他克莫司缓释胶囊（安斯泰来）

0.5 mg；1 mg

对本品中任何辅料过敏者禁用。

对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者禁用。

药物治疗学分类：免疫抑制剂，钙调神经磷酸酶抑制剂，ATC 代码：L04A D02

在分子水平，本品作用是由细胞质内与之结合的蛋白 FKBP12 介导的，FKBP12 使得他克莫司进入细胞内并与之形成复合物。该复合物竞争性地与钙调神经磷酸酶特异性结合并抑制该酶，导致 T 细胞内-钙依赖型信号转导通道被抑制，从而阻止一系列淋巴因子基因转录。

经体内和体外实验证实，他克莫司是一种强效的免疫抑制剂。

特别是本品抑制造成移植排斥反应之细胞毒淋巴细胞的生成。本品抑制 T 细胞活化及 T 辅助细胞依赖型 B 细胞的增殖作用，以及抑制淋巴因子的生成（如白细胞介素 2、白细胞介素 3 及γ干扰素），以及白细胞介素 2 受体的表达。

他克莫司在人体内能经胃肠道迅速吸收。本品属他克莫司的缓释制剂，在体内有缓慢的口服吸收过程，平均最大血药浓度（Cmax）达峰时间（tmax）约为 2 小时。

他克莫司的吸收有较大个体差异，平均口服生物利用度（以他克莫司胶囊进行测定）范围为 20％-25%（个别成年患者的范围为 6％-43％）。如在餐后给药，本品的口服生物利用度将会降低。如果与食物一起服用，则本品的吸收率和吸收程度均会下降。

胆汁不会影响他克莫司的吸收，本品可以口服给药开始。

本品的 AUC 值和达稳态全血谷浓度有很强的相关性，因此监测全血谷浓度即对全身吸收作很好的评估。

人体内静脉滴注，他克莫司的分布可描述为二室模型。在全身循环中，他克莫司与红细胞紧密结合，全血/血浆浓度比大约为 20：1。在血浆中，他克莫司与血浆蛋白高度结合（＞98.8％），主要为血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白。

他克莫司广泛分布于体内。基于血浆浓度，稳态下分布容积大约为 1300L（健康受试者）。根据全血浓度值，平均分布容积为 47.6L。

他克莫司普遍在肝脏代谢，主要代谢酶为细胞色素 P450-3A4（CYP3A4）和细胞色素 P450-3A5（CYP3A5）。也有认为他克莫司会在肠壁代谢。他克莫司有多种代谢产物。只有一种代谢产物体外实验证实有与他克莫司相似的免疫抑制活性。其他的代谢产物只有微弱的或没有免疫抑制活性。全身循环中只有一种无活性的代谢产物以低浓度存在。因此，他克莫司的药理活性与其代谢产物无关。

他克莫司是低清除率的药物。根据全血浓度，健康受试者平均总体清除率大约为 2.25L/小时，在成人肝、肾和心脏移植患者体内，总体清除率分别为 4.1L/小时、6.7L/小时、3.9L/小时。低血细胞比容和蛋白水平导致他克莫司未结合部分增加，或者是激素药物诱导代谢增加，这些因素均可认为是一些移植后观察到高清除率的原因。

他克莫司半衰期长，差异大。健康志愿者平均半衰期大约为 43 小时。

C14 标记的他克莫司进行静脉和口服给药，大多数放射活性物质经粪便排泄。大约 2％的放射活性物质经尿排泄。小于 1％的他克莫司原型药物在尿和粪便中检出，表明他克莫司在排泄前几乎完全代谢，胆汁是排泄的主要途径。

国外 III 期临床试验

肝移植

471 例初次肝移植患者分别接受本品与他克莫司胶囊（两组都合用激素给药），比较二者的有效性和安全性。在术后的前 24 周内通过组织活检证实的急排发生率，本品组（N = 237）为 32.6％，他克莫司胶囊组为 29.3％（N = 234），两组相差 3.3％（95% 置信区间[-5.7%，12.3%]）。本品组患者 12 个月存活率为 89.2％，他克莫司胶囊组为 90.8％；本品组有 25 例患者死亡（14 例女性，11 例男性），他克莫司胶囊组有 24 例患者死亡（5 例女性，19 例男性）。本品组移植物 12 个月存活率为 85.3％，他克莫司胶囊组为 85.6％。

