双加/Twynsta（替米沙坦氨氯地平片）

患有对本品辅料不相容的罕见遗传性疾病的患者，禁用本品（见【注意事项】）。

替米沙坦氨氯地平片为替米沙坦和氨氯地平组成的复方制剂。替米沙坦为血管紧张素 II 受体拮抗剂和氨氯地平为二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂。

替米沙坦：血管紧张素 I（AI）经血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶Ⅱ）催化生成血管紧张素（AⅡ）。AⅡ是肾素-血管紧张素系统（RAS）的主要升压物质，有收缩血管、促进醛固酮合成和释放、心脏兴奋及肾脏对钠的重吸收等作用。替米沙坦选择性阻断 AⅡ与大多数组织上（如血管平滑肌和肾上腺）AT1 受体的结合，从而抑制 AⅡ的血管收缩及醛固酮分泌作用。

大多数组织中还存在 AT2 受体，AT2 对心血管的作用还不清楚，替米沙坦与 AT1 的结合力远高于 AT2（大于 3000 倍）。

氨氯地平：氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂（亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂），它能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。实验数据表明氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内来完成。氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运，对血管平滑肌细胞的作用要比心肌细胞的作用强。体外实验可观察到该药存在负性肌力作用，但临床治疗剂量在活体动物实验中未观察到这一作用。氨氯地平不影响血清钙的浓度。氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。

复方制剂的药代动力学

替米沙坦氨氯地平复方制剂的吸收率与吸收程度与替米沙坦和氨氯地平片剂单独给药时的生物利用度相等。

单个组分的药代动力学

吸收：

替米沙坦的吸收很快，但吸收量却有差异。替米沙坦的平均绝对生物利用度大约为 50%。当替米沙坦与食物同服时，替米沙坦的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）降低大约 6%（40 mg 剂量）至 19%（160 mg 剂量）。空腹服用或与食物同服替米沙坦在给药 3 小时后血浆药物浓度相似。

AUC 少量降低预计不会导致治疗有效性降低。

在单独口服给予治疗剂量的氨氯地平后，6–12 小时内达到氨氯地平的血浆浓度峰值。

计算得到的绝对生物利用度为 64%-80%。氨氯地平的生物利用度不受食物摄入的影响。

分布：

替米沙坦与血浆蛋白大量结合（>99.5%），主要为白蛋白和α-1 酸性糖蛋白。平均稳态表观分布容积（Vss）大约为 500L。

氨氯地平的分布容积大约为 21L/kg。氨氯地平的体外研究已显示，在高血压患者中，大约 97.5% 的循环药物与血浆蛋白结合。

代谢： 替米沙坦通过母体化合物与葡糖甘酸结合进行代谢。该结合物无药理活性。

大部分氨氯地平（大约 90%）通过肝脏代谢产生无活性的代谢产物。

消除：

替米沙坦的消除特征表现为双指数式衰减药代动力学，终末消除半衰期 > 20 小时。在较小的程度上，最大血浆浓度（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量不呈比例性增加。无证据显示替米沙坦具有临床相关性的蓄积。 在口服（和静脉注射）给药后，替米沙坦几乎完全经过粪便以原型药物排泄。累积尿液排泄量小于剂量的 2%。相对肝血流量而言（大约 1500 mL/min），总血浆清除率（CLtot）很高（大约 900 ml/min）。

氨氯地平的血浆消除具有双相性，终末消除半衰期大约为 30-50 小时。在持续给药 7-8 天后达到稳态血浆浓度。10% 的氨氯地平原型药物和 60% 的氨氯地平代谢产物经过尿液排泄。

