沙格列汀片（奥心怡）

据国外文献报道

由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。

表 1 中的数据来自 5 项安慰剂对照临床试验的汇总[见临床试验]。表格中显示的这些数据反映 882 例患者的沙格列汀暴露，平均沙格列汀暴露持续时间为 21 周。这些患者的平均年龄 55 岁，1.4% ≥ 75 岁，48.4% 为男性。

人群包括 67.5% 白人，4.6% 黑人或非裔美国人，17.4% 亚洲人，10.5% 其他和 9.8% 西班牙裔或拉丁美洲裔。基线时，人群患糖尿病的平均时间为 5.2 年，平均糖化血红蛋白（HbA1c）8.2%。91% 的患者基线肾功能正常或轻度损伤（肾小球滤过率估算值（eGFR） ≥ 60 mL/min/1.73m2）。

表 1 显示与沙格列汀使用有关的常见不良反应，不包括低血糖。这些不良反应在沙格列汀组的发生率高于安慰剂组，且见于至少 5% 接受沙格列汀治疗的患者。

5 项安慰剂对照试验，其中包括 2 项沙格列汀单药治疗试验以及 1 项沙格列汀联合二甲双胍试验、1 项沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物试验、1 项沙格列汀联合格列本脲试验。表中显示了 24 周的试验数据，其中包括因高血糖需要接受补救治疗的患者的数据。

在接受沙格列汀 2.5 mg 治疗的患者中，头痛（6.5%）是唯一的发生率 ≥ 5% 且高于安慰剂组的不良反应。

在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，5 mg 治疗组的外周性水肿发生率高于安慰剂治疗组（分别为 8.1% 和 4.3%），2.5 mg 治疗组的外周性水肿发生率为 3.1%。没有因外周性水肿的不良反应而中止研究药物治疗的病例。

沙格列汀单药治疗试验中，2.5 mg、5 mg 和安慰剂治疗组的外周性水肿发生率分别为 3.6%、2% 和 3%；二甲双胍联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为 2.1%、2.1% 和 2.2%；格列本脲联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为 2.4%、1.2% 和 2.2%。

沙格列汀（2.5 mg、5 mg 和 10 mg 剂量组的汇总分析）和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为 1.0 和 0.6/100 个患者年。10 mg 剂量不是已批准剂量。随着治疗时间的延长，接受沙格列汀治疗的患者骨折发生率没有增加。尚未明确用药和骨折间的因果关系，临床前研究结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用。

临床试验中观察到 1 例血小板减少症，经诊断为特发性血小板减少性紫癜。该事件与沙格列汀用药的关系尚未明确。

接受沙格列汀 2.5 mg、沙格列汀 5 mg 和安慰剂的受试者中，分别有 2.2%、3.3% 和 1.8% 的受试者因为不良反应停止治疗。与提前停止治疗有关的最常见不良反应（至少 2 例接受沙格列汀 2.5 mg 治疗的受试者或至少 2 例接受沙格列汀 5 mg 治疗的受试者报告）包括淋巴细胞减少（分别为 0.1%、0.5% 和 0%），皮疹（0.2%、0.3% 和 0.3%），血液肌酐增加（0.3%、0% 和 0%）和血液肌酸磷酸激酶增加（0.1%、0.2% 和 0%）。

一项观察心血管结局的随机试验（SAVOR 试验）中，受试者为已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或伴有多种 ASCVD 风险因素的患者。沙格列汀治疗组 5.8%（483/8280）的受试者和安慰剂治疗组 5.1%（422/8212）的受试者报告与肾功能不全有关的不良反应，包括实验室变化（即血清肌酐与基线相比增倍和血清肌酐 > 6 mg/dL）。

沙格列汀组和安慰剂组最常报告的不良反应包括肾功能不全（2.1% 和 1.9%），急性肾衰竭（1.4% 和 1.2%）和肾衰竭（0.8% 和 0.9%）。从基线到治疗结束，沙格列汀治疗组 eGFR 平均下降 2.5 mL/min/1.73m²，安慰剂治疗组平均下降 2.4 mL/min/1.73m²。

