盐酸伐地那非片（爱悦达）

不良反应列表：

下表对盐酸伐地那非片应用中报告的 ADR 频率进行了摘要。在每个频率分组内，不良反应按照严重性降序排列。这些频率被定义为十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至< 1/10）、偶见（ ≥ 1/1,000 至< 1/100）、罕见（ ≥ 1/10,000 至< 1/1,000）、十分罕见（< 1/10,000）。

仅在上市后监测中发现的而且频率无法估计的不良反应列于“未知”项下。

在全球所有临床试验中，患者中报告的药物不良反应，包括 ≥ 0.1% 患者中发生的被报告为与药物有关的不良反应或罕见但被认为是严重的不良反应。

对个别不良反应的描述

心肌梗死（MI）：服用伐地那非进行性活动时，曾报道心肌梗死（MI）的发生，但无法确定心肌梗死与伐地那非、或进行性活动、或与患者潜在的心血管疾病，或与这些因素综合作用直接相关。

非动脉炎性前部缺血性视神经病变：PDE5 抑制剂（包括盐酸伐地那非片在内）上市使用后，曾有报道极少数患者发生可能与其相关的非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION），可导致视力下降甚至永久失明。这些患者中的大多数，但非全部患者，存在易发生 NAION 的解剖或血管危险因素，包括：小杯盘比（小视乳头），年龄超过 50 岁，糖尿病，高血压，冠心病，高脂血症，吸烟。上述事件是否与 PDE5 抑制剂的使用或患者潜在的血管危险因素或解剖缺陷，或是这些因素的联合作用，抑或其他因素直接相关尚不能确定。

视觉障碍：PDE5 抑制剂（包括盐酸伐地那非片在内）上市使用后，曾有报道极少数患者发生可能与其相关的视觉障碍，包括失明（暂时性或永久性）。这些事件是否与 PDE5 抑制剂的使用，患者潜在的血管危险因素或解剖缺陷，或是这些因素的联合作用，抑或其他因素直接相关尚不能确定。

两项病例交叉的观察性研究对服用 PDE5 抑制剂这类药物后的 NAION 风险进行了评估。该结果提示 NAION 的风险增加约 2 倍。但是，服用 PDE5 抑制剂与 NAION 的因果关系尚未得以证实。（参见【注意事项】）

突发性耳聋或听力丧失：PDE5 抑制剂（包括盐酸伐地那非片在内）上市使用后及临床试验中，曾有报道少数患者可导致突发性耳聋或听力丧失。这些事件是否与盐酸伐地那非片的使用，患者潜在的听力丧失危险因素，或是这些因素的联合作用，抑或其他因素直接相关尚不能确定。

对本品中任何成份过敏者禁用。

与 PDE 抑制剂在 NO/cGMP 通路的作用机制相同，PDE5 抑制剂可能增强硝酸盐类药物的降压效果。因此，服用硝酸盐类或一氧化氮供体治疗的患者禁止同时使用伐地那非。（参见【药物相互作用】）

禁止与 HIV 蛋白激酶抑制剂茚地那韦或利托那韦和伐地那非同时使用，因为它们是强效 CYP3A4 抑制剂。（参见【用法用量】和【药物相互作用】）

伐地那非禁用于由于非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）失去视力的患者，不论该症状与先前暴露碱性磷质酶 5（PDE5）抑制剂是否相关。

治疗勃起功能障碍的药物一般不应用于不适宜进行性活动的男性（如严重的心血管功能障碍的患者：如不稳定型心绞痛或重度心衰）

对以下患者伐地那非的安全性中未作研究，除非有进一步的资料，伐地那非禁用于：

重度肝功能损害患者（Child-PughC），

需透析的晚期肾病，

低血压（血压 < 90/50 mmHg）,

近期卒中史或心梗史（在 6 个月中），

不稳定型心绞痛，家族退行性眼部疾病如色素性视网膜炎。

对 75 岁以上老年患者，禁止同时使用强 P450（CYP）3A4 抑制剂（酮康唑和伊曲康唑（口服剂型））。

包括伐地那非在内的 PDE-5 抑制剂禁止与鸟苷酸环化酶刺激剂（如利奥西呱）联合使用，其原因是可能导致症状性低血压。

药理作用

阴茎勃起是涉及阴茎海绵体及其相关小动脉血管平滑肌松弛的血流动力学过程。在性刺激过程中，阴茎海绵体内的神经元末梢和内皮细胞释放一氧化氮（NO），NO 激活平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，使细胞内环鸟苷酸（cGMP）水平增加，最终导致平滑肌松弛，增加阴茎内的血流量。cGMP 的组织浓度受到通过鸟苷酸环化酶的合成速率和通过磷酸二酯酶（PDEs）降解 cGMP 速率共同调节。

cGMP 特异性磷酸二酯酶 5（PDE5）是存在于人体阴茎海绵体上最主要的 PDE。伐地那非通过抑制 PDE5 活性增加 cGMP 含量从而增强男性勃起功能。由于局部 NO 的释放需要性刺激诱导，因此，在无性刺激时，PDE5 抑制剂无法改善勃起功能。

体外试验结果显示，伐地那非是一种选择性的 PDE5 抑制剂，其对 PDE5 的抑制作用远远高于其对其他 PDE 的作用（高于 PDE6 的 15 倍，PDE1 的 130 倍，PDE11 的 300 倍，PDE2，3，4，7，8，9，10 的 1000 倍）

