太捷信（苹果酸奈诺沙星胶囊）

0.25 g（以 C₂₀H₂₅N₃O₄计）

奈诺沙星是一种无氟喹诺酮类抗菌药，其抗菌作用机制为抑制细菌 DNA 复制、转录、修复和重组所需的 DNA 回旋酶（gyrase）和第四型拓朴异构酶（topoisomerase IV）。 

喹诺酮类耐药性由 DNA 旋转酶或拓朴异构酶 IV 的特定区域，也称为喹诺酮类耐药性决定区（QRDRs）的突变，或者药物外排系统（efflux）改变产生。本品为无氟喹诺酮类抗菌药，有别于其它含氟喹诺酮类抗菌药，其作用位点与含氟喹诺酮类抗菌药不同，因此未观察到本品与其它含氟喹诺酮类抗菌药之间有交叉耐药性产生。在体外试验中，本品能够对抗含氟喹诺酮类耐药之菌株。体外条件下由于自发变异而产生的对本品耐药的情况较少（范围：10^-6-10^-10）。 

1. 体外和体内（临床感染）抗菌活性： 

奈诺沙星为一广谱抗菌药。体外抗菌作用研究显示：对需氧革兰阳性菌及需氧革兰阴性菌均具有良好抗菌作用。本品对需氧革兰阳性球菌具有强大抗菌作用，包括对金黄色葡萄球菌的甲氧西林敏感株（MSSA）、甲氧西林耐药株（MRSA）、肺炎链球菌的青霉素敏感株（PSSP）、青霉素中介株（PISP）和青霉素耐药株（PRSP）、其他喹诺酮类不敏感株、化脓性链球菌、无乳链球菌等均具有高度抗菌活性。对粪肠球菌亦有良好抗菌作用，但对屎肠球菌的抗菌作用差。上述细菌中本品对 MRSA、PRSP、粪肠球菌的作用优于其他含氟喹诺酮类抗菌药。本品对需氧革兰阴性杆菌中的流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌亦具高度抗菌活性，但对淋病奈瑟菌的作用略差。对肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、产气肠杆菌等大多数肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌亦具良好抗菌作用，本品抗菌活性与环丙沙星、左氧氟沙星相仿或略低。对艰难梭菌抗菌活性高，对脆弱拟杆菌、消化链球菌亦具良好抗菌作用。对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌均具有高度抗微生物活性。对结核分枝杆菌抗菌作用差。 

2. 在体外和体内（临床感染）中显示本品对下列病原菌具有抗菌作用： 

革兰阳性菌 

肺炎链球菌 Streptococcus pneumoniae（包括青霉素中度敏感及耐药菌株） 

金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus（包括甲氧西林耐药菌株） 

革兰阴性菌 

流感嗜血杆菌 Haemophilus influenzae 

副流感嗜血杆菌 Haemophilus parainfluenzae 

肺炎克雷伯菌 Klebsiella pneumoniae 

卡他莫拉菌 Moraxella catarrhalis 

铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa 

非典型病原体 

肺炎支原体 Mycoplasma pneumoniae 

肺炎衣原体 Chlamydia pneumoniae 

嗜肺军团菌 Legionella pneumophila 

3. 奈诺沙星的药敏研究判断标准 

稀释方法：使用定量方法以确定本品的最低抑菌浓度（MIC），以 MIC 来判断病原菌对本品的敏感性临界值。MIC 必须使用标准步骤检测，建议检测方法为肉汤稀释法。依据目前的研究数据，通过药代动力学/药效学理论初步设定敏感性临界值，并用非临床研究及临床研究之细菌药敏结果结合临床及细菌学疗效相关性做验证，建议的本品药敏研究判断标准如下：

