美达信（阿托伐他汀钙片）

以 C₃₃H₃₅FN₂O₅计：（1）10 mg；（2）20 mg

1. 活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高。

2. 已知对本品中任何成分过敏。

3. 妊娠（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

4. 哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

阿托伐他汀钙是 HMG-CoA 还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，HMG-CoA 还原醒为一限速酶，该酶将 3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶 A 转化为甲羟戊酸（包括胆固醇在内的固醇的前体）。极低密度脂蛋白（VLDL）在肝脏内生成，其运载甘油三酯和胆固醇，释放到血浆中以进一步输送至周围组织。低密度脂蛋白（LDL）由极低密度脂蛋白（VLDL）转化而来，大多数低密度脂蛋白（LDL）是由肝细胞内和肝外的受体进行分解和代谢。

阿托伐他汀钙通过抑制肝脏内 HMG-CoA 还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加肝脏细胞表面的 LDL.受体以增强 LDL 的摄取和代谢。

阿托伐他汀钙降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿托伐他汀钙导致低密度脂蛋白受体活性显著和持久性增加，进而循环中的低密度脂蛋白颗粒质量发生有益变化。阿托伐他汀钙可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常降脂类药物对这类患者的疗效不佳。

吸收：阿托伐他汀钙口服后吸收迅速；1-2 小时内血浆浓度达峰（C_max）。吸收程度随阿托伐他汀钙的剂量成正比例增加。阿托伐他汀钙（母体药物）的绝对生物利用度约为 14% 而 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A （HMG-CoA）还原酶抑制活性的系统生物利用度约为 30%。系统生物利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早晨给药相比，晚上给药血浆浓度稍低（C_max 和 AUC 约 30%）。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低是相同的（见【用法用量】）。

分布：阿托伐他汀钙的平均分布容积约为 381 升。血浆蛋白结合率 ≥ 98%。血液/血浆比约 0.25，提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察，阿托伐他汀钙可能分泌入人乳中（见【禁忌】和【孕妇和哺乳期妇女用药】，“哺乳期妇女”）。

代谢：阿托伐他汀钙广泛代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种氧化产物。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶的抑制作用与阿托伐他汀钙相当。对 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶的循环抑制活性约 70% 是由活性代谢产物产生。体外研究显示了细胞色素 P450 3A4（CYP 3A4）在阿托伐他汀钙代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内阿托伐他汀钙的血浆浓度增加相一致（见【注意事项】，【药物相互作用】）。在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。

排泄：阿托伐他汀钙及其代谢产物主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除；但是阿托伐他汀钙似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀钙的人体平均血浆消除半衰期约为 14 小时，但因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀钙对 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制活性的半衰期约 20-30 小时。阿托伐他汀钙口服给药后，尿回收率不到给药量的 2%。

老年患者：在健康老年人群（年龄 ≥ 65 岁）中，阿托伐他汀钙的血药浓度较青年人的高（C_max约为 40%，AUC 约为 30%）。临床数据显示，给予任意剂量的阿托伐他汀钙，在老年人群中其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的程度要明显高于青年人（见【注意事项】，“老年用药”）。

儿童：由于体重是阿托伐他汀群体药代动力学模型（在一项 8 周开放性研究中，包括儿童杂合子型家族性高胆固醇血症患者[10 岁至 17 岁，n = 29]使用的数据）中唯一具有显著性的协变量，当按体重进行异速比例调整后，阿托伐他汀在儿童受试者中的表观口服清除率表现与成人受试者相似。

性别：阿托伐他汀钙的血药浓度存在性别差异（就 C_max而言女性比男性高约 20%，就 AUC 而言，女性较男性低 10%）。然而临床应用中，阿托伐他汀钙降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用不存在有临床意义的明显性别差异。

肾功能不全患者：肾脏疾病对阿托伐他汀钙的血药浓度和降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用无影响，因此，肾功能不全的患者无需调整剂量（见【用法用量】）。

血液透析的患者：尽管仍未对终末期肾病的患者进行研究，由于本品与血浆蛋白广泛结合，因此血透并不能显著提高阿托伐他汀钙的清除率。

肝功能不全患者：在慢性酒精性肝病的患者中，阿托伐他汀钙的血药浓度显著增加；在 Childs-Pugh A 患者中，C_max和 AUC 均增加了 4 倍，而在 Childs-Pugh B 患者 C_max和 AUC 分别增加了 16 倍和 11 倍（见【禁忌】）。

药物相互作用研究

阿托伐他汀是肝脏转运体（0ATP1B1 和 OATP1B3）的底物。阿托伐他汀的代谢产物是 OATP1B1 的底物。阿托伐他汀也是外排转运体 BCRP 的底物，后者可能会限制阿托伐他汀的肠道吸收和胆汁清除率。

阿托伐他汀对接受长期华法林治疗的患者的疑血酶原时间无具有临床意义的影响。

遗传毒性：

阿托伐他汀鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞 HGPRT 突变试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雄性大鼠给予阿托伐他汀达 175 mg/kg/日（人体暴露量的 15 倍），雌性大鼠给予阿托伐他汀达 225 mg/kg（人体暴露量的 56 倍），未见对生育力的明显影响。10 只大鼠经口给予阿托伐他汀 100 mg/kg/日（为人 80 mg 剂量时 AUC 的 16 倍），共 3 个月，有 2 只大鼠附睾发育不全和无精；30 和 100 mg/kg/日组大鼠睾丸重量显著下降，100 mg/kg/日组附睾重量下降。雄性大鼠在交配前经口给予阿托伐他汀 100 mg/kg/日，共 11 周，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，畸形精子增加。犬经口给予阿托伐他汀 10、40、或 120 mg/kg/日，给药 2 年，未见对精液参数或生殖器官组织形态学的明显影响。

妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿托伐他汀达 300 mg/kg/日（按体表面积换算，为 MRHD 的 30 倍），未见胎仔畸形：300 mg/kg/日可见母体着床后丢失增加以及胎仔体重下降。

妊娠兔在器官形成期经口给予阿托伐他汀达 100 mg/kg/日（按体表面积换算，为 MRHD 的 20 倍），未见胎仔畸形：50 和 100 mg/kg/日可见母体着床后丢失增加，100 mg/kg/日可见胎仔体重下降。

妊娠大鼠从妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天（高乳）给予阿托伐他汀 20、100、225 mg/kg/日，100 mg/kg/日（按 AUC 计，为 MRHD 的 6 倍）幼仔体重下降至产后 21 天，发育延迟，可见罗特尔综合征：225 mg/kg/日（按 AUC 计，为 MRHD 的 22 倍）幼仔体重下降至产后 91 天，发育延迟，可见听觉惊跳反应、耳魔分离和眼裂。

致癌性：

在大鼠进行的一项 2 年研究中，大鼠经口给药剂量为 10、30、和 100 mg/kg/日，在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现 2 个罕见的肿瘤；一个是横纹肌肉瘤，另一个是纤维肉瘤。高剂量 AUC 值约为人体口服最大剂量 80 mg 平均 AUC 的 16 倍。小鼠 2 年致癌性研究，给药剂放 100、200、或 400 mg/kg/日，高剂最组雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加，AUC 约为人体口服剂量 80 mg 平均 AUC 的 6 倍。