特殊人群

儿童与青少年患者（18 岁以下）

尚无儿童与青少年的药代动力学数据。

性别

替米沙坦的血浆浓度观察到具有性别差异，女性的 Cmax 和 AUC 大约分别比男性高 3 倍和 2 倍，对治疗有效性无相关影响。

老年患者

替米沙坦的药代动力学在年轻患者与老年患者之间没有差异。

在年轻患者与老年患者中，氨氯地平血浆浓度达峰时间相似。在老年患者中，氨氯地平清除率有降低趋势，从而导致曲线下面积（AUC）和消除半衰期增加。

肾功能受损患者

在进行透析的肾功能不全患者中观察到替米沙坦的血浆浓度较低。在肾功能不全的个体中，替米沙坦与血浆蛋白高度结合，且不能通过透析去除。肾功能受损患者中消除半衰期不变。

肾功能受损对氨氯地平的药代动力学无显著影响。

肝功能受损患者

在肝功能受损患者中进行的药代动力学研究显示，替米沙坦的绝对生物利用度增加到近 100%。在肝功能受损患者中，消除半衰期没有变化。

在肝功能不全患者中，氨氯地平的清除率降低，从而导致 AUC 大约增加 40–60%。

复方制剂：

在一项 8 周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的析因研究中，1461 例轻至重度的高血压（平均坐位舒张压 ≥ 95 且<110 mmHg）患者进入了 3-4 周的安慰剂导入期，对他们在随机接受双盲活性药物治疗前的所有降压药进行洗脱。每一联合剂量的替米沙坦氨氯地平复方制剂的治疗与分别的单药治疗相比均可显著降低舒张压和收缩压以及提高控制 率。

替米沙坦氨氯地平复方制剂在以下治疗剂量范围内，显示了剂量相关的收缩压/舒张压降低作用：

在 40/5 mg 时，-21.8/-16.5 mmHg，

在 80/5 mg 时，-22.1/-18.2 mmHg，

在 40/10 mg 时，-24.7/-20.2 mmHg，

在 80/10 mg 时，-26.4/-20.1 mmHg。

接受替米沙坦氨氯地平复方制剂达到舒张压<90 mmHg 的患者比率为：

在 40/5 mg 时，71.6%，

在 80/5 mg 时，74.8%，

在 40/10 mg 时，82.1%，

在 80/10 mg 时，85.3%。

在析因设计研究亚组中，1050 例患者患有中至重度高血压（舒张压 ≥ 100 mmHg）。在可能需要使用一种以上降压药才能达到目标血压的患者中，使用含有氨氯地平 5 mg 的复方制剂治疗后观察到的平均收缩压/舒张压变化（在 40/5 mg 时，-22.2/-17.2 mmHg；在 80/5 mg 时，-22.5/-19.1 mmHg）与使用氨氯地平 10 mg 后观察到的平均收缩压/舒张压变化（-21.0/-17.6 mmHg）相似或者更大。此外联合治疗显示水肿发生率显著降低（在 40/5 mg 时发生率为 1.4%；在 80/5 mg 时发生率为 0.5%；单独使用氨氯地平 10 mg 时发生率为 17.6%）。

在开始治疗后 2 周内达到最大降压作用。

562 例亚组患者的动态血压监测（ABPM）结果证实，在整个 24 小时给药期内与诊所内测得的收缩压和舒张压降低结果一致。

在进一步的一项多中心、双盲、活性对照研究中，共有 1097 例氨氯地平 5 mg 无法有效控制的轻至重度高血压患者接受了替米沙坦氨氯地平复方制剂（40/5 mg 或 80/5 mg）或单用氨氯地平（5 mg 或 10 mg）治疗。在治疗 8 周后，对于降低收缩压和舒张压，每种复方制剂治疗均显著优于两种剂量的氨氯地平单药治疗：

在替米沙坦氨氯地平复方制剂 40/5 mg 时，-13.6/-9.4 mmHg，

在替米沙坦氨氯地平复方制剂 80/5 mg 时，-15.0/-10.6 mmHg，

在氨氯地平 5 mg 时，-6.2/-5.7 mmHg，

在氨氯地平 10 mg 时，-11.1/-8.0 mmHg。

接受替米沙坦氨氯地平复方制剂 40/5 mg 治疗的血压正常化（在试验结束时坐位舒张压谷值<90 mmHg）的患者比例为 56.7%，接受替米沙坦氨氯地平复方制剂 80/5 mg 治疗的为 63.8%，接受氨氯地平 5 mg 治疗的为 42.0%，接受氨氯地平 10 mg 治疗的为 56.7%。

接受替米沙坦氨氯地平复方制剂（40/5 mg 或 80/5 mg）的患者水肿相关事件（外周性水肿、全身性水肿和水肿）的发生率要显著低于接受氨氯地平 10 mg 的患者（分别为 4.4% 与 24.9%）。

