唯散宁（地诺孕素片）

在以下所列情况下，不应使用地诺孕素片，这些内容部分来自其他孕激素制剂的信息资料。如果在使用地诺孕素片的过程中，出现任何下述情况，则须立即停药。

● 活动性静脉血栓栓塞疾病

● 当前或既往动脉及心血管疾病（如心肌梗死、脑血管意外、缺血性心脏病）

● 出现血管病变的糖尿病

● 当前或既往有肝功能值未恢复正常的重度肝病

● 当前或既往肝肿瘤（良性或恶性）

● 已知或疑似性激素依赖性恶性肿瘤

● 原因不明的阴道出血

● 对活性物质或辅料过敏者

● 对于当前或既往患有重度肝脏疾病的患者，禁用地诺孕素片。

● 对于肾功能损害的患者，无数据提示需要进行剂量调整。

*药理作用 *

地诺孕素是 19-去甲睾酮衍生物,不具有雄激素活性,但具有抗雄激素活性,其活性约为醋酸环丙孕酮的三分之一。地诺孕素与人体子宫孕激素受体结合的亲和力仅为孕酮的 10%,虽然其与孕激素受体的亲和力低,但在体内具有强效的孕激素作用。地诺孕素在体内无明显的雄激素、盐皮质激素、糖皮质激素活性。

地诺孕素通过减少雌二醇内源性生成,从而抑制雌二醇对正常位置及异位的子宫内膜的刺激作用,对子宫内膜异位症发挥作用。当连续给药时,地诺孕素导致低雌激素、高孕激素的内分泌环境,引起子宫内膜组织蜕膜化,进而使子宫内膜异位病灶缩小。

*毒理研究 *

遗传毒性

地诺孕素 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞和人淋巴细胞体外染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力和早期胚胎发育试验中,雌性大鼠于交配前 15 天至妊娠第 7 天给予地诺孕素 0.3、1.0、3.0 mg/kg/天,3.0 mg/kg/天剂量时雌性大鼠生育力指数降低、平均着床数降低和着床后丢失率升高。

大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中,地诺孕素剂量达 3.0 mg/kg/天时未见胚胎毒性和致畸性;兔胚胎胎仔发育毒性试验中,地诺孕素剂量达 3.0 mg/kg 天未见致畸性,3.0 mg/kg/天剂量时着床后丢失率升高,1.0 mg/kg/天剂量时未见明显影响。

大鼠围产期毒性试验中,地诺孕素 1 mg/kg/天剂量时可致 F1 代发情频率、交配指数、生育力指数降低,并伴有着床数和 F2 代数量的减少,0.3 mg/kg/天剂量时未见明显影响。

以上生育力抑制是排卵抑制和妊娠延长的结果与地诺孕素的孕激素活性有关。

*致癌性 *

小鼠 104 周致癌试验中,小鼠经口给予地诺孕素 5、15、50 mg/kg/天(雄性)和 10、30、100 mg/kg/天(雌性),雌性小鼠的暴露量相当于妇女给予 3 mg 时暴露量的 1.1、3.5、10.6 倍,100 mg/kg 剂量时雌性小鼠的子宫间质息肉发生率升高。

大鼠 104 周致癌性试验中,雌性大鼠经口给予地诺孕素 1、3、10 mg/kg 天,相当于妇女给予 3 mg 时暴露量的 0.2、14、6.1 倍,未见致癌性。需谨记性类固醇可促进某些激素依赖性组织与肿瘤的生长。

吸收

口服给药后,地诺孕素快速且几乎完全地吸收单次给药约 1.5 小时后血清浓度达到峰值(47 ng/mL)。生物利用度约为 91% 地诺孕素的药代动力学特性在 1-8 mg 剂量范围内与剂量成比例关系。

分布

地诺孕素与血清白蛋白相结合,而不是与性激素结合蛋白(SHBG 或肾上腺皮质激素结合蛋白(CBG)相结合。10% 的总血清药物浓度以游离类固醇形式存在,90% 与白蛋白非特异性结合。

地诺孕素表观分布容积(Vd/F)为 40L。

代谢

地诺孕素通过已知的类固醇代谢途径完全代谢,主要形成无内分泌学活性的代谢产物。基于体外和体内研究,CYP34 为参与地诺孕素代谢的主要代谢酶。代谢物排泄非常迅速,因此血浆中主要为原形地诺孕素。根据血清 CL/F 判定的代谢清除率为 64 mL/分。

消除

地诺孕素血清水平下降分两个时期。终末消除相的半衰期约为 9~10 小时。地诺孕素以 0.1 mg/kg 口服给药后,其代谢产物在尿液和粪便中排泄的比例为 3:1。尿代谢产物排泄的半衰期为 14 小时。口服给药后,服用剂量的 86% 约在 6 天内清除,其中大部分在 24 小时内主要随尿液排泄。

稳态

地诺孕素的药代动力学不受 SHBG 水平的影响。每天服药后,药物的血清浓度水平升高大约 1.24 倍,治疗 4 天后达到稳态可根据单次给药药代动力学,预计出地诺孕素片反复给药后地诺孕素的药代动力学特征。

特殊人群中的药代动力学

尚未在肾损害受试者中对地诺孕素片进行专门研究尚未在肝损害受试者中对地诺孕素片进行研究。地诺孕素达到稳态后的系统暴露量在亚洲中国及韩国及高加索女性不存在具有临床意义的差异。

