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Rx医保乙类

易达比（美阿沙坦钾片）

Azilsartan Medoxomil Potassium Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2021年3月6日

直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可导致发育中的胎儿发生损伤和死亡。发现妊娠时，应尽快停用本品。

成份

本品活性成份：美阿沙坦钾。

化学名称：(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲基 2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1 H-苯并咪唑-7-羧酸酯钾盐

化学结构式:

分子式：C₃₀H₂₃KN₄0₈

分子量：606.62

规格

按美阿沙坦（C₃₀H₂₄N₄O₈）计

（1）40 mg（2）80 mg。

适应症

本品适用于治疗成人原...登录

用法用量

*（1）推荐剂量 *...登录

禁忌

对本品的任一成分过敏。
妊娠
不可将本品与含阿利吉仑的药品联合用于糖尿病患者或肾功能损伤患者（GFR<60 ml/min/1.73m²）（见【药物相互作用】）。

注意事项

*（1）激活肾素血管...登录

药理作用

美阿沙坦是一种前体药物，口服吸收后可迅速转化为活性成分阿齐沙坦。

阿齐沙坦在多种组织中可通过选择性阻断血管紧张素 II 与 1 型受体（angiotensin type 1 receptor，AT1 受体）的结合而阻断血管紧张素的作用。血管紧张素 II 是肾素血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，raas）的主要升压物质，有收缩血管、刺激醛固酮合成和释放、心脏兴

奋及肾脏对钠的再吸收等作用。阿齐沙坦与 AT1 受体的亲和性是 AT2 受体的 10000 倍。

药代动力学

根据国外文献报道：

口服给药后，美阿沙坦在胃肠道中和/或吸收期间快速水解成活性代谢物阿齐沙坦。基于体外研究，羧甲烯丁烯羟酸内酯酶参与了肠道和肝脏的水解。此外，血浆酯酶参与了美阿沙坦水解为阿齐沙坦。

吸收

基于阿齐沙坦的血药浓度，估计美阿沙坦的绝对生物利用度约为 60%。口服美阿沙坦后，1.5-3 h 内阿齐沙坦达到血药峰浓度（C_max）。食物并不影响阿齐沙坦的生物利用度（见【用法用量】）。

分布

阿齐沙坦的分布容积约为 16L。阿齐沙坦能与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）高度结合（>99%）。当阿齐沙坦血药浓度达到推荐剂量范围以上时，蛋白结合率恒定。

生物转化

阿齐沙坦有两种主要代谢产物。一种是代谢产物 M-II，这是主要代谢产物，通过 O-脱烷基化作用在血浆中形成；另一种是代谢产物 M-I，这是次要代谢产物，通过脱羧基作用形成。在人类中对主要和次要代谢产物的全身暴露分别约为阿齐沙坦的 50% 和 < 1%。M-Ⅰ和 M-Ⅱ对美阿沙坦的药理学活性没有贡献。阿齐沙坦代谢的主要酶为 CYP2C9。

消除

口服给予¹⁴C-标记的美阿沙坦后，在粪便和尿液中分别回收到放射性物质约 55% 和 42%，有 15% 以阿齐沙坦的形式排泄在尿液中。阿齐沙坦的消除半衰期约为 11 小时，肾清除率约为 2.3 ml/min 在 5 天内达到阿齐沙坦的稳态水平，并且在每天 1 次重复给药后药物在血浆中未发生蓄积。

*线性 *

确定了美阿沙坦在以 20 mg 至 320 mg 的单剂量或多剂量给药后的阿齐沙坦暴露的剂量比例呈线性关系。

*特定患者组的特征 *

儿童人群

尚未在 18 岁以下儿童中研究美阿沙坦的药代动力学特征。

*老年人群 *

在年轻（18-45 岁）和老年（65-85 岁）患者中，美阿沙坦的药代动力学无显著性差异。

肾功能损伤

在轻度、中度和重度肾功能损伤患者中，阿齐沙坦的总暴露量（AUC）分别升高 30%、25% 和 95%。在接受透析的终末期肾病患者中未观察到升高（5%）。但是，尚无重度肾功能损伤或终末期肾病患者的临床经验（见【用法用量】）。血液透析无法将阿齐沙坦从体循环中清除。

