伊赫莱（伊那利塞片）

3 mg；9 mg

对伊那利塞或其任何辅料过敏者禁用。

伊那利塞是磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）抑制剂，主要抑制 PI3Kα的活性。伊那利塞体外可诱导 PI3K 催化α亚基 p110α（由PIK3CA基因编码）突变体的降解，抑制 PI3K 通路下游靶点（包括 AKT）的磷酸化。伊那利塞抑制PIK3CA突变乳腺癌细胞系的细胞增殖，并诱导细胞凋亡。在雌激素受体阳性PIK3CA突变乳腺癌异种移植模型中，伊那利塞可抑制肿瘤生长。伊那利塞与哌柏西利和氟维司群联合用药可增加抗肿瘤作用。

参见【药理毒理】相关内容。

尚未充分表征伊那利塞有效性的暴露-效应关系。伊那利塞药效学反应的时间过程不详。较高的伊那利塞全身暴露量与 ≥ 2 级贫血、 ≥ 2 级高血糖症和不良反应导致的伊那利塞剂量调整的发生率较高具有相关性。

在临床推荐的给药剂量下，发生 QTc 间期延长>20ms 的风险较低。

遗传药理学

尚未获得伊那利塞的遗传药理学数据。

伊那利塞的药代动力学参数以临床推荐的 9 mg 给药剂量下的几何平均值（几何变异系数 %）表示。伊那利塞预计在第 5 天达到稳态浓度，稳态 AUC 为 1010 h*ng/mL（25%），C_max为 69 ng/mL（27%），蓄积因子约为 2 倍。在 6-12 mg 剂量范围内（获批推荐剂量的 0.7-1.3 倍），伊那利塞稳态 AUC 与剂量呈比例关系。

伊那利塞的绝对口服生物利用度为 76%。稳态下伊那利塞血浆浓度达峰时间（T_max）的中位值（最小值，最大值）为 3（0.5，4）小时。高脂、高热量餐后单次口服伊那利塞，其药代动力学参数较空腹服药无显著差异。

伊那利塞的表观（口服）分布容积为 155L（26%）。伊那利塞的血浆蛋白结合率为 37%，在体外试验中未表现出浓度依赖性。伊那利塞的全血-血浆浓度比值为 0.8。

伊那利塞主要通过水解代谢。在体外，伊那利塞几乎不通过 CYP3A 代谢酶代谢。

伊那利塞的消除半衰期为 15 小时（24%），总清除率为 8.8L/h（29%）。

单次口服放射性标记药物后，经尿液回收的放射性占给药剂量的 49%（40% 为原型），经粪便回收的放射性占给药剂量的 48%（11% 为原型）。

群体药代动力学研究显示，不同年龄（27-85 岁）、性别、人种（亚裔或白人）、体重（39-159 kg）或轻度肝损害（ULN<总胆红素 ≤ 1.5 × ULN 或 AST>ULN 且总胆红素 ≤ ULN）的受试者中，未观察到伊那利塞药代动力学的临床显著差异。

中度肾功能损害患者伊那利塞的 AUC 比肾功能正常（eGFR ≥ 90 mL/min）患者高 73%。

与肾功能正常患者相比，在轻度肾功能损害患者中未观察到伊那利塞具有临床意义的药代动力学差异。尚不清楚重度肾功能损害（eGFR<30 mL/min）对伊那利塞药代动力学的影响。

群体药代动力学分析表明，在轻度肝功能损害患者（ULN<总胆红素 ≤ 1.5 × ULN 或 AST>ULN 且总胆红素 ≤ ULN）中伊那利塞的药代动力学与其在肝功能正常患者中的结果未见显著差异。尚未研究中度至重度肝功能损害对伊那利塞的药代动力学的影响。

INAVO120 研究旨在评价伊那利塞与哌柏西利和氟维司群联合用于治疗内分泌治疗耐药、PIK3CA突变、HR 阳性、HER2 阴性（定义为 IHC0 或 1 + ，或 IHC2 + /ISH-）的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的有效性，这些患者在完成辅助内分泌治疗期间或治疗完成后 12 个月内疾病进展，且既往未接受过针对局部晚期或转移性疾病的系统治疗。按是否存在内脏疾病（是或否）、内分泌耐药（原发性或继发性）和地理区域（北美/西欧、亚洲、其他）进行分层随机。

