诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠片）

以沙库巴曲缬沙坦计：

50 mg（沙库巴曲 24 mg/缬沙坦 26 mg）；

100 mg（沙库巴曲 49 mg/缬沙坦 51 mg）；

200 mg（沙库巴曲 97 mg/缬沙坦 103 mg）

禁用于对本品活性成份（沙库巴曲、缬沙坦）或任何辅料过敏者。

禁止与 ACEI 合用（参见【注意事项】、【用法用量】和【药物相互作用】）。必须在停止 ACEI 治疗 36 小时之后才能服用本品。

禁用于存在 ACEI 或 ARB 治疗相关的血管性水肿既往病史的患者。

禁用于遗传性或特发性血管性水肿患者。

在 2 型糖尿病患者中，禁止诺欣妥与阿利吉仑合用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积。

禁用于中期和晚期妊娠患者（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

沙库巴曲缬沙坦钠含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦。沙库巴曲缬沙坦钠通过 LBQ657（前药沙库巴曲的活性代谢产物）抑制脑啡肽酶（中性肽链内切酶；NEP），同时通过缬沙坦阻断血管紧张素 II 的 1 型受体（AT1）。通过 LBQ657 增加脑啡肽酶所降解的肽类水平（例如利钠肽），同时通过缬沙坦抑制血管紧张素 II 作用，在心力衰竭患者中沙库巴曲缬沙坦钠可产生心血管和肾脏作用。缬沙坦可通过选择性阻断 AT1 受体抑制血管紧张素 II 作用，还可抑制血管紧张素 II 依赖性醛固酮释放。

口服给药后，诺欣妥分解为沙库巴曲（随后进一步代谢为 LBQ657）和缬沙坦，这三种物质分别在 0.5 小时、2 小时和 1.5 小时达到血浆峰浓度。沙库巴曲和缬沙坦的口服绝对生物利用度分别约为 ≥ 60% 和 23%。与其他已上市片剂中的缬沙坦相比，诺欣妥中缬沙坦的生物利用度更高。连续给药 3 天后，沙库巴曲、LBQ657 和缬沙坦达到稳态水平。诺欣妥每日两次和每日一次给药时，在稳态下，沙库巴曲和缬沙坦均没有显著蓄积，而 LBQ657 蓄积分别约 1.6 倍和 1.2 倍。诺欣妥与食物同服对沙库巴曲、LBQ657 和缬沙坦全身暴露量的影响无临床意义。虽然诺欣妥与食物同服时缬沙坦暴露量降低，但这一暴露量降低未导致有临床意义的疗效减弱。因此，诺欣妥可以与食物同服，或空腹服用。

诺欣妥与血浆蛋白的结合率高（94-97%）。根据血浆暴露量与脑脊液暴露量的比较，LBQ657 透过血脑屏障程度有限（0.28%）。缬沙坦和沙库巴曲的平均表观分布容积范围分别为 75L 和 103L。

沙库巴曲迅速通过酯酶转化为 LBQ657；LBQ657 没有明显的进一步代谢。缬沙坦代谢极少，因为以代谢产物形式的回收率仅占给药剂量约 20%。在血浆中观察到低浓度羟基代谢产物（＜10%）。由于 CYP450 酶极少介导沙库巴曲和缬沙坦代谢，预期在与影响 CYP450 酶的药物合用时不会对诺欣妥^®药代动力学产生影响。

口服给药后，52-68% 的沙库巴曲（主要作为 LBQ657）、-13% 的缬沙坦及其代谢产物经尿液排泄；37-48% 的沙库巴曲（主要作为 LBQ657）、86% 的缬沙坦及其代谢产物经粪便排泄。

沙库巴曲、LBQ657 和缬沙坦的平均血浆消除半衰期（T_1/2）分别约为 1.43 小时、11.48 小时和 9.90 小时。

在所考察的剂量范围内（诺欣妥 50-400 mg）沙库巴曲、LBQ657 和缬沙坦的药代动力学呈线性。

老年患者：与年轻受试者相比较，年龄大于 65 岁的受试者中 LBQ657 和缬沙坦暴露量分别增加了 42% 和 30%。然而，这与临床相关效应无关，因此无需调整剂量。

儿童患者（18 岁以下）：尚未在儿童患者中进行本品的药代动力学研究。

在轻度到重度肾功能损害患者中，观察到了肾功能与 LBQ657 全身暴露量之间存在相关性。与轻度肾功能损害（60 mL/min/1.73m² ≤ eGFR＜90 mL/min/1.73m²）患者 （研究 PARADIGM-HF 中入组的患者人数最多的组）相比，中度（30 mL/min/1.73m² ≤ eGFR＜60 mL/min/1.73m²）和重度（15 mL/min/1.73m² ≤ eGFR＜30 mL/min/1.73m²）肾功能损害患者中的 LBQ657 暴露量分别为 1.4 倍和 2.2 倍。与轻度肾功能损害患者相比，中度和重度肾功能损害患者中缬沙坦的暴露量是相似的。