沙格列汀组的受试者中 eGFR 从 > 50 mL/min（即正常或轻度肾功能不全）下降至 ≤ 50 mL/min（即中度或重度肾功能不全）的比例（421/5227，8.1%）高于安慰剂组的受试者（344/5073，6.8%）。发生肾脏不良反应的受试者比例随着基线肾功能的恶化和年龄的增加而增加，与治疗分配无关。

在沙格列汀与胰岛素联合治疗的临床试验中，除确认的低血糖事件外（即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值 ≤ 50 mg/dL，参见不良反应低血糖），沙格列汀和安慰剂治疗组中，其他不良事件（包括严重不良事件和因不良事件而中止研究）的发生率相似。

对应用药物初始治疗的患者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的、24 周的、阳性对照试验中，发生率 ≥ 5% 的不良反应（不考虑研究者评估的因果关系）见于表 2。

低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的。不需要同时进行血糖检测以进一步确认。在沙格列汀联合格列本脲的试验中，沙格列汀 2.5 mg 和 5 mg 组低血糖的总发生率比对照组高（分别为 13.3%、14.6% 和 10.1%），确认的低血糖（即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值 ≤ 50 mg/dL）的发生率，分别为 2.4%、0.8% 和 0.7%。

沙格列汀单药治疗试验中，沙格列汀 2.5 mg、5 mg 和对照组低血糖报告的发生率分别为 4.0%、5.6% 和 4.1%；在沙格列汀联合二甲双胍的试验中，沙格列汀 2.5 mg 组、5 mg 组、对照组低血糖发生率分别为 7.8%、5.8% 和 5%；在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，沙格列汀 2.5 mg、5 mg 和对照组低血糖发生率分别为 4.1%、2.7% 和 3.8%。

应用药物初始治疗的患者采用沙格列汀 5 mg 联合二甲双胍治疗后报告低血糖的发生率为 3.4%，二甲双胍单药治疗组患者发生率为 4.0%。

一项在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者中进行的沙格列汀与格列吡嗪的活性对照研究显示，沙格列汀 5 mg 与二甲双胍联合治疗及格列吡嗪与二甲双胍联合治疗报告低血糖发生率分别为 3%（13 个患者报告 19 例事件）和 36.3%（156 个患者报告 750 例事件）。在沙格列汀和格列吡嗪治疗组中，出现确认的低血糖的发生率分别为 0%（0 例）和 8.1%（35 例）（p＜0.0001）。

在中度或重度肾功能不全或终末期肾病（ESRD）患者的为期 12 周治疗中，沙格列汀 2.5 mg 和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为 20% 和 22%。沙格列汀和安慰剂治疗组出现至少一次确认的低血糖的发生率分别为 4.7%（4 例）和 3.5%（3 例）。

在沙格列汀与胰岛素的联合治疗试验中，沙格列汀 5 mg 和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为 18.4% 和 19.9%。但确认的低血糖发生率，沙格列汀 5 mg 治疗组（5.3%）要高于安慰剂治疗组（3.3%）（参见【注意事项】）。

在沙格列汀与二甲双胍联合磺脲类治疗的试验中，沙格列汀 5 mg 和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为 10.1% 和 6.3%。沙格列汀组确认的低血糖发生率为 1.6%，安慰剂组无确认的低血糖（参见【注意事项】）。

对 5 项为期 24 周的试验进行汇总分析，在沙格列汀 2.5 mg、5 mg 和对照组中，过敏相关事件（如荨麻疹和面部水肿）报告的发生率分别为 1.5%、1.5% 和 0.4%。发生这些事件的沙格列汀治疗的患者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到患者生命的。此汇总分析中，有 1 例沙格列汀治疗的患者由于全身性荨麻疹和面部水肿而中止治疗。

在最新的沙格列汀盲法、对照的临床试验数据库中，4959 例沙格列汀治疗的患者（1.1/1000 个患者年）报告 6 例（0.12%）肺结核，2868 例对照制剂治疗的患者报告 0 例肺结核。6 例肺结核中有 2 例通过实验室检查确认，其余病例的信息有限或为肺结核假定性诊断。