667 名初次肾移植患者分别接受本品和他克莫司胶囊（两组都合用吗替麦考酚酯（MMF）和激素），比较二者的有效性和安全性。在术后的前 24 周内通过组织活检证实的急排发生率，本品组（N = 331）为 18.6％，他克莫司胶囊组为 14.9％（N = 336），两组差为 3.8％（95% 置信区间[-2.1%，9.6%]）。本品组 12 个月患者存活率为 96.9％，他克莫司胶囊组为 97.5％；本品组有 10 例患者死亡（女性 3 例，男性 7 例），他克莫司胶囊组有 8 例患者死亡（女性 3 例，男性 5 例）。本品组 12 个月移植物存活率为 91.5％，他克莫司胶囊组为 92.8％。

638 名初次肾移植患者分别接受本品、他克莫司胶囊、环孢素（三组都合用巴利昔单抗诱导剂加 MMF 和激素治疗），比较三者用药后的有效性和安全性。本品组（N = 214）12 个月治疗失败率（定义为死亡，移植物丧失，活检证实急性排斥或患者失访）为 14.0％，他克莫司胶囊组（N = 212）为 15.1％，环孢素组为 17.0％（N = 212）。本品组与环孢素组相差-3.0％（95.2% 置信区间[-9.9%，4.0%]）；他克莫司胶囊组与环孢素组相差-1.9％（95.2% 置信区间[-8.9%，5.2%]）。本品组 12 个月患者存活率为 98.6%，他克莫司胶囊组为 95.7％，环孢素组为 97.6％。本品组中有 3 名患者死亡（均为男性），他克莫司胶囊组中有 10 名患者死亡（3 名女性，7 名男性），环孢素组有 6 名患者死亡（3 名男性，3 名女性）。本品组 12 个月移植物存活率为 96.7％，他克莫司胶囊组为 92.9％，环孢素组为 95.7％。

国内临床试验

20 例健康男性志愿者参加单剂量口服本品（他克莫司缓释胶囊）和他克莫司胶囊的随机、开放、双周期交叉（清洗期 2 周）的人体药代动力学实验。主要结果如下：

以上结果表明单次口服本品后，达峰时间较他克莫司胶囊延迟，峰浓度降低 55.8%，两者的全身暴露量则无明显差别，说明本品具有明显的缓释特征。

172 名稳定肝移植患者参加比较本品（他克莫司缓释胶囊）和他克莫司胶囊预防肝移植术后急性排斥反应的疗效和安全性的多中心、随机开放、平行对照试验，以证明本品的疗效和安全性非劣效于他克莫司胶囊，同时进行了相关的药代动力学研究。试验观察周期为 84 天（3 个月），其中有 83 例（男 70 例，女 13 例）在试验第 0 天，第 1 天和第 84 天（±5 天）进行三次 24 小时的药代动力学研究。进入 FAS 集共 168 例，本品组 83 例，他克莫司胶囊组 85 例；PPS 集 167 例，本品组 82 例，他克莫司胶囊组 85 例。

有效性结果：发生急性排斥反应患者百分率在 FAS 集中本品组和他克莫司胶囊组分别为 1.21% 和 1.18%，在 PPS 集中分别为 1.22% 和 1.18%，95% 置信区间分别为（-3.25%，3.31%）和（-3.26%，3.34%），置信区间上限均低于 10% 的非劣效标准。两组急排发生次数均为 1 次，患者和移植物存活率均为 100%。

安全性结果：不良事件：本品组 27 人发生（31.8%）40 次，他克莫司胶囊组 25 人（29.1%）40 次，两组主要的不良事件为肝胆系统疾病、胃肠系统疾病、全身性疾病、呼吸系统疾病、代谢及营养类疾病和皮肤及皮下组织类疾病；与试验药物相关的不良事件：本品组 15 人（17.7%）发生 16 次，他克莫司胶囊组 10 人 10 次（11.6%），两组与试验药物相关的不良事件主要为肝胆系统疾病、胃肠系统疾病、呼吸系统疾病及代谢及营养类疾病。严重不良事件共有 9 人 10 次，本品组 5 人 6 次（5.9%），他克莫司胶囊组 4 人 4 次（4.7%）。两组患者均为男性。所有与药物相关的严重不良事件，本品组 4 次（4.7%），他克莫司胶囊组 2 次（2.3%）。