原发性内分泌耐药定义为在辅助内分泌治疗（ET）的最初 2 年内复发，继发性内分泌耐药定义为接受辅助 ET 至少 2 年后复发或完成辅助 ET 后 12 个月内复发。

要求患者的 HbA_1C<6% 且空腹血糖<126 mg/dL。该研究排除了 1 型糖尿病患者或在研究治疗开始时需要持续接受降糖治疗的 2 型糖尿病患者。

在申办方指定的中心实验室对血浆来源的循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行 NGS 检测，或在研究中心定点的实验室使用经验证的聚合酶链反应（PCR）或新一代测序（NGS）分析法对肿瘤组织或血浆进行检测，从而确定患者PIK3CA突变状态。

患者接受伊那利塞 9 mg（n = 161）或安慰剂（n = 164）口服给药，每日一次，联合哌柏西利 125 mg 口服给药，每日一次，连续 21 天，随后停药 7 天，28 天一个周期，并在第 1 周期第 1 天和第 15 天以及随后每 28 天周期的第 1 天肌内注射氟维司群 500 mg。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。此外，所有绝经前/围绝经期女性和男性患者在整个治疗期间接受 LHRH 激动剂。

基线人口统计学和疾病特征如下：中位年龄为 54 岁（范围：27-79 岁）；98% 为女性，其中 38% 为绝经前/围绝经期女性；59% 为白人，38% 为亚洲人，2.5% 人种不详，0.6% 为黑人或非裔美国人；6% 为西班牙裔或拉丁裔；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为 0（63%）或 1（36%）。他莫昔芬（57%）和芳香化酶抑制剂（50%）是最常用的内分泌辅助治疗药物。64% 的患者为继发性内分泌耐药。83% 的患者既往接受过化疗（新辅助/辅助治疗），1.2% 的患者接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。

主要有效性结局指标为研究者（INV）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）第 1.1 版评估的无进展生存期（PFS）。其他有效性结局指标包括总生存期（OS）、INV 评估的客观缓解率（ORR）和 INV 评估的缓解持续时间（DOR）。有效性结果总结参见表 5 和图 1。盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的结果与 INV 评估的 PFS 结果具有一致性。在 PFS 分析时，OS 数据尚不成熟，总体人群中仅 30% 发生死亡事件。

中国亚组的有效性结果显示出与全球人群一致的获益。

伊那利塞 Ames 试验、大鼠体内微核和碱性彗星试验结果为阴性。在体外人淋巴细胞微核试验中，伊那利塞可致染色体断裂。

伊那利塞尚未开展专门的生育力和早期胚胎发育毒性试验。大鼠连续 4 周经口给予伊那利塞，雌性大鼠在 3 mg/kg 剂量（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 9 mg 的 1.2 倍）下可见子宫和阴道萎缩，卵巢滤泡减少，恢复期后可恢复；雄性大鼠在 3 mg/kg 剂量（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 9 mg 的 0.8 倍）下出现前列腺和精囊腺腺体萎缩，前列腺、精囊腺、附睾和睾丸重量下降。大鼠 13 周重复给药毒性试验中，雌性大鼠在 5 mg/kg 剂量（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 9 mg 的 1.5 倍）下出现卵巢中卵泡（尤其是窦卵泡和/或排卵前卵泡）减少和阴道粘膜萎缩，以及发情周期中断/改变。

犬连续 4 周经口给予伊那利塞，雄性犬在 1.5 mg/kg 剂量（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 9 mg 的 2 倍）下可见睾丸生精小管内容物和多核精子细胞局灶性浓缩以及附睾上皮变性/坏死。犬连续 13 周经口给予伊那利塞，雄性犬在 1 mg/kg 剂量（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 9 mg 的 1.2 倍）可见精子计数减少，恢复期后可恢复。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期经口给予伊那利塞，剂量达 6 mg/kg/天。 ≥ 2 mg/kg 剂量（以 AUC 计，约为临床剂量 9 mg 的 0.9 倍）下可见胎仔体重和胎盘重量下降，着床后丢失率升高，胎仔活率降低，胎仔畸形和变异，包括全身水肿、胸椎弓融合和脊柱后凸、眼球缺乏/突出、小眼球、肾盂扩张、胸骨节以及骶椎和尾椎骨化延迟、波浪形肋骨。

伊那利塞尚未进行致癌性研究。

动物在与临床暴露水平相似的暴露量水平下可见且可能与临床使用相关的不良反应包括大鼠和犬的眼晶状体变性，但临床试验中尚未观察到。