此 6 例肺结核病例均未发生在美国或西欧，1 例病例发生于加拿大，该患者原籍印度尼西亚，并在近期访问过印度尼西亚。报告肺结核前，沙格列汀治疗持续的时间范围为 144 天-929 天。4 例患者治疗后的淋巴细胞计数在对照范围内，1 例患者在沙格列汀治疗前有淋巴细胞减少症，并在沙格列汀治疗期间维持稳定。最后 1 名患者在报告肺结核前 4 个月淋巴细胞计数低于正常值。

尚未有与使用沙格列汀相关的肺结核的自发报告。尚未评估沙格列汀与肺结核间的因果关系，迄今为止的肺结核病例太少，无法判断肺结核是否与使用沙格列汀有关。

在盲法、对照的临床试验数据库中，迄今为止有 1 例沙格列汀治疗的患者出现潜在机会性感染，该患者在沙格列汀治疗约 600 天后发生可疑的食源性致命沙门氏菌败血症。尚未有与使用沙格列汀相关的机会性感染的自发报告。

沙格列汀治疗的患者中未观察到有临床意义的生命体征变化。

在接受沙格列汀治疗的患者中，观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。对 5 项安慰剂对照、24 周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示，平均淋巴细胞绝对计数基线约为 2200 个细胞/微升，与安慰剂相比，沙格列汀 5 mg 和 10 mg 治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约 100 和 120 个细胞/微升。同样的结果也可以在沙格列汀 5 mg 与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到，与二甲双胍单药治疗相比，联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。

沙格列汀 2.5 mg 治疗与安慰剂相比，淋巴细胞绝对计数没有变化。沙格列汀 2.5 mg、5 mg、10 mg 和安慰剂治疗后，报告淋巴细胞计数 ≤ 750 个细胞/微升的患者比例分别为 0.5%、1.5%、1.4% 和 0.4%。虽然有些患者再次给药后重现淋巴细胞计数下降，且最后导致沙格列汀治疗中止，但大部分患者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应。10 mg 剂量不是已批准剂量。

在 SAVOR 试验中观察到，与安慰剂相比，沙格列汀治疗后平均下降 84 个细胞/微升左右。沙格列汀组和安慰剂组淋巴细胞计数下降至 ≤ 750 个细胞/微升的患者比例分别为 1.6%（136/8280）和 1.0%（78/8212）。

与安慰剂相比，沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当出现罕见或持续的感染的临床现象时，必须测定淋巴细胞计数。沙格列汀对携带异常淋巴细胞（如人免疫缺陷病毒）患者的淋巴细胞数的影响尚未明确。

上市后经验：

在沙格列汀上市后使用过程中有一些不良反应的报告。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。

•超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害）（参见【禁忌】和【注意事项】）。

•急性胰腺炎（参见【注意事项】）。

•重度和失能性关节痛（DisablingArthralgia）（参见【注意事项】）。

•大疱性类天疱疮（参见【注意事项】）。

据国外文献报道

沙格列汀是二肽基肽酶 4（DPP4）竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少 2 型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。

餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP），促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而 DPP4 会使其失活。GLP-1 还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2 型糖尿病患者的 GLP-1 浓度下降，但 GLP-1 的肠促胰岛效应依然存在。

2 型糖尿病患者给予沙格列汀后，对 DPP4 活性的抑制作用能维持 24 小时。口服糖负荷或进餐后，DPP4 的这种抑制作用能使循环中的活性 GLP-1 和 GIP 水平增加 2～3 倍，同时降低胰高糖素浓度，刺激胰腺β细胞葡萄糖依赖性释放胰岛素。胰岛素释放的增加和胰高糖素的减少导致空腹血糖浓度降低，口服糖负荷时或餐后血糖漂移减少。

在一项由 40 例健康志愿者参与的随机、双盲、安慰剂对照、四向交叉、莫西沙星阳性对照的试验中，沙格列汀日剂量达到 40 mg 时（MRHD 的 8 倍）没有发生有临床意义的 QTc 间期延长或心率改变。

据国外文献报道

健康志愿者和 2 型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代谢物 5-羟基沙格列汀的药代动力学特性相似。在 2.5～400 mg 剂量间，沙格列汀及其活性代谢物的血浆峰浓度（C_max）和 AUC 值呈比例性增长。