肝功能损伤

轻度（Child-Pugh-A）或中度（Child-Pugh-B）肝功能损伤受试者接受本品给药长达 5 天导致阿齐沙坦暴露略微增加（AUC 增加 1.3-1.6 倍，见【用法用量】）。尚未在重度肝功能损伤患者中进行本品研究。

性别

美阿沙坦的药代动力学在男性和女性受试者中并无显著性差异。无需根据性别调整剂量。

种族

美阿沙坦的药代动力学在黑人和白人人群中并无显著性差异。无需根据人种调整剂量。

临床试验

*以下数据来源于国外临床试验 *

在 7 项双盲对照研究中，对总计 5，941 例患者（3672 例接受本品治疗，801 例接受安慰剂治疗，1，468 例接受活性对照药治疗）进行了评估。总体而言，51% 的患者为男性，26% 的患者 ≥ 65 岁（5%≧75 岁）；67% 为白人，19% 为黑人。

在两项为期 6 周的随机、双盲研究中，将本品与安慰剂和活性对照药进行了比较。下表基于通过动态血压监测（ABPM）确定的 24 小时平均血压以及诊室血压测定值（谷值）列出了 2 项研究中相较于安慰剂的血压降低效果。此外，和最高批准剂量奥美沙坦酯和缬沙坦相比，本品 80 mg 可显著降低 SBP。

在这两项研究中，临床重要的和最常见的不良事件包括头晕、头痛和血脂异常。本品、奥美沙坦酯和缬沙坦，头晕的发生率分别为 3.0%、3.3% 和 1.8%，头痛分别为 4.8%、5.5% 和 7.6%，血脂异常分别为 3.5%、2.4% 和 1.1%。

在用缬沙坦或雷米普利作为活性对照的研究中，本品在长期治疗期间保持降血压效果。本品组咳嗽的发生率（1.2%）低于雷米普利组（8.2%）。

本品的降压效果发生在给药最初 2 周内，4 周时达最大效果。本品的降压效果在 24 小时给药间期内同样得以维持。经安慰剂校正的 SBP 和 DBP 谷峰比约为 80% 或更高。

治疗 6 个月后，突然停止本品治疗后未观察到反弹效应。

在老年患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不排除某些老年患者对药物有较高敏感性（见【用法用量】）。与其他血管紧张

素受体拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂一样，黑人患者（通常是低肾素

人群）的降压效果较低。

与其他抗高血压药物单药治疗相比，本品 40 mg 和 80 mg 与钙离子通道阻滞剂（氨氯地平）或噻嗪类利尿剂（氯噻酮）联合给药可导致额外的血压降低。至于包括头晕、低血压和血清肌酐水平升高在内的剂量依耐性不良事件的发生率，本品与利尿剂联合给药高于本品单药治疗；至于低钾血症的发生率，本品与利尿剂联合给药则低于利尿剂单药治疗。

本品对于死亡率和心血管发病率以及靶器官损伤的有益效应目前尚不清楚。

*以下数据来源于中国临床试验 *

一项中国原发性高血压受试者参加的 8 周双盲随机试验中，将本品的有效性和安全性与缬沙坦做了对比。在 612 名受试者中不论是从总体来看还是针对各个治疗组，45 至 64 岁受试者均为 69% 左右。约 21% 的受试者 65 岁或以上，约 1.5% 的受试者 75 岁或以上。总的来说，约 58% 的受试者是男性。各

治疗组的其他人口统计学资料和基线特征总体相差不大。

主要终点是第 8 周诊室坐位收缩压（SBP）谷值较基线的变化。两个本品治疗

组相对于缬沙坦组差异的 95%Cl 上限低于非劣效性阈值 1.5 mmHg；两个本品治疗组与缬沙坦 160 mg 相比均表现出非劣效性，SBP 降幅差异均具有统计显著性。此外，本品 80 mg 组在降低诊室坐位收缩压谷值 SBP 方面的效果优于缬沙坦 160 mg 疗法。

*第 8 周诊室血压谷值坐位 SBP 较基线的变化（mmHg） *

使用 LOCF 和观察病例数据进行分析，基于 P 与基于 FAS 的有效性结果相似。

此外，对于第 8 周诊室坐位舒张压谷值，本品 80 mg 疗法与缬沙坦相比在 LS 均值较基线的改变方面表现出了显著的统计学差异（-2.8 mmHg，p<0.01)。第 8 周时，对于诊室 SBP(<140 mmHg 和/较基线降幅 ≥ 20 mmHg)和