毒理研究

遗传毒性：

体外 Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞正向突变试验、体外染色体畸变试验及小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雌雄大鼠分别在交配前 14 天至妊娠期第 7 天和交配前 4 周连续给药，在剂量高达 100 mg/kg/day 时对生育力未见明显影响。在类似的大鼠 1 个月毒性试验中，同剂量下（100 mg/kg）伐地那非游离药物体内暴露量（AUC）高于人临床人最大推荐剂量（MRHD）的 200 倍。

妊娠大鼠和家兔在器官形成期给予伐地那非高达 18 mg/kg/day 时未见致畸性以及胚胎或胎仔毒性。在该剂量下伐地那非游离药物以及其主要代谢产物的 AUC 约为人 MRHD20 mg 的 100 倍（大鼠）和 29 倍（兔）。

在大鼠围产期毒性试验中，大鼠母体毒性的 NOAEL 剂量为 8 mg/kg/day。当大鼠暴露于伐地那非 1 和 8 mg/kg 时可见子代发育滞后，但未见母体效应，分析原因为血管扩张和/或药物分泌入乳汁。大鼠在 60 mg/kg/day 剂量下，活胎数减少。基于大鼠围产期毒性试验结果，子代发育毒性 NOAEL 剂量小于 1 mg/kg/day，在该剂量下大鼠体内伐地那非游离药物以及其主要代谢产物的 AUC 约相当于人 MRHD20 mg 暴露量。

致癌性：

大鼠和小鼠连续 24 个月给药未见致癌性。在致癌性试验中雄性和雌性大鼠体内伐地那非游离药物以及其主要代谢产物的 AUC 约为人 MRHD20 mg 的 400 倍和 170 倍，雄性和雌性小鼠体内药物暴露量约为人 MRHD 的 21 倍和 37 倍。

吸收：

伐地那非口服给药后迅速吸收，禁食状态下最快 15 分钟达到最大血药浓度（Cmax），达峰时间（Tmax）90% 为 30~120 分钟（平均为 60 分钟）。

由于显著的首过效应，口服伐地那非的平均绝对生物利用度大约是 15%。

在推荐剂量 5~20 mg 范围内，口服伐地那非后，AUC（药物浓度-时间曲线下面积）和 Cmax 的增加几乎与剂量增加成正比。

伐地那非与高脂饮食（脂含量 57%）同时摄入时，伐地那非的吸收率降低，Tmax 延长 60 分钟，Cmax 值平均降低 20%，但 AUC 不受影响。伐地那非与普通饮食（脂含量 30%）同时摄入时，其药代动力学参数（Cmax，Tmax 和 AUC）不受影响。

因此，伐地那非和食物同服或单独服用均可。

分布：

伐地那非达到稳态时平均分布容积为 208L，表明分布于组织中。

伐地那非及其主要活性代谢物 M1 与人血浆蛋白高度结合（约为 95%），这种结合和药物总浓度无关且可逆。

健康志愿者服用伐地那非 90 分钟后精液中药物浓度不超过服用剂量的 0.00012%。

代谢：

伐地那非主要通过肝脏酶系 CYP3A4 型代谢，小部分通过 CYP3A5 和 CYP2C9 同工酶代谢。

人体内主要循环代谢产物 M1 的消除半衰期大约为 3-5 小时，与原形药相似。

M1 来自伐地那非的哌嗪部分的脱乙基化，然后 M1 继续代谢。

血浆中非葡萄糖醛酸苷的 M1 约占原形药成分的 26%。代谢物 M1 具有与伐地那非相似的磷酸二酯酶选择性，在体外试验中，M1 抑制 PDE5 的作用约为伐地那非的 28%，占药效的 7%。

排泄：

伐地那非在体内的总清除率为 56L/h，其终末半衰期为 4~5 小时。

口服用药后，伐地那非以代谢物的形式排泄，大部分通过粪便排泄（91~95%），小部分通过尿液排泄（2~6%）。

特殊人群药代动力学：

老年患者（ ≥ 65 岁）：

老年健康志愿者的伐地那非肝脏清除率和中青年志愿者（ ≤ 45 岁）相比降低。服用伐地那非的老年男性的 AUC 平均高于青年男性 52%，此在临床试验的变异范围内。

安慰剂对照临床试验中，老年人和青年人的伐地那非安全性和有效性无差异。

肝功能损害患者：

轻度到中度肝功能损害患者（Child-PughA 和 B）伐地那非的清除率降低与肝功能损害的程度成正比。

与健康对照相比，轻度肝功能损害患者（Child-PughA）伐地那非的 AUC 增加 17%（1.2 倍），Cmax 增加 22%。

中度肝功能损害患者（Child-PughB）伐地那非的 AUC 增加 160%（2.6 倍），Cmax 增加 130%（2.3 倍）。

重度肝功能损害（Child-PughC）患者，伐地那非的药代动力学尚未研究。

肾功能损害患者：

轻度（肌酐清除率 CLcr：50~80 ml/min）、中度（CLcr：30~50 ml/min）的肾功能损害患者，伐地那非药代动力学与肾功能正常对照组相似。重度肾功能损害志愿者（CLcr<30 ml/min）和无肾功能损害志愿者相比平均 AUC 增加 21%，平均 Cmax 降低 23%。肌酐清除率（CLcr）与伐地那非的血浆暴露（AUC 和 Cmax）无明显的相关性。

对于需要透析治疗的肾功能损害患者，伐地那非的药代动力学研究尚未进行。