艾生特（拉替拉韦钾片）

每片含拉替拉韦钾 434.4 mg，相当于拉替拉韦 400 mg（游离酚）。

作用机制 

拉替拉韦可抑制 HIV-1 整合酶的催化活性，HIV-1 整合酶是一种病毒复制所必需的 HIV-1 编码酶。抑制整合酶可阻止 HIV-1 DNA 共价插入或整合到宿主细胞基因组上，防止 HIV-1 前病毒的形成。前病毒是产生子代病毒所必须的，因此抑制整合可阻止病毒感染的传播。拉替拉韦对包括 DNA 聚合酶α、β和γ在内的人磷酸转移酶无明显抑制作用。 

抗病毒活性 

在感染 HIV-1 H9IIIB 变异体的人 T 淋巴细胞培养中，拉替拉韦抑制 95% 病毒传播（相对于未给药的感染病毒培养）的浓度（EC₉₅）为 31±20nM。此外，5 株 HIV-1B 临床分离株在有丝分裂原活化的人外周血单核细胞培养中的 EC₉₅范围是 9-19nM。在单周期感染试验中，拉替拉韦抑制 5 中非 B 亚型（A、C、D、F 和 G）和 5 种循环重组体形式（AE、AG、BF、BG 和 cpx）共 23 种 HIV-1 分离株的感染，EC₅₀范围为 5-12nM。在 CEMx174 细胞中检测时，拉替拉韦还可抑制 HIV-2 分离株的复制（EC₉₅ = 6nM）。在感染 HIV-1H9IIIB 变异体的人 T 淋巴细胞中，拉替拉韦与非核苷类逆转录酶抑制剂【地拉韦定（delavirdine）、依非韦伦或奈韦拉平】、核苷类似物逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定）、蛋白酶抑制剂【安普那韦（amprenavir）、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦或沙奎那韦】或融合抑制剂恩夫韦肽联合给药，未见拮抗作用。 

耐药性 

在 HIV-1 整合酶编码过程中发现的诱发拉替拉韦耐药（包括在细胞培养中或拉替拉韦治疗受试者体内发生的）的突变一般包括 Y143（改变 C、H 或 R）或 Q148（改变为 H、K 或 R）或 N155（改变为 H）氨基酸置换加上一个或多个其他置换（即 L74M、E92Q、Q95K/R、T97A、E138A/K、G140A/S、V151l、G163R、H183P、Y226C/D/F/H、S230R 以及 D232N）。在拉替拉韦治疗失败受试者中，在缺乏 Y143、Q148 或 N155 置换时，偶尔可见 E92Q、T97A 和 F121C。 

初次治疗的成年受试者：在 STARTMRK 试验中，截至第 240 周，具有来自配对基线值的可评价基因型数据和拉替拉韦治疗失败分离株的 12 名病毒学失败受试者中有 4 名观察到主要拉替拉韦耐药性相关置换（2 名 Y143HR、2 名 Q148 H/R）。在 ONCEMRK 试验中，截至第 96 周，在 1200mgQD 组中有可评价基因型数据的 14 名病毒学失败受试者中 4 名的经治分离株中观察到主要拉替拉韦耐药性置换（3 名 N155 H 和 1 名 E92Q），在 400mgBID 组中 6 名病毒学失败受试者中 2 名的经治分离株中观察到主要拉替拉韦耐药性置换（1 名 N155 H 和 1 名 T97A）。观察到的其他整合酶置换包括 L74M、Q95K、V151l、E170A、1203M 和 D232N。这些耐药性分离株对拉替拉韦的敏感性降低了 6.2 至 19 倍。总体而言，在第 96 周时，在治疗失败且具有可评价耐药性数据的受试者中，QD 和 BID 组的拉替拉韦耐药性未见差异（分别为 28.6% 和 33.3%）。 

经治成年受试者：在 BENCHMRK 试验中，截至第 96 周，具有来自配对基线值的可评价基因型数据和拉替拉韦治疗失败分离株的 112 名病毒学失败受试者中有 76 名观察到至少一个主要拉替拉韦耐药性相关置换，即 Y143C/H/R、Q148 H/K/R 和 N155 H。截至第 48 周和第 96 周分别在 70 名（15.2%）和 78 名（17%）患者中观察到主要拉替拉韦耐药性相关置换。在某些（n = 58）携有一个或多个主要拉替拉韦耐药性相关置换的 HIV-1 分离株中评价了拉替拉韦敏感性，在野生型对照相比敏感性中位数下降 26.3 倍（平均下降 48.9±44.8 倍，范围 0.8-159 倍）。 