在另一项多中心、双盲、活性对照研究中，共有 947 例氨氯地平 10 mg 无法有效控制血压的轻至重度高血压患者接受替米沙坦氨氯地平复方制剂（40/10 mg 或 80/10 mg）或单用氨氯地平（10 mg）治疗。在治疗 8 周后，对于降低收缩压和舒张压，每种复方制剂治疗均显著优于氨氯地平单药治疗：

在替米沙坦氨氯地平复方制剂 40/10 mg 时，-11.1/-9.2 mmHg，

在替米沙坦氨氯地平复方制剂 80/10 mg 时，-11.3/-9.3 mmHg，

在氨氯地平 10 mg 时，-7.4/-6.5 mmHg。

接受替米沙坦氨氯地平复方制剂 40/10 mg 治疗的血压正常化（在试验结束时坐位舒张压谷值<90 mmHg）的患者比例为 63.7%，接受替米沙坦氨氯地平复方制剂 80/10 mg 治疗的为 66.5%，而在接受氨氯地平 10 mg 治疗的则为 51.1%。

两项为期超过 6 个月的开放性长期随访研究中，替米沙坦氨氯地平复方制剂的降压作用在该试验期内维持不变。

在氨氯地平 5 mg 不能有效控制的高血压患者中，替米沙坦氨氯地平复方制剂的血压控制作用与氨氯地平 10 mg 相似（40/5 mg）或者更好（80/5 mg），且水肿发生显著减少。

在氨氯地平 10 mg 能有效控制血压但发生不可接受性水肿的患者中，替米沙坦氨氯地平复方制剂 40/5 mg 或 80/5 mg 能达到相似的血压控制作用，且水肿发生率更低。

替米沙坦氨氯地平复方制剂的降血压作用与年龄和性别无关，无论患者是否患有糖尿病，其降血压作用相似。

尚未对高血压以外患者人群进行过替米沙坦氨氯地平复方制剂的研究。在一项入选 25620 例高心血管风险患者的大规模终点研究中，对替米沙坦进行了研究（ONTARGET 研究）。已在慢性稳定型心绞痛、血管痉挛性心绞痛和血管造影证实的冠状动脉疾病患者中，对氨氯地平进行了研究。

替米沙坦：

在临床试验中，替米沙坦治疗已显示会导致患有左心室肥大的高血压患者出现具有统计学意义的左心室体积和左心室体积指数减小。

在临床试验中（包括如氯沙坦、雷米普利和缬沙坦等对照药物），替米沙坦治疗显示能让患有糖尿病肾病的高血压患者出现具有统计学显著意义的蛋白尿减少（包括微量白蛋白尿和大量白蛋白尿）。

在直接比较两种降压治疗的临床试验中，替米沙坦治疗的患者中干咳的发生率显著低于接受血管紧张素转换酶抑制剂的患者。

预防心血管疾病发病和死亡

ONTARGET 研究（替米沙坦单用以及与雷米普利联合应用的全球终点研究）比较了替米沙坦、雷米普利单独使用与替米沙坦和雷米普利联合应用，对 25620 名年龄 55 岁或以上及患有冠状动脉疾病、卒中、外周血管疾病或糖尿病伴有终末器官损害证据（例如视网膜病变、左心室肥大、大量或微量白蛋白尿）病史的患者心血管终点的影响，这些患者代表了大量的心血管事件高危患者。

患者被随机分配到下列三个治疗组的一组：替米沙坦 80 mg（n = 8542）、雷米普利 10 mg（n = 8576）或者替米沙坦 80 mg 与雷米普利 10 mg 的联合应用（n = 8502），平均随访观察时间为 4.5 年。73% 的研究人群为男性，74% 为高加索人，14% 为亚洲人，43% 为 65 岁或以上。近 83% 的随机患者表现为高血压，其中 69% 的患者在随机化时具有高血压病史，另外 14% 的患者的实际血压读数在 140/90 mmHg 以上。在基线时，具有糖尿病病史的患者总百分比为 38%，另外 3% 的患者空腹血糖水平升高。基线治疗包括乙酰水杨酸（76%）、他汀类药物（62%）、β-阻断剂（57%）、钙通道阻滞剂（34%）、硝酸盐类（29%）和利尿剂（28%）。