测定单次经口给予本品后以及达稳态后奈诺沙星在健康成人受试者（年龄 19-34 岁）的药代动力学参数，表示为 Mean±SD，总结于下表。 

社区获得性肺炎患者口服奈诺沙星 500 mg，每日一次，连续给药后的药代动力学参数见下表。

1. 吸收 

口服本品后吸收迅速完全，通常在给药后 1-2 小时血浆药物浓度达峰。本品的绝对生物利用度约为 106%，表明本品口服后完全吸收。 

健康志愿者单次口服给药 250 mg-750 mg 剂量范围内呈线性药代动力学特征，可以预测其药代动力学变化情况。每日空腹服药一次，剂量为 500 mg 或 750 mg，3 天后达稳态。经口每日服药一次，一次 500 mg 或 750 mg，多次给药后血浆峰浓度的 Mean±SD 分别为 7.02±1.77µg/mL 或 9.13±1.55 µg/mL，血药谷浓度为 0.37±0.10µg/mL 或 0.55±0.19µg/mL，连续给药 10 天后体内积蓄小（平均积蓄因子<10%）。 进食高脂餐后口服奈诺沙星 500 mg 将使健康志愿者达峰时间延迟约 3 小时，AUC_0-∞仅降低了 18％。患者群体药代动力学（PPK）结果显示，进普通餐者和空腹给药者的 C_max、T_max和 AUC_0-tau值间差异较小。因此，服用本品与进食与否无关。

2. 分布 

奈诺沙星单次口服给药，剂量为 500 mg 或 750 mg，其平均分布容积为 200L 左右，这表示本品可以广泛分布于身体各种组织中。 

离体情况下，应用平衡透析法，测得所研究的健康志愿者在奈诺沙星的血浆蛋白质结合率约 16%。

3. 代谢 

本品在人血浆和尿液中的立体化学结构稳定，在体内尚未检测到 I 相代谢产物，不被 P450 酶等代谢。人体对本品的代谢量很低，它主要以原形由尿中排出。口服给药后，约 70％的药物在 72 小时内以原形形式由尿中排出，约 6％的药物在 72 小时内由粪便排出。不到 2％的药物以葡萄糖醛酸的结合物的形式由尿中排出，这是在人类仅有的代谢产物。

4. 排泄 

本品主要经肾脏排泄。单次口服给药后 72 小时内约占给药量的 70％的原形药物自尿中排出，约 6％的原形药物自粪便排出。单次口服本品后其平均血浆末端相半衰期 11 小时左右。平均口服清除率及肾脏清除率分别为 12L/h 左右及 8L/h 左右。

5. 老年人 

如果考虑受试者肌酐清除率的差异，那么青年受试者（年龄 18-<40 岁）和老年受试者（年龄 ≥ 60- ≤ 70 岁）本品的药代动力学没有显著差别。本品未单独进行年龄大于 70 岁老年人的药代动力学研究，但在 II 期、III 期临床试验中群体药代动力学（PPK）研究结果显示，健康老年受试者口服 500 mg 每日一次，疗程 7-10 日的给药方案用于社区获得性肺炎成人患者时，与年轻人（年龄 18-<40 岁）相比，老年人（年龄 ≥ 60- ≤ 70 岁）的 Vdss增大外，两者的 C_{max_ss}、T_max和 AUC_0-tau参数相近。因此不需要单纯根据健康老年受试者（年龄 ≥ 60- ≤ 70 岁）的年龄来调整本品的用药剂量。

6. 儿童 

尚无本品在 18 岁以下患者的药代动力学资料。

7. 性别 

如果考虑受试者肌酐清除率的差异，那么男性和女性受试者本品药代动力学参数的影响较小。本品在 II 期、III 期的群体药代动力学（PPK）研究结果显示，与男性患者（77 名）相比，本品在女性患者（48 名）中的 C_{max_ss}和 AUC_0-tau分别增加 20.9% 和 13.3% ；口服总清除率减少 11.1%。其他药代动力学参数则无差异。受试者性别对药物的吸收没有影响。不需要单纯根据性别来调整本品的用药剂量。

8. 种族 

尚无本品在白种人患者的药代动力学资料。

9. 肾脏损害 

对于肾功能损伤的患者（肌酐清除率 ＜ 50 mL/min），本品尚未单独进行肾功能损伤患者的药代动力学研究。本品在 II 期、III 期患者的群体药代动力学（PPK）研究结果显示，与肾功能正常患者相比，肾功能轻度减退患者药物口服清除率（CL_{口服_ss}）略减缓（为前者的 82.6%）、C_{max_ss}和 AUC_0-tau分别增加了 11.5% 和 17.2%。此两者药代动力学参数的变化也可能受到两组间老年患者所占比例不同（28.2% 和 3.6%）所致。因此轻度肾功能减退者对药代动力学参数影响较小。

10. 肝脏损害 

未对肝功能损伤患者的药代动力学进行研究。由于本品的代谢量很少，且无肝酶诱导（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 与 3A4）或抑制（CYP 1A2、2A6、2B6、2C8、2C19、2D6、2E1 与 3A4）作用。本品在健康受试者中药代动力学结果显示，体内 II 相代谢少且比例低。因此肝功能损伤可能不会影响本品的药代动力学。