交叉耐药性 

已观察到 HIV-1 整合酶链转移抑制剂（INSTI）之间有交叉耐药性。赋予对拉替拉韦耐药性的 HIV-1 整合酶氨基酸置换通常也赋予对于埃替格韦（elvitegravir）的耐药性。氨基酸 Y143 置换导致对拉替拉韦的敏感性下降高于对埃替格韦的下降，E92Q 置换导致对埃替格韦的敏感性下降高于对拉替拉韦的下降。携有氨基酸 Q148 置换的病毒，伴随一个或多个其它拉替拉韦耐药置换，也可能对度鲁特韦（dolutegravir）具有临床上有意义的耐药性。

吸收

拉替拉韦口服给药后迅速吸收，空腹状态下 T_max出现于给药后约 3 小时。在 100 mg 至 600 mg 的剂量范围内，拉替拉韦 AUC 和 C_max随着剂量的增加成比例增长。在 100 mg 至 800 mg 的剂量范围内，拉替拉韦 C_12hr随着剂量的增加成比例增长；在 100 mg 至 1600 mg 的剂量范围内，则随着剂量的增加呈现出略低于成比例增长的趋势。采用每日两次的给药方案时，大约在给药后前 2 日内迅速达到药代动力学稳态。AUC 和 C_max的累积甚小，甚至无累积，C_12hr则存在轻度累积。尚未确定拉替拉韦的绝对生物利用度。根据健康成年人志愿者中的剂型比较研究，与 400 mg 片剂相比，咀嚼片和干混悬剂具有更高的口服生物利用度。

在接受拉替拉韦 400 mg，每日两次单药治疗的患者中，药物暴露的特征是：几何平均 AUC_0-12hr14.3μM•hr，C_12hr142nM。

研究表明，拉替拉韦的药代动力学存在较大的变异性。对于方案 018 和 019 中观察到的 C_12hr，受试者间变异系数（CV）为 212%，受试者内变异系数为 122%。

食物对口服吸收的影响

本品可与食物或不与食物同时服用。在 HIV 感染的患者中进行的关键安全性和有效性研究中服用拉替拉韦不需要考虑食物的影响。评估健康志愿者低脂，中脂和高脂饮食对稳态拉替拉韦药代动力学特征的作用。与空腹比较，中脂饮食后服用多剂量拉替拉韦 AUC 增加 13%，没有临床意义。与空腹比较，中脂饮食后拉替拉韦 C_12hr高出 66%，C_max高出 5%。高脂饮食后服用拉替拉韦 AUC 和 C_max增加约 2 倍，而 C_12hr增加 4.1 倍。低脂饮食后服用拉替拉韦 AUC 和 C_max分别减少 46% 和 52%；C_12hr没有改变。相对于空腹，食物显然增加药代动力学特征的可变性。

食物对干混悬剂的影响没有研究。

分布

在 2 至 10µM 的浓度范围内，大约有 83% 的拉替拉韦与人体血浆蛋白结合。

拉替拉韦很容易通过大鼠胎盘屏障，但不会明显通过血脑屏障。

在两项研究中，感染 HIV-1 的受试者服用拉替拉韦 400 mg 每日两次，在脑脊液中可容易地检测到拉替拉韦。在第一项研究（n = 18）中，脑脊液浓度平均为相应血浆浓度的 5.8%（范围 1%-53.5%）。在第二项研究（n = 16）中，脑脊液浓度平均为相应血浆浓度的 3%（范围 1%-61%）。这些比例的平均数较血浆中游离部分的拉替拉韦约低 3 至 6 倍。