全球临床试验

一项包括 198 例子宫内膜异位症患者的 3 个月研究证实，地诺孕素片相比安慰剂具有优效性。通过视觉模拟量表（0-100 mm）测量了子宫内膜异位症相关盆腔痛（EAPP），地诺孕素片治疗 3 个月后相比安慰剂有统计学显著性差异（△ = 12.3 mm；95%CI：6.4-8.1；p<0.0001）；相比基线，疼痛的减轻有临床意义（平均减轻 = 27.4 mm±22.9）。

3 个月治疗后，服用地诺孕素片的患者中 37.3%（安慰剂：19.8%）子宫内膜异位症相关的盆腔痛减轻 50% 或以上，合并使用的止痛药物无相应增加；服用地诺孕素片患者中 18.6%（安慰剂 7.3%）子宫内膜异位症相关的盆腔痛（EAPP）减轻 75% 或以上，且合并使用的镇痛药物无相应增加。

此项安慰剂对照加 15 个月开放性扩展研究表明，治疗期间子宫内膜异位症相关的盆腔痛持续改善。

从一项在 252 例子宫内膜异位症患者进行的采用 GnRH 激动剂作为阳性对照的研究中获得的结果支持上述安慰剂对照研究结果。

3 项共纳入 252 例患者接受地诺孕素每日 2 mg 的研究证实，治疗 6 个月后，子宫内膜异位病灶明显缩小。

一项小型研究（每给药组：n = 8）显示地诺孕素每日 1 mg 治疗 1 个月后可诱导无排卵状态。未在大型研究中评估地诺孕素片的避孕疗效。

在中国完成的临床试验

在中国子宫内膜异位症受试者中完成了一项地诺孕素片的有效性及安全性的多中心研究，该研究分为两部分：一部分是为期 24 周的双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究部分（双盲研究部分），一部分是为期 28 周的单臂、开放标签的、活性研究药物治疗部分（开放研究部分）。主要疗效指标是在基于视觉模拟量表（VAS）评分评价盆腔痛在治疗 24 周后与基线对比的绝对变化。

该研究双盲部分入选了 262 例 18 至 45 岁、经手术确诊为子宫内膜异位症并伴有盆腔痛的患者（地诺孕素片组 130 例，安慰剂组 132 例）。进入有效性分析全分析集（FAS）有 255 例患者（地诺孕素片组 126 例，安慰剂组 129 例），225 例患者（地诺孕素片组 112 例，安慰剂组 113 例）完成了双盲期的研究。

24 周治疗结束时，服用地诺孕素片受试组的 VAS 评分与安慰剂组有显著性差异（? = 24.54 mm;95% 置信区间:-29.93~-19.15;p<0.0001），与基线值相比，疼痛减轻且具有临床意义（VAS 平均减轻 38.7±25.07 mm）。

24 周治疗结束时，地诺孕素片组 60.3% 的患者盆腔痛降低 50% 以上且未增加补救药物用量，安慰剂组为 17.8%；地诺孕素片组 43.7% 的患者盆腔痛降低 75% 以上且未增加补救药物用量，安慰剂组为 10.1%。

在双盲阶段结束时对次要疗效指标的分析结果也证明地诺孕素片优于安慰剂，次要疗效指标包括应答率的百分比、经补救药物校正后 VAS 与基线相比的变化、补救药物的摄入量、B&B 严重程度评分、研究者及患者对 CGI 的评分、受试者的 PGI-C 评分、采用患者电子日志对盆腔痛的评分以及生活质量的提高。

有 220 名患者选择参加了研究的开放部分。包括 109 名之前服用安慰剂的受试者（安慰剂-地诺孕素片组）和 111 名之前接受地诺孕素片的受试者（地诺孕素片-地诺孕素片组）。所有受试者在开放部分均接受地诺孕素片治疗。开放治疗期结束时，203 名（92.3%）受试者完成了该部分研究（99 名来自安慰剂-地诺孕素片组，另外 104 名来自地诺孕素片-地诺孕素片组）。

开放研究阶段的有效性研究结果也支持双盲期研究获得的地诺孕素片有效性结论。从安慰剂改服地诺孕素片的受试者在第 24 周至 52 周期间盆腔痛及其他内异症相关症状有下降的趋势，并且与之前服用地诺孕素片的受试者症状减轻的程度基本一致。另外，在开放研究阶段，继续服用地诺孕素片的患者能维持症状减轻的水平。

在开放治疗结束时，安慰剂-地诺孕素片组中，从双盲治疗结束至开放治疗结束，应答者比例比双盲期结束时显著增高。在地诺孕素片-地诺孕素片组中，开放治疗结束时的应答者比例仍与双盲治疗结束时近似。

在 24 周双盲期研究中，与安慰剂组（3 名[2.3%]受试者）相比，地诺孕素片组（10 名[7.9%]受试者）中出现阴道出血的频率更高。在地诺孕素片组中未出现月经过多、情绪抑郁或异位妊娠的受试者。地诺孕素片对雌二醇水平具有中度抑制作用。

对 140 例受试者（地诺孕素组 72 例，安慰剂组 68 例）评估了腰椎 L2-L4 的 BMD，结果显示从基线值至 24 周结束时两组 BMD 的变化都极小且没有差异。由此可见服药 24 周后，地诺孕素片对成年女性的 BMD 没有影响。

在 28 周开放期研究中，最常见的不良事件是阴道出血（7.3%）、鼻咽炎（4.5%）和上呼吸道感染（4.1%）。阴道出血在安慰剂-地诺孕素片组中（12.8%）较地诺孕素片-地诺孕素片组（1.8%）中更为常见，这一结果提示，随着地诺孕素片的持续使用时间的延长，阴道出血频率会有所减少。