估细菌对抗菌药的敏感性。应采用标准测试方法（肉汤法或琼脂法）来测定 MICs，可根据下表中的标准对测定的 MICs 值进行解释。

用对抑菌圈直径进行测定的定量方法，同样可对细菌对抗微生物化学物的敏感性进行可重复性估计。应采用标准化方法测定抑菌圈尺寸。使用含 15 μg 阿奇霉素的纸片检测细菌对阿奇霉素的敏感性。下表提供了纸片扩散法的折点标准。

报告结果为“敏感”（S）时表示，抗菌药物在感染部位达到通常可达到的浓度时很可能能够抑制病原体生长。报告为“中介”（I）则提示结果可疑，如果微生物对替代药物、临床可得药物不够敏感，那么应该重复检测。此分类意味着在药物生理性浓集的身体部位或在可以高剂量使用药物的情况下，此类药物具有临床适用性。此分类也提供了一个缓冲地带，以免因细小的未能控制的技术因素导致判读时出现大的信差。报告为“耐药”（R）表示抗菌药物即使达到通常可在感染部位达到的浓度，也可能无法抑制病原体生长，应选择其他疗法。

标准化的药敏试验方法要求采用实验室质控措施，以监测并确保本试验所用用品和试剂的准确性和精密性，以及试验执行人员的操作方法正确。标准阿奇霉素粉末应能得出下表列出的以下 MC 值范围。使用 15 μg 阿奇霉素纸片的扩散法应能达到下表所列的标准。

住院的社区获得性肺炎患者静脉滴注 500 mg 阿奇霉素，药液浓度为 2 mg/mL，每日 1 次，每次静滴 1 小时，用药 2-5 天后，阿奇霉素平均 C_max±S.D 为 3.63±1.60 μg/mL，24 小时谷浓度水平为 0.20± 0.15 μg/mL ，AUC₂₄为 9.60±4.80 μg·h/mL。

正常志愿者静脉滴注 500 mg 阿奇霉素，滴注时间 3 小时，药液浓度为 1 mg/mL，平均 C_max、24 小时谷浓度和 AUC₂₄的值分别为 1.14±0.14 μg/mL、0.18±0.02 μg/mL 和 8.03±0.86 μg·h/mL。社区获得性肺炎住院患者采用同样的滴注 3 小时给药方案，用药 2-5 天后，其药代动力学参数与上述正常人的指标相仿。

比较每日 1 次静脉滴注阿奇霉素 500 mg，第 1 天和第 5 天用药后的血浆药代动力学参数发现，第 5 天用药后 C_max仅升高 8%，但 AUC₂₄增加了 61%，说明 C₂₄谷浓度升高了 3 倍。

12 名健康志愿者单剂口服 500 mg 阿奇霉素（250 mg 胶囊 × 2）后，C_max、谷浓度和 AUC₂₄分别为 0.41 μg/mL、0.05 μg/mL 和 2.6 μg·h/mL。口服后的参数分别约为单剂静脉滴注 500 mg（滴注时间 3 小时）的 38%、83% 和 52%（静滴后 C_max：1.08 μg/mL；谷浓度：0.06 μg/mL；AUC₂₄：5.0 μg·h/mL）。因此，每 24 小时静脉用药的血浆浓度较高。

阿奇霉素的血清蛋白结合率随血药浓度变化而变化，在人体中血药浓度为 0.02 μg/mL 时的蛋白结合率为 51%，血药浓度升高到 2 μg/mL 时，蛋白结合率降低到 7%。

静脉滴注阿奇霉素后的组织浓度尚无确切数据，但在口服后，阿奇霉素已被证明能渗透到人体组织，包括皮肤、肺脏、扁桃体和子宫颈。

7 例妇产科患者单剂口服 500 mg 阿奇霉素后测定组织浓度。服药约 17 小时后，卵巢组织中浓度为 2.7 μg/g，子宫组织中的浓度为 3.5 μg/g，输卵管组织中浓度为 3.3 μg/g。在脑膜无炎症的情况下，第 1 天给予 500 mg，第 2 天开始继以 250 mg 每日 1 次，使用 4 天的方案给药后，脑脊液中的浓度低于 0.01 μg/mL 。