代谢与排泄

拉替拉韦表观终末半衰期约为 9 小时，较短α相半衰期（约 1 小时）占了 AUC 面积的大部分。经放射性同位素标记的拉替拉韦口服给药后，约 51% 和 32% 的给药量分别经粪便和尿液排泄。在粪便中，仅存在拉替拉韦，多数可能来源于经胆汁分泌的拉替拉韦-葡糖苷酸的水解作用，这与临床前试验的观察结果相吻合。在尿液中检测到了两种成份，即拉替拉韦和拉替拉韦-葡糖苷酸，分别为给药量的 9% 和 23%。主要的循环物为拉替拉韦，大约占总放射活性的 70%；血浆中剩余部分的放射活性则来源于拉替拉韦-葡糖苷酸。采用异构酶选择性化学抑制剂和 cDNA 表达的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的研究显示，UGT1A1 是拉替拉韦-葡糖苷酸形成过程中的关键酶。因此，数据表明拉替拉韦体内清除的主要机制为 UGT1A1-介导的葡糖醛酸化反应。

患者特征

性别

在青年健康男性和女性受试者中开展了一项拉替拉韦药代动力学研究。此外，在对空腹状态下接受了拉替拉韦单药治疗的 103 名健康受试者和 28 名 HIV 患者的药代动力学数据进行合并分析时，评价了性别的影响。同时，在对空腹和餐后状态下接受了拉替拉韦单药治疗或与其他药物联合治疗的 80 名健康受试者和 HIV 患者的浓度数据进行人群药代动力学（PK）分析时，也评价了性别的影响。男性和女性受试者之间不存在任何有临床意义的药代动力学差异。无需根据性别调整剂量。

年龄

分别在合并分析和人群 PK 分析中评价了年龄（18 岁以上）对拉替拉韦药代动力学的影响。结果显示，年龄对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。不必调整剂量。

儿童

在健康成年志愿者中评价了咀嚼片和干混悬剂两种儿科剂型，并与 400 mg 片进行了比较。咀嚼片和干混悬剂与 400 mg 片剂相比，口服生物利用度较高，因此时间-浓度曲线下面积更高。在同一个研究中，干混悬剂的口服生物利用度高于咀嚼片。这些观察结果提出儿科咀嚼片和干混悬剂给药量目标 6 mg/kg/次。如表 15 中所示，4 周-18 岁人免疫缺陷病毒 I 型感染的婴儿、儿童、和青少年推荐的给药剂量产生的拉替拉韦药代动力学特征与成人接受 400 mg、每日两次剂量的药代动力学特征相似。

总之，儿科患者给药剂量在大部分受试者达到的暴露剂量（低谷血浓度，Ctrough）超过 45nM，但不同剂型之间暴露剂量方面存在一定差异。体重 25 kg 以上的儿科患者服用咀嚼片的低谷血浆浓度（113nM）低于服用 400 mg 片剂的 25 kg 以上儿科患者低谷血浆浓度（233nM）。因此，体重至少 25 kg 的患者建议给予 400 mg 片剂；但是咀嚼片给体重 ≥ 25 kg、但不能吞咽片剂患者提供了一种代替治疗方案。此外，服用咀嚼片的体重 11-25 kg 的儿科患者与所有其他儿科亚组相比较，低谷血浆浓度最低（82nM）。

种族

在合并分析中评价了种族对拉替拉韦药代动力学的影响。结果显示，种族对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。无需根据种族调整剂量。

体重指数（BMI）

合并分析评价了 BMI 对拉替拉韦药代动力学的影响。结果显示，BMI 对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。此外，人群 PK 分析提示，体重对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。无需根据 BMI 调整剂量。

肝功能不全

拉替拉韦主要通过肝脏内的葡糖醛酸化反应清除。在中度肝功能不全患者中开展了一项拉替拉韦药代动力学研究。此外，也在药代动力学合并分析中评价了肝功能不全对 PK 的影响。中度肝功能不全患者与健康受试者之间不存在任何有临床意义的药代动力学差异。轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量。目前尚未研究重度肝功能不全对拉替拉韦药代动力学的影响。

肾功能不全

原形药的肾脏清除只是一种次要的排泄途径。在重度肾功能不全患者中开展了一项拉替拉韦药代动力学研究。此外，也在药代动力学合并分析中评价了肾功能不全对 PK 的影响。重度肾功能不全患者与健康受试者之间不存在任何有临床意义的药代动力学差异。无需调整剂量。由于尚不清楚本品的可透析程度，因此应避免在透析前服用拉替拉韦。