健康志愿者单次口服 5 mg 沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆 AUC 值分别为 78ngh/mL 和 214ngh/mL，对应的 C_max分别为 24 ng/mL 和 47 ng/mL。沙格列汀及其活性代谢物的 AUC 和 C_max的平均变异性（%CV）均小于 25%。

任一试验剂量每日 1 次重复给药后，无论是沙格列汀或其活性代谢物均未观察到有明显的蓄积作用。每日 1 次连续给予 14 天 2.5～400 mg 的沙格列汀后，观察到的沙格列汀及其活性代谢物的清除率不呈时间或剂量依赖性变化。

5 mg 每日 1 次给药后，沙格列汀的中位达峰时间（T_max）为 2 h，沙格列汀活性代谢物 T_max为 4 h。与空腹相比，高脂饮食后给药能使沙格列汀的 T_max延长约 20 min。沙格列汀餐后给药比空腹给药的 AUC 值提高 27%。沙格列汀可与食物同时服用或分开服用。

沙格列汀及其活性代谢物在体外人血浆中的蛋白结合率可忽略不计。因此，各种疾病状态（如肾或肝功能不全）引起的血浆蛋白水平的改变不影响沙格列汀的分布。

沙格列汀的代谢主要由 CYP3A4/5 介导。沙格列汀的主要代谢产物也是 DPP-4 抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5 强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。

沙格列汀通过肾和肝排泄。单次给予 50 mg 14C 沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀活性代谢物、总放射性物分别为给药剂量的 24%、36% 和 75%。沙格列汀的平均肾清除率（230 mL/min）大于平均肾小球滤过率（120 mL/min），提示存在主动的肾脏清除。

总共有 22% 的放射性物质在粪便中回收，提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和/或部分未吸收的药物经胃肠道排泄。健康志愿者单次口服沙格列汀 5 mg 后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期（t_1/2）分别为 2.5 h 和 3.1 h。

将不同程度肾功能不全和肾功能正常的人群进行单剂量、开放性的研究，以评估口服 10 mg 沙格列汀在这些人群中的药代动力学。10 mg 剂量不是已批准剂量。肾功能不全的程度不影响沙格列汀或其活性代谢物的 C_max。部分中度（30 ≤ eGFR< 45 mL/min/1.73m²）或重度（15 ≤ eGFR<30 mL/min/1.73m²）肾功能不全的患者和患有终末期肾病而需接受血液透析的患者，沙格列汀及其活性代谢产物的 AUC 值是正常肾功能受试者的 AUC 值的 > 2 倍（参见【用法用量】和【注意事项】）。

轻度（ChildPugh 分级 A）、中度（ChildPugh 分级 B）或重度（ChildPugh 分级 C）肝功能受损的患者相对于肝功能正常的人使用沙格列汀的暴露量分别升高 1.1、1.4、1.8 倍，代谢产物 BMS-510849 的暴露量较肝功能正常的的人群分别下降 22%、7%、33%。这些差异被认为无临床意义。因此不推荐对肝功能不全患者调整剂量。

不推荐根据患者体重指数（BMI）调整用药剂量。在群体药代动力学分析中 BMI 不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。

不推荐根据患者性别调整用药剂量。男性和女性的沙格列汀药代动力学无明显差异。与男性相比，女性暴露于活性代谢物的量高于男性约 25%，但是这种差异可能没有临床意义。在群体药代动力学分析中，性别不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。

不推荐单纯根据年龄调整用药剂量。老年受试者（65～80 岁）沙格列汀的 C_max和 AUC 几何平均数值比年轻受试者（18～40 岁）分别升高了 23% 和 59%。老年患者和年轻患者在活性代谢物药代动力学上的差异大体反映了两者对沙格列汀药代动力学的差异。

年轻患者和老年患者在沙格列汀及其活性代谢物药代动力学上的差异，可能是由多种因素导致的，包括年龄增长引起的肾功能和代谢能力的衰退。在群体药代动力学分析中，年龄不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。

不推荐根据种族不同调整用药剂量。群体药代动力学研究比较了沙格列汀及其活性代谢物在 309 例高加索人和 105 例非高加索人（包括 6 个种族）中的药代动力学特性。研究结果显示，沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学在两个人群间无显著差异。