尚未在接受血液透析患者中进行研究。但 LBQ657 和缬沙坦的血浆蛋白结合率高，因此不太可能通过血液透析有效清除。

与相匹配的健康受试者相比较，在轻度至中度肝功能损害的患者中沙库巴曲暴露量分别增加至 1.5 倍和 3.4 倍，LBQ657 暴露量增加至 1.5 倍和 1.9 倍，缬沙坦暴露量增加至 1.2 倍和 2.1 倍。但是，与相匹配的健康受试者相比较，在轻度至中度肝功能损害的患者中，游离 LBQ657 暴露量分别增加至 1.47 倍和 3.08 倍，游离缬沙坦暴露量分别增加至 1.09 倍和 2.20 倍。

尚无本品在重度肝损伤、胆汁性肝硬化或胆汁淤积患者中的药代动力学研究数据。

在不同人种之间（高加索人、黑人、亚洲人（包括中国人））诺欣妥^®的药代动力学特征相似。

在男性或女性受试者中，本品（沙库巴曲、LBQ657 和缬沙坦）的药代动力学特征相似。

研究 PARADIGM-HF 是一项多国家、随机、双盲研究，在 8442 名有症状的心脏收缩功能障碍（左心室射血分数 ≤ 40%）的慢性心力衰竭（NYHA II-IV 级）成人患者中比较沙库巴曲缬沙坦钠片相对于依那普利的作用。患者必须是已接受过至少 4 周 ACEI 或 ARB 治疗以及在接受最大耐受剂量β受体阻断剂治疗的患者。排除基线时收缩压 ＜ 100 mmHg 患者。

研究 PARADIGM-HF 的主要目的是在降低心血管（CV）死亡或因心力衰竭（HF）住院的复合终点风险方面，确定沙库巴曲缬沙坦钠片是否优效于单独给予 RAS 抑制剂（依那普利）。

停用目前正在使用的 ACEI 或 ARB 治疗后，患者进入一个序贯、单盲导入期，期间患者接受依那普利 10 mg 每天两次治疗，随后应用沙库巴曲缬沙坦钠片 100 mg 每天两次治疗，然后增加至 200 mg 每天两次。成功完成序贯导入期的患者随机接受沙库巴曲缬沙坦钠片 200 mg（N = 4209）每天两次或依那普利 10 mg（N = 4233）每天两次。主要终点是 CV 死亡或 HF 住院复合终点中的首例事件。中位随访持续时间是 27 个月，患者治疗长达 4.3 年。

研究人群中 66% 为高加索人，18% 为亚洲人，5% 为黑人；平均年龄 64 岁，78% 为男性。随机时，70% 患者为 NYHA II 级，24% 为 NYHA III 级，0.7% 为 NYHA IV 级。平均左室射血分数为 29%。60% 患者的心力衰竭基础病因是冠心病；71% 有高血压病史，43% 有心肌梗死病史，37% 的患者 eGFR＜60 mL/min/1.73m²，35% 患有糖尿病。大多数患者正在应用β受体阻断剂（94%）、盐皮质激素受体拮抗剂（58%）和利尿剂（82%）。少数患者装有植入式心脏复律除颤器（ICD）或心脏再同步化治疗除颤器（CRT-D）（15%）。

研究 PARADIGM-HF 显示，根据至事件时间的分析，在降低心血管死亡或因心力衰竭住院的复合终点风险方面，沙库巴曲缬沙坦钠片优效于 RAS 抑制剂（依那普利）（风险比[HR]：0.80，95% 置信区间[CI]， 0.73， 0.87， p＜0.0001）。治疗作用反映为心血管死亡和心力衰竭住院均减少；参见表 2 和图 1。心血管死亡中猝死占 45%，其次是泵衰竭占 26%。

沙库巴曲缬沙坦钠片也可改善总生存期（HR 0.84；95% CI [0.76， 0.93]，p = 0.0009）（表 2）。该发现完全是因为应用沙库巴曲缬沙坦钠片治疗时心血管死亡率降低所致。

下图（图 1）Kaplan-Meier 曲线显示了至首次发生主要复合终点的时间（A）、任何时间至发生心血管死亡的时间（B）、至首次发生心力衰竭住院的时间（C）。

图 1. 主要复合终点（A）、心血管死亡（B）和心力衰竭住院（C）的 Kaplan-Meier 曲线

观察了人口统计学特征、基线疾病特征和基线伴随药物对结局的影响，数据显示，所观察的各亚组间主要复合终点的结果一致（图 2）。

在 PARADIGM-HF 研究中，中国大陆有 353 名患者随机入组（诺欣妥组 n = 177，依那普利组 n = 176）。这 353 名中国患者中，32% 的患者年龄在 65 岁以上。在诺欣妥组，研究结束时 86% 的患者仍在接受 200 mg 每天两次的目标剂量治疗（平均每日剂量 367 mg）。在依那普利组，研究结束时 79% 的患者仍在接受 10 mg 每天两次的目标剂量治疗（平均每日剂量 18.7 mg）。亚组分析证实，这 353 名中国患者的结果与整体研究结果基本一致。