目前尚未开展评价阿奇霉素代谢的体外和体内研究。

单剂量 500 mg 口服和静脉给药后，阿奇霉素的血浆浓度以多相的模式降低，平均表观血浆清除率为 630 mL/min，终末清除半衰期为 68 小时。一般认为终末半衰期延长是由于组织广泛摄取继之释放药物的原因。

在 12 名正常志愿者的多剂给药研究中，用药方案为阿奇霉素 500 mg（1 mg/mL）静脉滴注，滴注时间 1 小时，连续使用 5 天。第 1 次用药后 24 小时尿中排出的药量约为给药剂量的 11%，第 5 次用药后 24 小时尿中排出的药量约为给药剂量的 14%。口服阿奇霉素后 6% 的给药量以原形从尿中排出，静脉滴注后的尿中排出量高于口服给药。口服给药后，胆汁分泌是原形药物的主要排出途径。

肾损害患者

在 42 名有不同程度的肾损害的成人（21-85 岁）中，对阿奇霉素的药代动力学进行了研究。单剂阿奇霉素 100 mg 口服给药后，与肾功能正常（GFR>80 mL/min）的受试者相比，轻度至中度肾损害（GFR 10-80 mL/min）的患者中，平均 C_max和 AUC_0-120分别升高 5.1% 和 4.2%。与肾功能正常（GFR >80 mL /min）的受试者相比，重度肾损害（GFR<10 mL/min）的患者中平均 C_max 和 AUC_0-120 分别升高 61% 和 35%（参见【用法用量】）。

肝损伤患者

肝损害的患者中阿奇霉素的药代动力学尚未明确。

男性和女性患者

阿奇霉素在男性和女性受试者的体内过程无显著性差异。建议无需根据性别调整剂量。

老年患者

阿奇霉素静脉给药的药代动力学研究尚未在老年志愿者中进行。

老年志愿者（65-85 岁）口服阿奇霉素 5 天治疗方案的药代动力学与年轻志愿者（18-40 岁）相似。

儿童患者

阿奇霉素静脉给药的药代动力学研究尚未在儿童中进行。

对口服阿奇霉素和可能合用的其他药物进行了药物相互作用研究。表 1 给出了合用阿奇霉素对其他药物的药代动力学的影响，其他药物对阿奇霉素的药代动力学的影响见表 2。

按治疗剂量合用阿奇霉素对表 1 中药物的药代动力学的影响不大。与阿奇霉素合用时，建议无需调整表 1 中药物的剂量。

阿奇霉素与依非韦仑或氟康唑合用时，对阿奇霉素药代动力学的影响不大。奈非那韦可显著升高阿奇霉素的 C_max和 AUC。与表 2 中的药物合用时，建议无需调整阿奇霉素的剂量。（参见【药物相互作用】）。

美国的一项治疗社区获得性肺炎的对照研究中，阿奇霉素（500 mg 每日静脉给药 1 次共 2-5 天，继以 500 mg/天口服，总疗程 7-10 天）与头孢呋辛（2250 mg/天，分 3 次静脉给药，共 2-5 天，然后 1000 mg/天，分 2 次口服，总疗程 7-10 天）进行比较，头孢呋辛组加用或不加用红霉素。共 291 例患者可评价临床疗效。治疗后 10-14 天随访 277 例的临床转归，即治愈、好转和有效（治愈 + 好转）见下表：

美国的另一项试验，未设对照，目的是评价临床和微生物疗效，接受相同阿奇霉素治疗方案的社区获得性肺炎患者中 94 例可以进行临床评价。治疗后 10-14 天随访到 84 例，治愈、好转、有效（治愈 + 好转）如下：

治疗前的随访中对以上两个试验的患者均进行微生物检查。如有可能，在以后的随访时再复查。在治疗前和末次随访时进行血清学检测。根据可评价病例的资料计算总的细菌清除率。

阿奇霉素治疗总的细菌清除率：

以上两项试验中有不典型病原体感染证据（血清学和/或培养）的病例，阿奇霉素治疗后第 10-14 天这些病例的病原检查结果为：

一项对 116 位单独服用氯奎（1000 mg）或者联用阿奇霉素（500 mg、1000 mg、1500 mg 每天一次）的健康受试者的随机安慰剂对照平行试验研究了 QTc 间隔延长。联用阿奇霉素会以剂量或浓度依赖的方式提高 QTc 间隔。 与单独服用氯奎相比，联用 500 mg、1000 mg、1500 mg 阿奇霉素使 QTcF 的最大平均数（95% 置信上限）分别提高 5（10）ms、7（12）ms、9（14）ms。