诊室 DBP（<90 mmHg 和/或较基线降幅 ≥ 10 mmHg)，本品与缬沙坦治疗组中的应答者百分比相似。第 8 周时本品与缬沙坦治疗组中达到预定目标血压的受试者百分比也相似。

亚组分析中，受试者（N = 257）进行了 24 小时动态血压监测（ABPM），使用观察病例数据得到的第 8 周自基线变化结果表明 ABPM SBP 和 DBP 均表现出了具有统计显著性的总体治疗效果（两项比较的 p 值均 ≤ 0.001）。与缬沙坦组相

比，两个本品治疗组第 8 周时在 24 小时平均 ABPM SBP 和 DBP 的 LS 平均值自基线的变化均显示出具有显著的统计学差异（各项比较的 p 值均小于 0.05）。本品组 24 小时动态平均 SBP 和 DBP 的下降均显著优于缬沙坦 160 mg 组，本品 40 mg 组和 80 mg 组比缬沙坦 160 mg 组 24 h-SBP 更多降低 5.3 和 7.6 mmHg，本品 40 mg 组和 80 mg 组比缬沙坦 160 g 组 24 h-SBP 更多降低 3.4 和 5.5 mmHg。

在该项研究中，TEAE 的发生率在不同治疗组之间相差不大，612 名受试者中有 336 名受试者（54.9%）至少发生过 1 次 TEAE，其中，本品 40 mg 组、本品 80 mg 组和缬沙坦 160 mg 组的对应受试者人数分别为 105 名受试者（52.8%）、118 名受试者（56.5%）和 113 名受试者（55.4%）。

毒理研究

遗传毒性

美阿沙坦、阿齐沙坦及其主要人体代谢产物 M-II 的 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞正向基因突变试验、小鼠淋巴瘤（tk）试验、程序外 DNA 合成试验以及小鼠或大鼠骨髓微核试验均为阴性。中国仓鼠肺细胞遗传毒性试验中，美阿沙坦及 M-II 在无代谢激活时，可引起染色体结构畸变；阿齐沙坦在有或

无代谢激活时，结果均为阳性。

生殖毒性

雄性或雌性大鼠经口给予美阿沙坦达 1000 mg/kg/天（6000 mg/m²，按 mg/m²计，约相当于临床最大推荐剂量[MRHD，80 mg 美阿沙坦/天]的 122 倍），未见对生育力的影响。人体代谢产物 M-II 剂量达 3000 mg/kg/天时，未见对大鼠生育力的影响。

大鼠妊娠期或哺乳期经口给予美阿沙坦 MRHD 的 1.2 倍剂量（按 mg/m²计）时，可见对子代存活率、门齿萌出、肾盂扩张和积水的影响。妊娠大鼠经口给药达 1000 mg 美阿沙坦/kg/天（按 mg/m²，相当于 MRHD 的 122 倍），或妊娠兔经口给药 50 mg 美阿沙坦/kg/天（按 mg/m²计，相当于 MRHD 的 1.2 倍），未见致畸性。人体代谢产物 M-给药剂量达 3000 mg/kg/天时未见致畸性。

阿齐沙坦可透过胎盘屏障，可通过乳汁分泌。

*致癌性 *

美阿沙坦 Tg.rasH2 转基因小鼠 26 周致癌性试验和大鼠 2 年致癌性试验结果未见致癌性。最高剂量（小鼠试验为 450 mg 美阿沙坦/kg/天，大鼠试验为 600 mg 美阿沙坦/kg/天）时，阿齐沙坦的暴露量相当于 MRHD 时平均暴露量的 12 倍（小鼠）和 27 倍（大鼠）。

人体代谢产物 M-II Tg.rasH2 转基因小鼠 26 周致癌性试验和大鼠 2 年致癌性试验结果未见致癌性。最高剂量（小鼠试验为 8000mgM-II/kg/天[雄性]，11000mgM-II/kg/天[雌性]，大鼠试验为 1000mgM-II/kg/天[雄性]，3000mgM-II/kg/天[雌性]）时，M-II 的暴露量相当于 MRHD 时平均暴露量的 30 倍（小鼠）和 7 倍（大鼠）。

上市许可持有人

Takeda Pharma A/S

生产企业

Takeda Ireland Ltd.

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