药代动力学结果：

AUC_0-24与 C₂₄相关性分析：第 0 天（他克莫司胶囊）、第 1 天（本品）和第 84 天（本品）AUC_0-24与 C₂₄的相关系数 r 分别为 0.930、0.936 和 0.903。服用本品时 AUC_0-24与 C₂₄的相关性与服用他克莫司缓释胶囊时相似。

药代动力学比较：

以上结果表明预防肝移植术后急性排斥反应发生方面本品非劣效于他克莫司胶囊且安全特征类似，药代动力学研究表明按 1：1 剂量由他克莫司胶囊转换至本品是合理的，给药剂量应根据血药浓度监测结果进行调整。

241 例肾移植患者参加比较本品（他克莫司缓释胶囊）和他克莫司胶囊联合吗替麦考酚酯（MMF）、激素预防肾移植术后急性排斥反应疗效和安全性的多中心、随机开放、平行对照临床试验。其中，有 32 例（本品组 17 例，他克莫司胶囊组 15 例）患者在给药后 56 天（±5 天）参加了药代动力学实验。试验观察期从移植术当天至术后 3 个月。进入 FAS 集共 236 例，本品组 117 例，他克莫司胶囊组 119 例；进入 PPS 集 223 例，本品组 111 例，他克莫司胶囊组 112 例；进入 SFS 集 237 例，本品组 117 例，他克莫司胶囊组 120 例。

有效性结果：患者出现急性排斥反应的百分率在 FAS 集中本品组 14 例（11.97%），他克莫司胶囊组 14 例（11.76%，15 次）；在 PPS 集中本品组 12 例（10.81%），他克莫司胶囊组 12 例（10.71%）。在 FAS 集和 PPS 集中，两组百分率差分别为 0.20% 和 0.10%，95% 置信区间分别为（-8.05，8.45）和（-8.04，8.23），置信区间上限均低于 10% 的非劣效标准。本品组和他克莫司胶囊组的移植物存活率分别为 99.15% 和 99.16%，患者存活率分别为 100% 和 99.16%。

安全性结果：根据 SS 集分析结果，两组在不良事件及与试验药物相关的不良事件、严重不良事件及与试验药物相关的严重不良事件的发生率均相似，发生情况大致相同，均为高血糖、高脂血症及高血压（加重），均符合他克莫司的药物安全特征。本试验共发生不良事件 93 人 226 次，本品组 48 人 111 次（41.0%），他克莫司胶囊组 45 人 115 次（37.5%）；与试验药物有关的不良事件共 73 人 120 次，本品组 37 人 62 次（31.6%），他克莫司胶囊组 36 人 58 次（30.0%）；严重不良事件 13 人 15 次，本品组 7 人 8 次（5.98%），他克莫司胶囊组 6 人 7 次（5%）；与试验药物有关的严重不良事件共 2 例，本品组（0.85%）和他克莫司胶囊组（0.83%）各 1 例男性。

药代动力学结果：

AUC_0-24与 C₂₄相关性分析：本品组 AUC_0-24与 C₂₄具有良好的相关性，相关系数 R = 0.867；他克莫司胶囊组 AUC_0-24与 C₂₄的相关系数 R = 0.624。

以上结果表明预防初次肾移植术后急性排斥反应发生方面他克莫司缓释胶囊非劣效于他克莫司胶囊，与他克莫司胶囊的安全特征类似，没有证据显示需要额外关注或改变两者 1：1 剂量的转换，且他克莫司缓释胶囊谷浓度值与 AUC_0-24具有良好的相关性，他克莫司胶囊的血药浓度监测方法同样也适用于本品。

大鼠和狒狒实验证实，他克莫司主要的毒性靶器官为肾脏和胰脏。大鼠体内他克莫司能对神经系统和眼睛产生毒性。静脉给予他克莫司，兔体内观察到可逆的心脏毒性。

只有以对母体动物产生显著毒性的剂量下，才会对胚胎产生毒性。雌性大鼠生殖力，包括分娩，在毒性剂量下均受到损伤，子代表现为体重、生育力和生长下降。

他克莫司能降低雄性大鼠精子的计数和活动性，影响生殖能力。