替格瑞洛片（南京优科）

替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板 P2Y12ADP 受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。替格瑞洛还可通过抑制平衡型核苷转运体-1（ENT-1）增加局部内源性腺苷水平。

已证实替格瑞洛可在健康受试者和 ACS 患者中增强如下腺苷诱导的效应：血管扩张（通过在健康志愿者和 ACS 患者中测量冠状动脉血流量增加情况而确定；头痛），血小板功能抑制（人全血体外试验测得）和呼吸困难。但是，尚不清楚所观察到的腺苷增加与临床结果（如：患病率-死亡率）之间的关系。

在一项 6 周研究中，比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，对以 20 μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。

负荷剂量替格瑞洛 180 mg 或氯吡格雷 600 mg 给药后，在研究第 1 天对 IPA 起始作用进行了评价。如图 5 所示，替格瑞洛所有时间点的 IPA 均较高。约在 2 小时时，达到了替格瑞洛最大 IPA 作用，并持续了至少 8 小时。

图 5. 单次口服安慰剂、180 mg 替格瑞洛或氯吡格雷 600 mg 后的平均血小板聚集抑制(±SE)

用药 6 周后，评价替格瑞洛每次 90 mg 每日 2 次或氯吡格雷每次 75 mg 每日一次给药后， IPA 消退情况，同样是对 20 μM ADP 的反应。

如图 6 所示，替格瑞洛末次给药后的平均最大 IPA 为 88%，氯吡格雷的为 62%。图 6 中的插图显示，24 小时后，替格瑞洛组的 IPA(58%)与氯吡格雷组 IPA (52%)相似，这表明漏服替格瑞洛患者的 IPA 可保持与氯吡格雷治疗患者的 IPA 谷值相似。5 天后，替格瑞洛组的 IPA 与安慰剂组的 IPA 相似。对于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血风险或血栓形成风险是否与 IPA 有关。

图 6. 接受安慰剂、替格瑞洛 90 mg bid 或氯吡格雷 75 mg qd 6 周后的平均血小板聚集抑制(IPA)

由氯吡格雷换成替格瑞洛，会使 IPA 绝对增加 26.4%，而由替格瑞洛换成氯吡格雷时，会使 IPA 绝对下降 24.5%。患者可从氯吡格雷换成替格瑞洛，抗血小板作用不会中断(见【用法用量】)。

*一般特征： *

替格瑞洛的药代动力学呈线性，替格瑞洛及其活性代谢产物(AR-C124910XX) 的暴露量与用药剂量大致成比例。

*吸收： *

替格瑞洛片可在饭前或饭后服用。替格瑞洛吸收迅速，中位 Tmax 约为 1.5 小时。替格瑞洛可快速生成其主要循环代谢产物 AR-C124910XX(也是活性物质)，中位 Tmax 约为 2.5 小时(1.5～5.0)。在所研究的剂量范围(30～1260 mg)内，替格瑞洛与其活性代谢产物的 Cmax 和 AUC 与用药剂量大致成比例增加。有心肌梗死病史患者的替格瑞洛和 AR-C124910XX 药代动力学特征与 ACS 人群基本相似。基于 PEGASUS 研究的群体药代动力学分析，稳态时替格瑞洛 60 mg 组的中位 Cmax 为 391 ng/ml，中位 AUC 为 3801 ngh/ml。对替格瑞洛 90 mg 组而言，稳态时 Cmax 为 627 ng/ml，AUC 为 6255 ngh/ml。 替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为 36%(范围为 25.4% 至 64.0%)。摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的 AUC 增加 21%、活性代谢物的 Cmax 下降 22%，但对替格瑞洛的 Cmax 或活性代谢物的 AUC 无影响。一般认为这些微小变化的临床意义不大，因此替格瑞洛可在饭前或饭后服用。 替格瑞洛片碾碎后与水混合经口服给药或经鼻胃管给药至胃部的给药方法，与整片吞服的给药方法相比，在替格瑞洛及其活性代谢物的 AUC 和 Cmax 方面具有相似的生物利用度。替格瑞洛片碾碎后与水混合给药的初始暴露量（给药后 0.5～1 小时）高于整片吞服给药方法在同一时间段内的暴露量，但之后（给药后 2～48 小时）的血药浓度基本相同。