UGT1A1 多态性

没有证据表明常见的 UGT1A1 多态性会具有临床意义地改变拉替拉韦药代动力学特征。30 名*28/*28 基因型受试者（与减少 UGT1A1 活力有关）与 27 名野生基因型受试者的比较结果显示，AUC 的几何平均比值（90%CI）为 1.41（0.96，2.09）。

临床研究概要 

本品的持久有效性证据是基于：两项随机、双盲、安慰剂对照试验，即 BENCHMRK 1 和 BENCHMRK 2（试验方案 018 和 019）96 周数据的分析（这两项试验均是在曾接受过抗反转录病毒治疗的成年 HIV-1 感染者中进行的）以及一项正在进行的、随机、双盲、活性对照试验的 240 周数据分析，即 STARTMRK（P021），这项实验在初次治疗的人免疫缺陷病毒 I 型感染成年患者中进行的。 

曾接受过治疗的患者 

BENCHMRK 1 和 BENCHMRK 2 是 III 期试验，受试对象为 16 岁及 16 岁以上的 HIV 感染者且有证据表明对 3 类抗反转录病毒治疗（NRTIs、NNRTIs、PIs）每一类中至少一种药物耐药，试验目的是评价本品 400 mg 每日两次与优化背景疗法（OBT）联用的安全性和抗反转录病毒活性，对照组为优化背景疗法（OBT）。根据患者对 PI 的耐药程度（1PI vs.＞1PI）以及 OBT 中是否使用了恩夫韦肽进行随机化分层。随机分组前，研究者基于患者的基因型/表型耐药性检测结果和既往抗反转录病毒治疗（ART）用药史制定 OBT。 

表 8 列出了服用本品 400 mg 每日两次组患者和服用安慰剂组患者的人口统计学特征。 

表 9 比较了服用本品 400 mg 每日两次组患者和服用对照组患者基线下优化背景疗法的特征。 

表 10 显示根据试验 BENCHMRK 1 和 2 的汇总数据，列出了 699 名随机入组，接受本品推荐剂量 400 mg 每日次或对照药治疗的患者在试验第 48 周和第 96 周的结果。 

  不同时间点下达到 HIV RNA＜50copies/mL 的患者比例（95% 置信区间）参见图 1，未完成者 = 失败者（NC = F）。

按基因型和表型敏感性评分结果划分，试验第 96 周各治疗组的病毒学反应参见表 11。

拉替拉韦替换洛匹那韦/利托那韦治疗抑制期患者 

SWITCHMRK1&；2 研究的评估对象为接受洛匹那韦 200 mg/利托那韦 50 mg 口服每日两次，同时联合至少 2 种逆转录酶抑制剂抑制疗法的 HIV 感染患者（筛查 HIV RNA＜50copies/mL，稳定时间 ＞ 3 周）。研究对象按照 1：1 的比例随机分为两组，一组继续服用洛匹那韦/利托那韦 2 片每日两次，或另一组使用本品 400 mg 每日两次取代洛匹那韦/利托那韦继续治疗（分别是 n = 174 和 n = 178）。之前病毒学治疗失败的患者未被排除，之前接受的抗病毒治疗亦未加以限制。 

24 周之后进行了主要疗效分析，经比较本品组未显示非劣效于洛匹那韦/利托那韦组，研究终止。两项研究中第 24 周的结果显示本品组和洛匹那韦/利托那韦组病毒 RNA 抑制维持低于 50copies/mL 的比例分别为 84.4% 和 90.6%，（未完成者 = 治疗失败者）。两组中入组前没有治疗失败经历患者的病毒缓解率亦接近。 

既往未治疗患者

STARTMRK 是一项 III 期试验，目的是在 HIV RNA＞5000copies/mL 的既往未接受治疗 HIV 感染患者中评估本品 400mgb.i.d. + 恩曲他滨（ + ）替诺福韦二吡呋酯的安全性和抗反转录病毒活性，并与依非韦伦 + 恩曲他滨（ + ）替诺福韦二吡呋酯进行比较。根据筛选时的 HIV RNA 水平（ ≤ 50000copies/mL；和 ＞ 50000copies/mL）和肝炎状态，对随机化进行分层。 