主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因充血性心力衰竭住院的联合终点。

尽管已对研究人群进行了是否耐受 ACE 抑制剂治疗的预筛选，但是替米沙坦治疗的依从性仍然优于雷米普利或替米沙坦与雷米普利的联合应用。对导致永久停止治疗的不良事件以及严重不良事件进行了分析，结果显示，在接受替米沙坦治疗的患者中，咳嗽和血管性水肿的报告率低于接受雷米普利治疗的患者，而接受替米沙坦治疗的患者较常见报告的不良事件是低血压。

对于减少主要终点，替米沙坦的有效性与雷米普利相似。替米沙坦组（16.7%）、雷米普利组（16.5%）和替米沙坦与雷米普利联合治疗组（16.3%）中，主要终点的发生率均相似。替米沙坦与雷米普利的风险比为 1.01（97.5% 可信区间为 0.93-1.10，非劣效 p 值 = 0.0019）。

在对基线和研究期间的收缩压差异进行校正后，发现治疗效果持续存在。基于年龄、性别、种族、基线治疗或者基础疾病，主要终点均无差异。对于几个预先设定的次要终点替米沙坦的有效性与雷米普利相似，这些次要终点包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的联合终点，即参考研究 HOPE（心脏终点预防评估研究）的主要终点，该研究考察了雷米普利与安慰剂相对比的作用。在 ONTARGET 中，替米沙坦与雷米普利的风险比为 0.99（97.5% 可信区间为 0.90-1.08，非劣效 p 值 = 0.0004）。

与单独应用雷米普利或替米沙坦相比，替米沙坦与雷米普利的联合应用不会额外增加获益。另外，在联合治疗组中，高钾血症、肾衰竭、低血压和晕厥的发生率显著增高。因此，不建议对此人群联合应用替米沙坦与雷米普利。

氨氯地平：

在心力衰竭患者中的应用：

在 NYHA 分级 II-IV 级的心衰患者中进行了血液动力学研究和基于运动的对照临床研究，通过运动耐量、左心室射血分数和临床症状学监测而得出的结果显示，氨氯地平不会导致临床恶化。

一项旨在用于评估接受地高辛、利尿剂和 ACE 抑制剂的 NYHA 分级 III-IV 级心衰患者的安慰剂对照研究（PRAISE）结果显示，氨氯地平不会使死亡风险或心衰患者的死亡和发病风险增加。

氨氯地平的一项后续、长期安慰剂对照临床研究（PRAISE-2），入选了无临床症状或者目标结果或者潜在的缺血性疾病以及正在接受稳定剂量的 ACE 抑制剂、洋地黄和利尿剂的 NYHA 分级 III 和 IV 级心衰患者，结果显示氨氯地平对总心血管死亡率没有影响。在相同的人群中，氨氯地平与肺水肿报告增加有关，但心力衰竭恶化的发生率与安慰剂相比无显 著差异。

遗传毒性：

替米沙坦：替米沙坦 Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞基因突变试验、人淋巴细胞遗传实验和小鼠微核实验均为阴性。

氨氯地平：基因和染色体水平均未见与药物相关的遗传毒性。

生殖毒性：

替米沙坦：大鼠经口给药剂量达 100 mg/kg/d，按 mg/m2 计算和平均系统暴露量（妊娠第 6 天时）计算，分别相当于人最大推荐量 80 mg/d 的 13 倍和 50 倍，未见对母体生育力和子代生长发育的明显影响。

氨氯地平：大鼠（雄性大鼠交配前 64 天起，雌性大鼠交配前 14 天起）经口给予氨氯地平达 10 mg/kg/d（按 mg/m2 换算，8 倍于人体最大推荐剂量），未见对生育力的明显影响。

致癌性：

替米沙坦：小鼠和大鼠分别通过掺食法经口给予替米沙坦达 2 年，最大剂量均为 1000 mg/kg/d，按 mg/m2 计算分别为人最大推荐剂量的 59 和 13 倍，未见致癌作用。已证明上述最大剂量可使小鼠和大鼠平均系统暴露量分别比人体最大推荐剂量 80 mg/d 的系统暴露量高 100 倍和 25 倍。

氨氯地平：大鼠和小鼠掺食法给予氨氯地平 0.5、1.25 和 2.5 mg/kg/d，连续 2 年，未见致癌作用。对小鼠使用的最大剂量按 mg/m2 换算相当于人体最大推荐剂量 10 mg/d。大鼠的最大用药剂量按 mg/m2 换算，为人体最大推荐剂量 10 mg/d 的两倍。