原发性高血压

研究 A2315

研究 A2315 是一项多中心、随机、双盲、活性对照、为期 8 周的研究，旨在评价诺欣妥与奥美沙坦在原发性高血压患者中的有效性和安全性。本研究的第一个主要目的是经过 8 周治疗后，诺欣妥 200 mg 每日一次在平均坐位收缩压（msSBP）较基线的降低非劣效于奥美沙坦 20 mg 每日一次。第二个主要目的是证明诺欣妥 200 mg 每日一次在降低 msSBP 方面优于奥美沙坦 20 mg 每日一次。研究由三个阶段组成，包括 2 周筛选期、2-4 周安慰剂单盲导入期和 8 周治疗期。

成功完成治疗导入期并符合 BP 标准（msSBP ≥ 150 mmHg 和 ＜ 180 mmHg）和所有其他入选标准的合格患者按 1：1：1 的比例随机接受下列治疗之一。

·诺欣妥 200 mg，每日一次：患者接受诺欣妥 200 mg 治疗 8 周；

·诺欣妥 400 mg，每日一次：患者开始使用 200 mg 诺欣妥每日一次治疗 1 周，然后强制递增至 400 mg 诺欣妥每日一次剩余 7 周；

·奥美沙坦 20 mg，每日一次：患者接受 2 mg 奥美沙坦治疗 8 周。

共有 1438 名患者随机分配至 3 个治疗组：诺欣妥 200 mg 组 479 名患者，诺欣妥 400 mg 组 473 名患者，奥美沙坦 20 mg 组 486 名患者。各治疗组间的人口统计学和基线特征平衡。大多数患者为中国人（包括来自中国大陆、中国台湾和中国香港的患者）（85%；1220/1438 名）。患者的平均年龄为 57.7 岁，25.4% 的患者为老年人（定义为年龄 ≥ 65 岁）。高血压病史的平均持续时间为 10.2 年。所有治疗组的基线 BP 水平相当。这些组的平均基线（±SD）BP 水平为：平均坐位收缩压（msSBP）为 157.9±6.80 mmHg，平均坐位舒张压（msDBP）为 90.5±9.47 mmHg，24 小时平均动态收缩压（maSBP）为 142.5±11.95 mmHg，24 小时平均动态舒张压（maDBP）为 86.3±9.41 mmHg。

主要疗效终点结果：

总人群 FAS 集中诺欣妥 200 mg 组和奥美沙坦 20 mg 组终点时 msSBP 相对于基线变化的修正均数分别为-20.48 mmHg 和-18.15 mmHg，诺欣妥 200 mg 组与奥美沙坦 20 mg 组的修正均数差及 95%CI 为-2.33（-4.00，-0.66）mmHg。总人群 PPS 集中诺欣妥 200 mg 组和奥美沙坦 20 mg 组终点时 msSBP 相对于基线变化的修正均数分别为-20.56 mmHg 和-18.54 mmHg，诺欣妥 200 mg 组与奥美沙坦 20 mg 组的修正均数差及 95%CI 为-2.03（-3.74，-0.31）mmHg。

中国亚组人群 FAS 集中诺欣妥 200 mg 组和奥美沙坦 20 mg 组终点时 msSBP 相对于基线变化的修正均数分别为-19.59 mmHg 和-17.88 mmHg，诺欣妥 200 mg 组与奥美沙坦 20 mg 组的修正均数差及 95%CI 为-1.70（-3.57，0.17）mmHg。中国亚组人群 PPS 集中诺欣妥 200 mg 组和奥美沙坦 20 mg 组终点时 msSBP 相对于基线变化的修正均数分别为-19.88 mmHg 和-18.35 mmHg，诺欣妥 200 mg 组与奥美沙坦 20 mg 组的修正均数差及 95%CI 为-1.53（-3.45，0.38）mmHg。

诺欣妥 200 mg 每日一次与奥美沙坦 20 mg 每日一次相比，在 msSBP 较基线降低方面显示了非劣效性。

在此基础上，诺欣妥 200 mg 每日一次在降低 msSBP 方面的检验显示疗效优效于奥美沙坦 20 mg 每日一次，诺欣妥 400 mg 每日一次在降低 msSBP 方面的检验见表 3。