分布：

替格瑞洛的稳态分布容积为 87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合(>99%)。

代谢： 替格瑞洛主要经 CYP3A4 代谢，少部分由 CYP3A5 代谢。 替格瑞洛的主要代谢产物为 AR-C124910XX，经体外试验评估显示其亦具有活性，可与血小板 P2Y12ADP-受体结合。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的 30～40%。

排泄：

替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除。通过使用替格瑞洛放射示踪测得放射物的平均回收率约为 84%(粪便中含 57.8%，尿液中含 26.5%)。替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的 1%。活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌。替格瑞洛的平均 t1/2 约为 7 小时，活性代谢产物为 9 小时。

**特殊人群： 老年人：**

群体药代动力学分析显示，与年轻受试者相比，替格瑞洛在老年 ACS 患者(>75 岁)中的暴露量增加(Cmax 和 AUC 均约为 25%)，活性代谢产物的暴露量也增加。这些差异无临床意义。

儿童患者： 尚未在儿童人群中对替格瑞洛进行评估。

性别： 与男性患者相比，女性患者对替格瑞洛(Cmax 和 AUC 分别为 52% 和 37%)及其活性代谢产物(Cmax 和 AUC 均约为 50%)的暴露较高。这些差异无临床意义。

肾损害： 与肾功能正常的受试者相比，替格瑞洛在严重肾损害(肌酐清除率<30 ml/分钟)患者中的暴露量约降低 20%，其活性代谢产物的暴露量约升高 17%。

肝损害： 与健康受试者相比，替格瑞洛在轻度肝损害患者中的 Cmax 和 AUC 分别高 12% 和 23%，但替格瑞洛的 IPA 效应相似。目前尚未在重度肝损害的患者中对替格瑞洛进行研究，并且没有关于替格瑞洛治疗中度肝功能损害患者的药代动力学信息。在基线时一次或多次肝功能检查结果显示肝功能指标中度或重度升高的患者中，替格瑞洛血药浓度平均值与基线时无升高的患者相似或略高。不建议在中度肝功能损害患者中进行剂量调整。

种族： 亚裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高 39%。自我认定为黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低 18%。在临床药理学研究中，替格瑞洛在日本人受试者中的暴露量(Cmax 和 AUC)约比高加索人高 40%(校正体重后约为 20%)，替格瑞洛在健康中国受试者中暴露量比高加索人高 40%。西班牙裔或拉丁美洲裔患者的暴露量与高加索人相似。

急性冠脉综合征（ACS）和心肌梗死后二级预防。

·PLATO 研究(急性冠状动脉综合征)：

替格瑞洛临床疗效证据源自 PLATO 研究，一项随机、双盲研究，在急性冠状动脉综合征(ACS)患者中比较替格瑞洛(N = 9333)和氯吡格雷(N = 9291)的疗效，两个药物均是与阿司匹林及其他标准治疗药物进行联合用药治疗。患者接受至少 6 个月最多直至 12 个月治疗。即使是已中止用药的病例，研究终点在研究完成时获得。

对于最近在 24 小时内有胸痛或症状发作的患者，随机分配至替格瑞洛或氯吡格雷治疗组。对于已经接受氯吡格雷治疗的患者，可入选并随机分配至任一研究治疗组。无论是拟采用药物或介入治疗的 ACS 患者均可以入选，但是患者的随机并不取决于将要采取的治疗方式。氯吡格雷组受试者如果在随机前未接受过氯吡格雷治疗，则给予氯吡格雷初始负荷剂量为 300 mg。对于进行 PCI 治疗的患者，可根据研究者决定额外接受氯吡格雷 300 mg 剂量治疗。所有随机分入替格瑞洛组的受试者均接受 180 mg 负荷剂量治疗，随后接受 90 mg 每日两次维持剂量的治疗。推荐阿司匹林合并用药的负荷剂量为 160～500 mg，推荐阿司匹林的维持剂量为每日 75～100 mg，但可根据本地具体情况增加阿司匹林的维持剂量。

因为替格瑞洛经 CYP3A 酶代谢，研究方案建议在两个研究治疗组中限制辛伐他汀和洛伐他汀最大剂量不超过 40 mg。因出血风险增加，研究排除了过去 6 个月内曾出现颅内出血、胃肠道出血或存在其它可诱发出血因素的患者。