11. 药物相互作用 

对本品和茶碱、华法林、丙磺舒、西咪替丁、铝以及抗酸剂的药代动力学之间的相互作用进行了研究（参见【药物相互作用】）。

1. 奈诺沙星口服制剂的全球临床试验 

截止 2013 年 9 月 30 日，奈诺沙星口服制剂已经在美国、中国（包括大陆和台湾）及南非等国家和地区完成了十五项临床试验，包括十一项在健康受试者、三项在社区获得性肺炎患者，以及一项在糖尿病足感染患者的临床试验。三项社区获得性肺炎的临床试验中，二项为探索性临床治疗性研究（II 期临床试验），一项为确证性临床治疗研究（III 期临床试验）。这十五项研究的整体情况概述如下： 

口服本品的 370 名健康受试者中，单次服用本品最大剂量 1.5 g 及连续 10 日、每日服用最大剂量 1 g 的研究均未发现有明显的不良反应。试验过程中，不良反应少而且轻微，并呈一过性，受试者均耐受性良好。 

38 名糖尿病足感染患者参加了一项多中心、开放、单组的 II 期临床试验，评价了口服奈诺沙星 750 mg、每日一次，连续给药 7-28 天的疗效。治疗期间、治疗后当天及治疗后 10-14 天进行临床和微生物学疗效评价。根据本试验中所用的主要有效性参数判断，治疗后 10-14 天奈诺沙星的临床治愈率为 95.7％。奈诺沙星 750 mg 对由金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌和粪肠球菌引起的糖尿病足感染的细菌清除率分别为 93.3％（14/15）、100％（3/3）、100％（4/4）和 75％（3/4）。本试验中，共 4 名患者感染甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA），其中 2 名患者为感染喹诺酮耐药的 MRSA，4 名患者在治疗后均达到临床治愈。奈诺沙星可以有效治疗由金黄色葡萄球菌（包含甲氧西林敏感及耐药）等需氧革兰菌引起的糖尿病足感染。 

在三项重要的临床试验中对诊断为社区获得性肺炎的成年病人进行了评价： 

（1）探索性临床治疗性研究（II 期临床试验） 

192 名患者参加了第一项多中心、随机、双盲、平行对照 II 期临床试验，比较了口服奈诺沙星 500 mg、奈诺沙星 750 mg 或左氧氟沙星 500 mg、每日一次，连续给药 7-10 天的疗效。治疗期间、治疗后 1-2 天及治疗后 7-14 天进行临床、微生物学和综合疗效评价。根据本试验中所用的主要有效性参数判断，治疗后 7-14 天奈诺沙星 500 mg 组的临床治愈率为 93.3％，对照组为 88.5％，统计学比较率差（奈诺沙星 500 mg 组减去左氧氟沙星组）的 95％ CI 为[-5.9％， 15.6％]。 

（2）探索性临床治疗性研究（II 期临床试验） 

265 名患者参加了第二项多中心、随机、双盲、平行对照 II 期临床试验，比较了口服奈诺沙星 500 mg、奈诺沙星 750 mg 或左氧氟沙星 500 mg、每日一次，连续给药 7 天的疗效。治疗期间、治疗后 1-2 天及治疗后 14-21 天进行临床和微生物学疗效评价。根据本试验补充分析中所用的主要有效性参数判断，治疗后 14-21 天奈诺沙星 500 mg 组的临床治愈率为 87.0％，对照组为 91.1％，统计学比较率差（奈诺沙星 500 mg 组减去左氧氟沙星组）的 95％ CI 为[-13.9％， 5.7％]。 

（3）确证性临床治疗研究（III 期临床试验） 

532 名患者入选第三项多中心、随机、双盲、平行对照 III 期临床试验，比较了口服奈诺沙星 500 mg 或左氧氟沙星 500 mg、每日一次，连续给药 7-10 天的疗效。治疗期间、治疗后 1-2 天及治疗后 7-14 天进行临床、微生物学和综合疗效评价。根据本试验中所用的主要有效性参数判断，治疗后 7-14 天奈诺沙星 500 mg 组的临床治愈率为 94.3％，对照组为 93.5％，统计学比较率差（奈诺沙星组减去左氧氟沙星组）的 95％ CI 为[-3.8％， 5.5％]。 