在小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞试验和小鼠骨髓微核试验中未见阿奇霉素有潜在致突变作用。

尚未在动物中进行阿奇霉素静脉输液产品的生殖和发育毒性试验。

在雄性和雌性大鼠生育力研究中，在合笼前和合笼期间进行了 64-66 天（雄性）或 15 天（雌性）的阿奇霉素经口给药。当雄性和雌性大鼠均接受了阿奇霉素给药时，在 20 和 30 mg/kg/天剂量下可见妊娠率降低。当剂量从 20 mg/kg/天增加到 30 mg/kg/天（以体表面积计，即从成人每日剂量 500 mg 的约 0.4 倍增加至 0.6 倍）时，这种较小的妊娠率影响（与同期对照组相比，减少了约 12%）并未变得更加明显当配对大鼠中只有一只接受给药时，并未观察到这种影响。对任何其他生殖参数未见影响，在 10 mg/kg/天剂量下对生育力未见影响。

妊娠大鼠和小鼠于器官生成期分别经口给予阿奇霉素最高至 200 mg/kg/天（中等母体毒性），未见导致胎仔畸形。以体表面积计，该剂量分别约为成人每日剂量 500 mg 的 4 倍（大鼠）和 2 倍（小鼠）。妊娠兔于器官生成期间经口给予阿奇霉素 10、20 和 40 mg/kg/天，在所有组中均可见母体体重减轻和摄食量减少在这些剂量下（以体表面积计，最高剂量约为成人每日剂量 500 mg 的 2 倍），未见胎仔毒性或致畸性证据。

在一项围产期毒性试验中，妊娠大鼠从妊娠第 6 天至离乳经口给予阿奇霉素 50 或 200 mg/天。在高剂量下可见母体毒性（摄食量和体重增长减少；分娩应激增加）。在出生后发育期间，在 200 mg/kg/天剂量下可见对子代的影响（存活率降低和标志性发育特征延迟出现）。在另一项大鼠围产期毒性试验中，从妊娠第 15 天至离乳经口给予最高至 200 mg/kg/天的阿奇霉素时未见这些影响。

目前尚未进行动物长期试验以评价阿奇霉素是否具有潜在致癌性。

小鼠、大鼠和犬重复经口给予阿奇霉素后，一些组织中可发生磷脂质病（细胞内磷脂聚集）。已证实犬和大鼠给予相当于或小于成人最大推荐剂量的阿奇霉素（以体表面积计）后，许多器官可发生这种改变，如眼、神经节背根、肝、胆囊、肾脏、脾脏和胰腺。停止给予阿奇霉素后，这种改变可以恢复。根据药代动力学数据，大鼠给予阿奇霉素 50 mg/kg/天（血浆 C_max为 1.3 μg/mL，为成人剂量 2 g 时 C_max0.821 μg/mL 的 1.6 倍）时可见磷脂质病。犬给予阿奇霉素 10 mg/kg/天（血浆 C_max为 1 μg/mL，为成人剂量 2 g 时 C_max0.821 μg/mL 的 1.2 倍）亦可见磷脂质病。新生大鼠连续 18 天给予阿奇霉素 30 mg/kg/天（以体表面积计，低于儿童剂量 60 mg/kg）亦可见磷脂质病。新生大鼠连续 10 天给予阿奇霉素 40 mg/kg/天（平均血清 C_max为 1.86 μg/mL，为儿童剂量下 C_max1.27 μg/mL 的 1.5 倍）时未见磷脂质病。新生犬给予阿奇霉素 10 mg/kg/天（平均全血 C_max为 3.54 μg/mL，为儿童剂量下 C_max的 3 倍）可见磷脂质病。这些发现对动物和人的意义尚不明确。