表 12 显示的为本品 400 mg b.i.d 组及依非韦伦组患者的人口统计学特征。

在 240 周的分析中，基于病毒学和免疫学的疗效，本品疗法优于依非韦伦疗法。第 48 周和 240 周的 STARTMRK 结果显示在表 13 中。

在图 2 中，显示的为各治疗组在不同时间血浆 HIV RNA＜50 copies/mL 的患者比例。本品治疗患者实现的病毒抑制（HIV RNA＜50 copies/mL）早于 EFV 治疗者。在第 240 周治疗时，本品组 71% 及对照剂中 61% 的患者实现了 HIV RNA＜50copies/mL）（NC = F 法）。

在初治患者身上进行的抗逆转录病毒联合疗法的 STARTMRK 试验证实：艾生特（ISENTRESS）和恩曲他滨（ + ）替诺福韦二吡呋酯联合用药与依非韦伦和恩曲他滨（ + ）替诺福韦联合用药在人口统计学和基线预后因素上的病毒学和免疫学有效性一致。人口统计学和基线预后因素包括：基线血浆 HIV RNA 水平 ＞ 100，000copies/mL，基线 CD4 细胞 ≤ 50 个细胞/mm³，人口统计学群组（包括年龄，性别，地区和种族），病毒性肝炎合并感染情况（乙型和/或丙型肝炎）和病毒亚型（把非 B 型作为一组与 B 型相比）。 

在所有 HIV 亚型中观测到了艾生特（ISENTRESS）的有效性一致，B 亚型和非 B 亚型患者的有效性分别为 89.6%（155/173）和 87.0%（40/46）。同时患者在第 240 周时的 HIV RNA＜50copies/mL（观测到的失＜（OF）方法）。 

至 240 周治疗时，本品对血脂有极轻微的影响，总胆固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯和非-HDL-C 轻度升高。在总胆固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯和非 HDL-C 方面，依非韦伦组的相对于基线平均变化显著更大。（见实验室检查发现，血脂的相对于基线变化）。 

儿科患者 

2-18 岁 

IMPAACT P1066 是一个评价拉替拉韦在人免疫缺陷病毒感染儿童中的药代动力学特征、安全性、耐受性和疗效的 I/II 期开放性、多中心临床研究。该研究招募了 126 个 2-18 岁曾经治疗过的儿童和青少年参加。患者按照年龄分层，开始招募青少年受试者，然后依次招募更小的儿童受试者。患者按照年龄招募进入队列，接受以下剂型：队列 I（12-18 岁），400 mg 片剂；队列 IIa（6-12 岁），400 mg 片剂；队列 IIb（6-12 岁），咀嚼片；队列 III（2-6 岁），咀嚼片。拉替拉韦与优化背景治疗方案一起服用。 

最初剂量探索阶段包括密集采血型药代动力学评价。剂量根据达到类似成人中所观察到的拉替拉韦血浆暴露剂量和低谷浓度、以及可接受的短期安全性进行选择。剂量选择后，再招募受试者进行长期安全性、耐受性和疗效评价。126 个受试者中，有 96 个接受推荐剂量的艾生特。 

这 96 个受试者中位数年龄 13（范围 2-18 岁），51% 为女童，34% 为白人、59% 为黑人。基线时，平均血浆人免疫缺陷病毒 I 型核糖核酸为 4.3log10 拷贝/mL，中位数 CD4 细胞计数为 481 细胞/mm³（范围：0-2361）和中位数 CD4 百分比为 23.3%（范围：0-44）。总体上，8% 基线时血浆人免疫缺陷病毒 I 型核糖核酸 ＞ 100000 拷贝/mL，59% 属于美国疾病防御和控制中心 HIV 临床分类 B 类或 C 类。大部分受试者以前至少使用一种非核苷类逆转录酶抑制剂（78%）或一种蛋白酶抑制剂（83%）。 

93 个（97%）2-18 岁受试者完成了 24 周治疗（3 个由于不依从中止治疗）。在第24 周时，有 54% 达到人免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 50 拷贝/mL；66% 达到人免疫缺陷病毒核糖核酸 ＜ 400 拷贝/mL。平均 CD4 计数（百分比）从基线到第 24 周增加了 119 细胞/mm³（3.8%）。 

4 周-2 岁 

IMPAACT P1066 还招募 4 周-2 岁、以前接受抗逆转录病毒作为阻断母婴传播（PMTCT）预防措施和/或作为治疗 HIV 感染的联合抗逆转录病毒疗法的 HIV 感染婴儿和幼儿（队列 IV 和队列 V）。拉替拉韦干混悬剂与优化背景治疗方案联合服用，不考虑饮食情况。 