三项临床试验显示，口服奈诺沙星 500 mg、每日一次，连续给药 7-10 天治疗社区获得性肺炎具有良好的临床疗效。与对照组相比，其具有与之相似的临床疗效，统计学分析显示奈诺沙星 500 mg 治疗社区获得性肺炎的临床疗效不劣于对照药。 

2. 适应症为社区获得性肺炎的奈诺沙星口服制剂的中国临床试验 

截止 2013 年 9 月 30 日，奈诺沙星口服制剂在中国（包括大陆及台湾）和南非已经完成了适应症为社区获得性肺炎的两项 II 期和一项 III 期临床试验。本品在南非和台湾地区主要进行了苹果酸奈诺沙星与对照药左氧氟沙星比较治疗成人受试者社区获得性肺炎（CAP）的安全性和疗效的随机、双盲、对照、多中心临床研究（方案编号：TG-873870-02），该研究为探索性临床治疗性研究（II 期临床试验）。本品在中国（包括大陆和台湾）共完成了 I、II、III 期多项临床试验，执行同一个研究计划和方案。 

本品在中国（包括大陆和台湾）的核心研究为评价口服苹果酸奈诺沙星对比左氧氟沙星治疗成人社区获得性肺炎患者的有效性和安全性的多中心、随机、双盲双模拟、平行对照 III 期临床研究（方案编号：TG-873870-C-4），该研究为确证性临床治疗研究（III 期临床试验）。此核心研究在中国（包括大陆及台湾）共 53 个研究中心进行，主要研究情况如下： 

试验组（奈诺沙星 500 mg）与对照组（左氧氟沙星 500 mg）比例为 2：1，计划试验组 360 名，对照组 180 名，实际入选 532 名患者。 

有效性： 

在 mITT 人群中，随访 4 时试验组和对照组的临床治愈的患者分别为 300 名（94.3%）和 143 名（93.5%）；临床无效的患者分别为 18 名（5.7%）和 10 名（6.5%）；无法评价的患者分别为 10 和 7 名。临床治愈率的差值（试验组-对照组）为 0.9%，差值的 95% CI 为（-3.8%，5.5%），临床治愈率差值的 95%CI 的下限值大于-10%，认为奈诺沙星胶囊治疗 CAP 的疗效不劣于左氧氟沙星片。 

在 b-mITT 人群中，随访 4 时试验组微生物学有效 105 名（92.1%），无效 9 名（7.9%），无法评价 3 名；对照组微生物学有效 55 名（91.7%），无效 5 名（8.3%），无法评价 2 名。微生物学有效率的差值为 0.4%，其 95% CI 为（-8.1%，9.0%）。采用 Logistic 回归模型对试验组及对照组的微生物学有效率间的差异进行检验，OR 值为 1.061，其 95%CI 为（0.339，3.319），p＝0.919，显示奈诺沙星及左氧氟沙星的微生物学有效率在两组间无统计学显著差异。 

因此，结合研究目的，该研究的主要疗效评价结果显示试验组的临床治愈率（94.3%）略高于对照组（93.5%），率差为 0.9%，率差的 95%CI 为（-3.8%，5.5%），临床治愈率差值的 95% CI 的下限值大于-10%，显示奈诺沙星胶囊治疗 CAP 的疗效不劣于左氧氟沙星片。 

适应症为社区获得性肺炎的两项 II 期和一项 III 期临床试验中，奈诺沙星 500 mg 对由肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌引起的非典型性肺炎的临床治愈率分别为 92.8％、95.7％和 90.5％，奈诺沙星 500 mg 的细菌清除率如下表所示： 

此外，三项社区获得性肺炎研究中，奈诺沙星组共 5 名患者感染甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA），除 1 名患者因方案违背提前退出试验而判为治疗无效之外， 其他感染 MRSA 的 4 名患者均达到临床治愈。奈诺沙星组共 4 名患者感染青霉素耐药或青霉素中介的肺炎链球菌，4 名患者均达到临床治愈。 

安全性： 

确证性临床治疗研究（III 期临床试验）中，可进行安全性评价的患者共 527 名，其中试验组有 356 名，对照组 171 名。试验组及对照组不良事件（AE）的发生率分别为 33.1% 及 33.3%，AE 发生率在两组间的差异无统计学显著性（p＞0.999）。经研究者判断与药物相关的 AE（不良反应），试验组及对照组的发生率分别为 19.4% 及 17.5%，不良反应发生率在两组间的差异无统计学显著性（p＝0.636）。 