沙格列汀的代谢主要通过 CYP3A4/5 介导。

在体外研究中，沙格列汀及其主要活性代谢物既不抑制 CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1 或 3A4，也不诱导 CYP1A2、2B6、2C9 或 3A4。因此，与经这些酶代谢的药物联合使用时，沙格列汀及其主要代谢物可能不会改变这些药物的代谢清除率。沙格列汀是 P-糖蛋白的底物，但不是 P-糖蛋白的显著抑制剂或诱导剂。

体外试验中，沙格列汀及其活性代谢物在人血浆中的蛋白结合率可以忽略不计。因此，蛋白结合不会对沙格列汀或其他药物的药代动力学产生有意义的影响。

重复给药毒性：

大鼠经口给予沙格列汀 2、20、100 mg/kg 连续 6 个月，剂量 ≥ 20 mg/kg 可见脾脏重量增加，伴有淋巴样增生，肺组织细胞增多症；雌性动物中出现眼腺的单核细胞浸润。

犬经口给予沙格列汀 1、5、10 mg/kg 连续 12 个月，5、10 mg/kg 剂量下可见胃肠道毒性，中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞），动物足垫表皮出现极轻度至轻度的糜烂。 1 mg/kg 剂量下沙格列汀及其代谢产物（BMS-510849）的 AUC 分别为 MRHD 时的 4 倍和 2 倍。

猕猴经口给予沙格列汀 0.03、0.3、3 mg/kg 连续 3 个月，3 mg/kg 剂量下可见动物足部和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕，多组织轻度单核细胞浸润以及脾脏、胸腺和/或骨髓淋巴组织轻度增生。上述均为可逆性改变。0.3 mg/kg 剂量下沙格列汀及其代谢产物 AUC 为 MRHD 的 1 倍至 3 倍。

沙格列汀 Ames 试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体 DNA 修复试验结果均为阴性。主要代谢产物 BMS-510849 的 Ames 试验结果为阴性。

雄性大鼠从交配前 2 周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列汀，约为 4 周；雌性大鼠自交配前至妊娠第 7 天持续经口给予沙格列汀 2 周。在暴露量（以 AUC 计）约为人最高推荐剂量 5 mg（MRHD）的 603 倍（雄性）和 776 倍（雌性）时，未见对生育力的影响。

在引起母体毒性的更高剂量（约为 MRHD 的 2069 倍和 6138 倍）时，胎仔骨吸收增加。在剂量为 MRHD 的 6138 倍时，大鼠动情周期延长、生育力降低、黄体数和着床数减少。

大鼠给予沙格列汀 240 mg/kg 后可见骨盆闭合不完全，发育迟缓，该剂量约为 MRHD 沙格列汀暴露量（以 AUC 计）的 1503 倍、活性代谢物暴露量的 66 倍。在剂量为 MRHD 下沙格列汀暴露量的 7986 倍、活性代谢物暴露量的 328 倍时，可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量 200 mg/kg，约为 MRHD 暴露量的 1432 和 992 倍，可见骨骼变异。

大鼠合并给予二甲双胍和沙格列汀（沙格列汀 MRHD 的 21 倍）后，未见畸形。二甲双胍和更高剂量的沙格列汀（沙格列汀 MRHD 的 109 倍）合用后，可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂（罕见的神经管缺陷，表现为头骨和脊柱闭合不全）。上述试验中二甲双胍的暴露量相当于人 2000 mg/天时暴露量的 4 倍。

雌性大鼠在妊娠第 6 天至哺乳第 20 天给予沙格列汀，在母体毒性剂量（相当于 MRHD 下沙格列汀暴露量 ≥ 1629 倍，活性代谢物暴露量的 53 倍）时可见雌性和雄性子代体重降低，未见子代功能性或行为毒性。

致癌性：

小鼠 2 年致癌性试验中，经口给予沙格列汀 50、250 和 600 mg/kg/日，大鼠 2 年致癌性试验中，经口给予沙格列汀 25、75、150 和 300 mg/kg/日，未见肿瘤发生率增加。小鼠最高剂量约相当于人 MRHD 暴露量（以 AUC 计）的 900 倍（雄性动物）和 1210 倍（雌性动物），大鼠中暴露量约相当于人 MRHD 的 370 倍（雄性动物）和 2300 倍（雌性动物）。