PLATO 研究的患者主要为男性(72%)和高加索人(92%)，约 43% 患者 > 65 岁，15% 患者 > 75 岁。

研究主要终点为首次心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)(无症状 MI 除外)或非致命性卒中的复合终点。其中各项组成部分作为次要终点被评估。

研究药物中位暴露时间为 277 天，约半数患者研究前接受氯吡格雷治疗，约 99% 患者在 PLATO 研究期间接受一定时间的阿司匹林治疗。基线时约 35% 患者正在接受他汀类药物治疗，93% 患者在 PLATO 研究期间接受一定时间的他汀类药物治疗。

主要复合终点、主要终点各组成部分的结果见表 4，各次要终点的分析以心血管(CV)死亡、心肌梗死（MI）以及卒中和全因死亡率的方式给出。

表 4. PLATO 研究中发生事件的患者分析(KM%)

a 任意时间首次发生的特定事件

b 包括出现其他非致命性事件或死亡的患者

两治疗组间复合终点的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，两者作为次要终点均具有统计学差异，但卒中没有显著的差别。对于全因死亡的获益具有统计学显著性(p = 0.0003)，风险比为 0.78。

PLATO 研究期间置入任意支架的 11289 例 PCI 患者中，替格瑞洛组支架置入术后血栓形成的风险(判定为“确定”的达 1.3%)低于氯吡格雷组(1.9%)(HR 0.67，95% CI 0.50～0.91；p = 0.0091)，药物洗脱支架组和金属裸支架组的结果相似。

在整个研究中，至首次心血管死亡、非致命性 MI 或非致命性卒中主要复合终点时间的 Kaplan-Meier 曲线图，见图 2。

图 2. PLATO 研究中至首次心血管死亡、心肌梗死或卒中的时间

曲线在 30 天时开始分离(RRR 12%)，而且在整个 12 个月的治疗期间，一直保持着分离状态。

研究了广泛的人口学、基线合并用药和其他不同治疗方法对结果的作用，大部分研究结果见图 3。对于这些分析结果需谨慎解读，因为在大量分析结果中存在偶然性因素。虽然大部分分析结果显示的疗效与整体结果相一致，但是有两个明显的例外情况：地域性的差异和阿司匹林维持剂量的显著影响。这些结果将在下面内容进一步讨论。

图 3 显示的大部分为基线特征，但部分反映出随机化后的测定结果(如最终诊断、阿司匹林维持剂量、PCI 使用情况)。患者未按初始诊断分层，但是在不稳定性心绞痛亚组(随机化后测定)中的疗效小于非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）亚组的疗效。图 3 也显示了基于最终诊断(STEMI、NSTEMI 和不稳定性心绞痛)的亚组结果。

与氯吡格雷相比，在 UA/NSTEMI 和 STEMI 人群中，替格瑞洛均减少了主要复合终点的发生。因此，替格瑞洛片 90 mg 每日两次与低剂量阿司匹林联合用药可用于 ACS 患者(不稳定型心绞痛、非 ST 段抬高型心肌梗死[NSTEMI]或 ST 段抬高型心肌梗死[STEMI])；包括药物治疗患者和实施经皮冠状动脉介入术(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者。

图 3. PLATO 研究亚组分析

**亚组分析

PLATO 研究中中国患者亚组的研究结果：**

共纳入了 416 名中国患者，其中 209 名患者随机接受替格瑞洛治疗，207 名患者随机接受氯吡格雷治疗。

在中国亚组中，替格瑞洛与氯吡格雷相比在心血管死亡、心肌梗死和卒中组成的主要复合终点的 HR = 0.77([95% CI 0.42, 1.43]) ，该结果与显示替格瑞洛疗效更优的 PLATO 总人群结论大体一致(表 5)。

表 5. PLATO 研究中国亚组的有效性终点——全分析集

与 PLATO 研究的总体结果比较，中国亚组的主要出血事件发生率相对较低。

在中国亚组中，替格瑞洛组、氯吡格雷组“总体主要出血事件”的发生率分别为 6.8%(14/207)、3.9%(8/203)，主要致命性/危及生命出血事件的发生率分别为 5.3%(11/207)、3.0%(6/203)，数据显示替格瑞洛组的出血事件发生率在数值上高于氯吡格雷组，但是，因病例数有限，组间比较差异无统计学意义。