在试验组，常见的（ ≥ 1.0%）临床不良反应有恶心（3.1%）、呕吐（1.7%）、头晕（1.7%）、及腹部不适（1.4%）；在对照组有皮疹（2.3%）、呕吐（2.3%）、恶心（1.8%）、腹泻（1.2%）、及头痛（1.2%）。 

在试验组，常见的（ ≥ 1.0%）实验室不良反应有丙氨酸氨基转移酶升高（5.1%）、白细胞计数降低（2.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.7%）、及γ-谷氨酰转移酶升高（1.7%）；在对照组有丙氨酸氨基转移酶升高（4.1%）、白细胞计数降低（2.9%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.8%）、血总胆红素升高（1.8%）、及γ-谷氨酰转移酶升高（1.2%）。 

研究中未发生重度的且与药物相关的 AE。严重程度为中度且与药物相关的 AE 在两组大多散在单例发生（除了在试验组出现中度的恶心 0.8%、呕吐 0.8%、和头晕 0.6% 之外；但轻度的恶心 1.8% 和呕吐 2.3% 在对照组也较为常见）。 

本研究共 6 名患者发生 6 例次严重不良事件（SAE），仅 1 名患者的 SAE 与研究药物可能有关，其他均与研究药物可能无关或肯定无关。 

研究中共 8 名患者发生了 14 例次导致研究终止的 AE，其中仅 3 名 5 例次判断为与研究药物可能有关，其他均为可能无关。而研究中发生的重要 AE 正是这 3 名 5 例次与药物相关的导致研究终止的 AE，分别为：试验组血总胆红素升高及结合胆红素升高 1 名、试验组恶心及呕吐 1 名，及对照组皮疹 1 名。 

本研究中发生的 AE 多数症状轻微，患者可耐受，未影响研究治疗进程。研究中没有患者死亡。 

结论 

在上述 III 期确证性研究和其他两项多中心、随机、双盲、平行对照 II 期探索性研究中，口服本品治疗由细菌和非典型病原体引起的社区获得性肺炎具有良好临床疗效和微生物学疗效。不良反应少而且轻微，并呈一过性。该药可用于社区获得性肺炎的治疗。

本品的毒性与许多目前市售的含氟喹诺酮类药物相当，包括体外遗传毒性、对中枢神经和胃肠道系统的轻度作用；同样，本品未见体内遗传毒性。与其它含氟喹诺酮类药物不同，本品未见光毒性、全身主动过敏性反应、显著肝毒性或严重 CNS 毒性的证据。本品可产生轻度的一过性肾毒性和轻度的心脏毒性。 

1. 遗传毒性 

在 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验及小鼠淋巴瘤 L5178Y 细胞基因突变试验中，本品均显示为阳性结果。这些结果与其它含氟喹诺酮类药物一致。在小鼠微核试验和大鼠体内程序外 DNA 合成试验中，本品均显示为阴性结果。 

2. 生殖毒性 

大鼠生育力和早期胚胎发育研究显示：1000 mg/kg 奈诺沙星对亲代大鼠生育力和生殖参数及早期胚胎发育未见影响。在大鼠及兔胚胎生长发育研究中，胎体发育的 NOAEL 分别为 30 及 20 mg/kg/day；高剂量奈诺沙星会造成母体/胎仔体重降低和骨化发育延迟现象。围产期毒性研究显示，600 mg/kg/day 经口给药剂量会造成胎仔出生后之存活率轻微降低，但子代离乳后发育和生殖能力未见受影响。 

3. 光毒性 

小鼠纤维母细胞及裸小鼠 10 天重复经口给药试验中，奈诺沙星光照射后未见光毒性。 

4. 心电图 

在犬体内心电图模型试验中，50 mg/kg 奈诺沙星对 QT（QTc）间期未见影响。猴 28 天重复给药毒性试验中，经口给予 300 mg/kg 奈诺沙星 3 小时后观察到 QTc 延长和心率降低，这些变化在随后的 24 小时恢复正常。 

5. 关节毒性 

众所周知，喹诺酮类药物可造成未成年动物的承重关节软骨处病变。40 mg/kg/day 奈诺沙星在幼年犬亦观察到此现象，但此病变在停药 13 周后未再发现。奈诺沙星在幼年犬的 NOAEL 为 20 mg/kg/day。