26 个受试者中位数年龄 28 周（范围：4-100），35% 为女童，85% 为黑人，8% 为白人。基线时平均血浆人免疫缺陷病毒 I 型核糖核酸为 5.7log10 拷贝/mL（范围：3.1-7），中位数 CD4 细胞计数为 1400 细胞/mm³（范围：131-3648），中位数 CD4 百分比为 18.6%（范围：3.3-39.3）。总体上，有 69% 基线时血浆人免疫缺陷病毒 I 型核糖核酸 ＞ 100000 拷贝/mL，23% 属于美国疾病预防和控制中心 HIV 临床分类 B 类或 C 类。26 个患儿中没有一个是完全初次治疗，所有 6 个月以下婴儿接受奈韦拉平或齐多夫定预防母婴传播，43%6 个月以上患儿接受过两个或更多抗逆转录病毒制剂。 

26 个接受治疗受试者中，23 个受试者分别归入第 24 周和第 48 周疗效分析。全部 26 个接受治疗受试者包括在安全性分析中。 

在第 24 周时，有 39% 达到 HIV 核糖核酸 ＜ 50 拷贝/mL 和 61% 达到 HIV 核糖核酸 ＜ 400 拷贝/mL。平均 CD4 计数（百分比）从基线到第 24 周增加了 500 细胞/mm³（7.5%）。 

在第 48 周时，有 44% 达到 HIV 核糖核酸 ＜ 50 拷贝/mL 和 61% 达到 HIV 核糖核酸 ＜ 400 拷贝/mL。平均 CD4 计数（百分比）从基线到第 48 周增加了 492 细胞/mm³（7.8%）。

遗传毒性 

体外 Ames 试验、检测 DNA 断裂的体外碱性洗脱试验、体外和体内染色体畸变试验结果均为阴性。 

生殖毒性 

以 600 mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的 3 倍），对雄性和雌性大鼠的生育力未见影响。

在一项整合的胚胎-胎仔和围产期发育毒性试验中，大鼠分别于妊娠第 6-20 天或妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予拉替拉韦 100、300 和 600 mg/kg/天，在最高给药剂量 600 mg/kg/天未见对围产期发育的任何影响，胚胎胎仔的发现仅限于 600 mg/kg/天剂量下大鼠胎仔赘生肋骨的发生率升高。600 mg/kg/天剂量下的系统暴露量（AUC）约为人临床最大推荐剂量（MRHD）1200 mg 暴露量的 3 倍。兔于妊娠第 7-20 天经口给予拉替拉韦 100、500 和 1000 mg/kg/天，在高给药剂量 1000 mg/kg/天下未见对胚胎-胎仔发育的影响。在以上两种种属中，拉替拉韦均可经过胎盘转运，大鼠胎仔血浆中药物浓度约是母体血浆药物浓度的 1.5-2.5 倍，妊娠第 20 天时兔胎仔血浆中药物浓度约是母体血浆药物浓度的 2%。大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 14 天经口给予拉替拉韦 600mgkg/天，哺乳期大鼠乳汁中可见药物分泌，在哺乳期第 14 天给药后 2 小时，乳汁中的药物浓度约是母体血浆药物浓度的 3 倍。 

致癌性 

在小鼠中进行的拉替拉韦致癌性试验中未见任何潜在致癌性。在最高剂量下，雌性小鼠 400 mg/kg/天和雄性小鼠 250 mg/kg/天，系统暴露量约为人临床剂量（400 mg，每日两次）的 AUC（54μM•h）的 1.8（雌性）或 1.2 倍（雄性）。在大鼠 104 周致癌性试验中，给予 600 mg/kg/天的雌性大鼠可见给药相关的鼻/鼻咽肿瘤（鳞状细胞癌），这些肿瘤被认为可能是给药过程中药物在鼻/鼻咽粘膜上吸入和/或局部沉积所导致的局部刺激和炎症的结果。在 150 mg/kg/天（雄性）和 50 mg/kg/天（雌性）剂量下，大鼠未见鼻/鼻咽肿瘤，其系统暴露量约为人临床剂量（400 mg，每日两次）的 AUC（54μM•h）的 1.7 倍（雄性）和 1.4 倍（雌性）。