Holter 亚研究：

为了研究 PLATO 研究中室性间歇和其它心律失常发作的发生，研究者在一组涉及近 3000 例患者的亚组中进行了 Holter 监测，在这些患者中有 2000 例患者有 ACS 急性阶段和 1 个月后的记录。关注的主要变量为 ≥ 3 秒的室性间歇的发生率。急性期中替格瑞洛组(6.0%)比氯吡格雷组(3.5%)有更多的患者出现了室性间歇；而在 1 个月之后，替格瑞洛组为 2.2%，氯吡格雷组为 1.6%。替格瑞洛组患者中，有充血性心力衰竭(CHF)病史的患者在 ACS 急性期发生室性间歇频率的增加更为明显(9.2%，无 CHF 病史者为 5.4%；氯吡格雷组患者有 CHF 病史者为 4.0%，无 CHF 病史者为 3.6%)。在一个月时未发生此类不平衡：替格瑞洛组有和无 CHF 病史的患者发生率分别为 2.0% 和 2.1%，氯吡格雷组分别为 3.8% 和 1.4%。但在此患者人群中未出现与此不平衡情况(包括起搏器植入术)相关的不良临床结果。

PLATO 遗传亚研究：

PLATO 研究中，对 10285 例患者进行了 CYP2C19 和 ABCB1 基因检测，提供了基因型分组与 PLATO 结果之间的关系。与氯吡格雷相比，替格瑞洛在降低主要心血管事件方面的优效性不受患者 CYP2C19 或 ABCB1 基因型的显著影响。与总体 PLATO 研究相似，无论是 CYP2C19 或 ABCB1 的基因型，替格瑞洛和氯吡格雷治疗组中总体 PLATO 主要出血无差异。与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组非 CABG 的 PLATO 主要出血在携带 1 个或多个 CYP2C19 功能缺失等位基因的患者中增加，但在无功能缺失等位基因的患者与氯吡格雷组相似。

联合有效性和安全性复合终点

联合有效性和安全性复合终点(心血管死亡、心肌梗死、卒中或 PLATO 定义‘总体主要’出血)显示，与氯吡格雷相比，在 ACS 事件后的 12 月内，替格瑞洛疗效的获益未因主要出血事件(ARR 1.4%, RRR 8%, HR 0.92; p = 0.0257)而抵消。

PEGASUS 研究：

PEGASUS TIMI-54 研究为一项在 21162 例患者中进行的事件驱动、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、国际多中心研究，在有心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素的患者中，比较两种剂量替格瑞洛(90 mg 每日两次或 60 mg 每日两次)联合低剂量 ASA(75 至-150 mg)与 ASA 单药治疗预防动脉粥样硬化血栓形成事件的效果。

年龄 ≥ 50 岁、随机分组前 1 至 3 年具有心肌梗死病史且至少有以下一种动脉硬化血栓形成风险因素的患者符合入组要求：年龄 ≥ 65 岁、需要药物治疗的糖尿病、既往心肌梗死复发、多血管冠状动脉疾病证据或慢性非终末期肾功能不全。 以下患者不符合入组要求：研究期间计划使用 P2Y12 受体拮抗剂、双嘧达莫、西洛他唑或抗凝血剂治疗的患者；患有出血性疾病或具有缺血性卒中或颅内出血、中枢神经系统肿瘤或颅内血管异常病史的患者；前 6 个月内出现胃肠道出血或前 30 天内实施大手术的患者。

图 4 –心血管死亡、心肌梗死和卒中主要临床复合终点的分析(PEGASUS)

使用 Cox 比例风险模型，分别计算了替格瑞洛相较于阿司匹林单药治疗时的风险比和 p 值，模型中将治疗组作为唯一的解释变量。KM 百分比为 36 个月时的计算值。

注意：心血管死亡、MI 和卒中组成的首例事件数为各组成部分首例事件的实际数量，不等于复合终点的事件数。

CI = 置信区间； HR = 风险比；KM = Kaplan-Meier；N = 患者数。

替格瑞洛 60 mg 每日两次和 90 mg 每日两次治疗方案联用阿司匹林在预防动脉硬化血栓形成事件(复合终点：心血管死亡、MI 以及卒中)方面均优于阿司匹林单药治疗， 在整个研究期间具有一致的治疗效果(替格瑞洛 60 mg 组：RRR 为 16%，ARR 为 1.27%；替格瑞洛 90 mg 组：RRR 为 15%，ARR 为 1.19%)。