次要疗效终点结果：

msDBP（平均坐位舒张压）

诺欣妥 200 mg 每日一次和诺欣妥 400 mg 每日一次在降低 msDBP 方面的疗效优效于奥美沙坦 20 mg 每日一次（表 4）。

msPP（平均坐位脉压）

诺欣妥 200 mg 每日一次组 msPP 较基线变化的数值上大于奥美沙坦 20 mg 每日一次组，但差异未达到统计学显著意义（p = 0.064）；而诺欣妥 400 mg 每日一次组在 msPP 较基线变化的疗效显著优效于奥美沙坦 20 mg 每日一次，达到统计学显著意义（p = 0.005）。

24 小时动态血压

诺欣妥 200 mg 每日一次和 400 mg 每日一次在降低 maSBP 和 maPP 方面优效于奥美沙坦 20 mg 每日一次。与奥美沙填 20 mg 每次相比，诺欣妥 200 mg 每日一次和 400 mg 每日一次降低了 maDBP，诺欣妥 200 mg 每日一次组的降低仅数值大于奥美沙坦 20 mg 每日一次组，但未达到统计学显著意义，而诺欣妥 400 mg 每日一次组降幅显著大于奥美沙坦 20 mg 每日一次组，表明诺欣妥优效于奥美沙坦（表 5）。

遗传毒性：沙库巴曲缬沙坦钠和沙库巴曲的 Ames 试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。LBQ657 的体外染色体畸变试验结果为阴性。

生殖毒性：大鼠经口给予沙库巴曲缬沙坦钠，剂量达 150 mg/kg/d[以缬沙坦和 LBQ657 的 AUC 计，分别 ≤ 1.0 倍和 ≤ 0.18 倍的人最大推荐剂量（MRHD）]，未见对生育力或早期胚胎发育的明显影响。

妊娠大鼠经口给予沙库巴曲缬沙坦钠 ≥ 100 mg/kg/天（以缬沙坦和 LBQ657 的 AUC 计，分别为 MRHD 的 0.72 倍和 0.06 倍）时可见着床后丢失增加；妊娠兔经口给予沙库巴曲缬沙坦钠 ≥ 10 mg/kg/天（以缬沙坦和 LBQ657 的 AUC 计，分别为 MRHD 的 2 倍和 0.03 倍）时可见吸收胎增加、着床后丢失增加、存活胎仔减少、胎仔脑积水发生率增加；根据兔给药剂量 ≥ 10 mg/kg/d 时，观察到低发生率的与母体毒性剂量相关的胎仔脑积水，认为沙库巴曲缬沙坦钠具有影响胎仔生长发育的作用。沙库巴曲缬沙坦钠的胚胎-胎仔不良影响是其血管紧张素受体拮抗活性所致（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

大鼠围产期毒性试验中，沙库巴曲给药剂量达 750 mg/kg/d（以 LBQ657 的 AUC 计，为 MRHD 的 2.2 倍）和缬沙坦剂量达 600 mg/kg/天（以 AUC 计，为 MRHD 的 0.86 倍），在器官发生期、妊娠期和哺乳期可见对胎仔/幼仔发育和存活的影响。

小鼠经口给予沙库巴曲剂量达 1200 mg/kg/天（以 LBQ657 的 AUC 计，雄性动物、雌性动物暴露量分别为 MRHD 的 2.50 倍和 1.68 倍），大鼠经口给予沙库巴曲剂量达 400 mg/kg/天（以 LBQ657 的 AUC 计，雄性动物、雌性动物暴露量分别为 MRHD 的 0.88 倍和 0.71 倍），未见致癌性。小鼠和大鼠给予缬沙坦的最高剂量分别为 160 和 200 mg/kg/天（以 mg/m²计，分别约为 MRHD 的 4 倍和 10 倍），未见致癌性。

一般毒性： 

幼龄（2-4 岁）食蟹猴连续 2 周经口给予沙库巴曲缬沙坦钠 50 mg/kg/天，评估了对脑脊液和脑组织中淀粉样蛋白-β浓度的影响，可见脑脊液中 Aβ1-40、1-42 和 1-38 水平升高；脑中 Aβ水平未出现应升高。在一项为期 2 周的健康志愿者人体研究中未见脑脊液 Aβ1-40 和 1-42 升高。食蟹猴连续 39 周经口给予沙库巴曲缬沙坦钠剂量达 300 mg/kg/天，未见脑中淀粉样蛋白-β蓄积。

化学名称：十八钠 六（4-{[（1 S，3R）-1-（[1，1’-联苯基）-4-基甲基）-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸） 六（N-戊酰基-N-{[2’-（1 H-四氮唑-5-基）联苯-4-基]甲基}-L-缬氨酸）-水（1/15）

化学结构式：

分子式：C₂₄H₂₈NNaO₅･C₂₄H₂₇N₅Na₂O₃･2½ H2O

分子量：957.99