虽然替格瑞洛 60 mg 和 90 mg 的疗效相似，但有证据表明涉及到出血和呼吸困难风险时，较低剂量的耐受性和安全性更好。因此，建议在有心肌梗死病史（1 年以上）且具有动脉粥样硬化血栓形成事件高风险的的患者中，给予替格瑞洛片 60 mg 每日两次与阿司匹林合用，用于预防动脉硬化血栓形成事件(心血管死亡、心肌梗死以及卒中)。

相对于单用阿司匹林，替格瑞洛 60 mg 每日两次显著减少了主要复合终点事件(心血管死亡、MI 以及卒中)。各组份对主要复合终点的减少均具有一定的影响(心血管死亡：RRR 为 17%；MI：RRR 为 16%；卒中：RRR 为 25%)。

1～360 天(17% RRR)和 361 天以后(16% RRR)的复合终点 RRR 相似。用药时间超过 3 年的有效性和安全性数据有限。

心肌梗死后临床表现稳定超过 2 年的患者或停止使用 ADP 受体抑制剂治疗超过 1 年的患者，每天两次服用替格瑞洛 60 mg，没有获益（心血管死亡、心肌梗死以及卒中的主要复合终点事件没有降低，而且会增加主要出血）。

由于出血和呼吸困难， 60 mg 替格瑞洛的终止治疗率在 75 岁以上患者中（42%）高于年轻患者（23~31%），75 岁以上患者比安慰剂组高 10%（分别为 42% 和 29%）。

**亚组分析 Pegasus 研究中国患者亚组的研究结果：**

共随机化 383 名中国患者，其中 127 名患者接受替格瑞洛 90 mg 治疗，129 名患者接受替格瑞洛 60 mg 治疗，127 名患者接受安慰剂。

在中国亚组，对于主要变量，即心血管死亡，MI 和卒中复合终点，相比于安慰剂替格瑞洛 90 mg 组 HR 为 0.54（95% CI 0.20, 1.45），替格瑞洛 60 mg 组 HR 为 0.70（95% CI 0.28, 1.75）（见表 8）。基于 PEGASUS 研究总人群的点估计值和 95% CI 完全位于中国队列的 95% CI 范围内，该结果显示中国队列与 PEGASUS 总人群相比，以及两个替格瑞洛剂量组之间，疗效基本一致。

采用 TIMI 和 PLATO 定义，对中国队列中的出血事件（治疗中）进行分析，与 PEGASUS 研究总人群相比，中国队列中较少出现 TIMI 主要出血、TIMI 主要出血或次要出血、PLATO 主要出血、致命性出血和颅内出血事件，另外所有出血事件均为自发性报告。出血事件的整体模式与 PEGASUS 总人群一致。替格瑞洛治疗组中因出血事件导致的 AE 相似，且高于安慰剂组。与 PEGASUS 总人群相比，中国队列中因出血事件导致的 AE 的发生频率通常较低。

中国队列中，TIMI 主要出血事件数量较少：替格瑞洛 90 mg、替格瑞洛 60 mg 和安慰剂组中分别有 1 例（0.8%）、2 例（1.6%）和 0 例 （0.0%）患者发生。中国队列中仅报告 1 例颅内出血事件，该事件发生在替格瑞洛 60 mg 组中，该事件导致死亡。中国队列中，PLATO 主要出血事件模式与 TIMI 主要出血以及 TIMI 主要出血或次要出血的事件模式相似。PLATO 主要出血事件数量较少：替格瑞洛 90 mg、替格瑞洛 60 mg 和安慰剂组患者人数分别有 2（1.7%）、2（1.6%）和 0 例（0.0%）患者发生。

表 8 PEGASUS 研究中国亚组主要临床终点（心血管死亡/心肌梗死/卒中组成的复合终点）-全分析集

‘其它’TIMI 大出血是指所有裁定为 TIMI 主要出血的非致命性、非 ICH 颅内出血出血。