泽普生（甲苯磺酸多纳非尼片）

0.1 g（按 C₂₁H₁₃D₃ClF₃N₄O₃计）

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由多纳非尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。

甲苯磺酸多纳非尼治疗不可手术肝细胞癌的不良反应在一项开放、随机、多中心、阳性药物平行对照的 III 期临床研究（ZGDH3）中与索拉非尼进行了头对头比较，共 668 例患者按 1:1 随机分组接受多纳非尼 0.2 g 或索拉非尼 0.4 g，每日两次口服。共有 333 例服用过多纳非尼，中位治疗时间 110.0 天；332 例服用过索拉非尼，中位治疗时间 113.0 天。两组药物不良反应发生率无显著差异，但 ≥ 3 级的不良反应发生率方面，多纳非尼组显著低于索拉非尼组（p = 0.0018），多纳非尼常见（发生率 ≥ 10%）的不良反应见表 3。最常见（发生率 ≥ 20%）的不良反应有：手足皮肤反应、腹泻、血小板计数降低、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。发生率 ≥ 5% 的 ≥ 3 级不良反应包括：高血压和手足皮肤反应。多纳非尼组中导致暂停用药及减量的不良反应发生率为 25.2%，较索拉非尼组 36.1% 显著降低（p = 0.0025）。 

甲苯磺酸多纳非尼治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的研究（ZGDD3）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究。该试验共入组了 191 例局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者，按 2:1 随机分组，接受多纳非尼 0.3 g 或安慰剂，每日两次口服。共 128 例患者服用多纳非尼 0.3 g，中位治疗时间为 233.5 天，63 例患者服用安慰剂，中位治疗时间为 176.0 天。多纳非尼组不良反应发生率高于安慰剂组。最常见（发生率 ≥ 20%）的不良反应有：手足皮肤反应、脱发、腹泻、高血压、蛋白尿、体重降低、皮疹和低钙血症。发生率 ≥ 5% 的 ≥ 3 级不良反应包括：高血压和手足皮肤反应。多纳非尼组中导致暂停用药及减量的不良反应发生率为 42.2%，安慰剂组为 1.6%。多纳非尼组中导致终止用药的不良反应发生率为 6.3%，安慰剂组为 0%。 

甲苯磺酸多纳非尼的总体安全性特征基于既往 726 例在临床研究中接受多纳非尼单药治疗的患者的安全性数据，包括来自于 7 项多纳非尼单药治疗实体瘤临床研究，分别是：一项实体瘤患者的研究（TG1219DTT，25 例），两项二线以上晚期结直肠癌患者的研究（ZGDC1B 和 ZGDC1B200，54 例和 44 例），两项不可手术或转移性肝细胞癌患者的研究（ZGDH3 和 ZGDH1B，333 例和 107 例），两项碘难治性分化型甲状腺癌患者的研究（RG01N-1271 和 ZGDD3，35 例和 128 例），其中起始剂量使用 0.2 g Bid 的患者 453 例，0.3 g Bid 的患者 261 例，其他剂量 12 例。绝大部分多纳非尼治疗的患者（94.6%）发生过至少一次不良反应。最常见（发生率 ≥ 20%）的不良反应包括手足皮肤反应（61.8%）、腹泻（36.0%）、高血压/血压升高（34.7%）、蛋白尿/尿蛋白检出（34.0%）、脱发（33.0%）、低磷酸血症（22.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（22.3%）、皮疹（20.6%）和血小板计数降低（20.1%）。

有 40.0% 的多纳非尼治疗患者发生过至少一次 ≥ 3 级不良反应。发生率 ≥ 2% 的 ≥ 3 级不良反应包括：高血压/血压升高（11.1%）、手足皮肤反应（8.5%）、血磷降低/低磷酸血症（3.7%）、腹泻（2.4%）和血小板计数降低（2.3%）。

有 6.8% 的多纳非尼治疗患者发生过至少一次严重不良反应。发生率 ≥ 0.5% 的严重不良反应包括肝功能异常（0.8%）和上消化道出血（0.5%）。

有 28.2% 的多纳非尼治疗患者因不良反应发生过剂量暂停。发生率 ≥ 1% 的导致剂量暂停的不良反应包括手足皮肤反应（8.4%）、高血压/血压升高（6.7%）、腹泻（1.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（1.6%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.3%）、皮疹（1.3%）、蛋白尿（1.2%）和中性粒细胞计数降低（1.1%）。  

有 8.5% 的多纳非尼治疗患者因不良反应发生过终止治疗。发生率 ≥ 0.5% 的导致终止治疗的不良反应包括肝功能异常（1.1%）、腹泻（0.8%）、呕吐（0.7%）、皮疹（0.7%）、血胆红素升高（0.7%）和手足皮肤反应（0.6%）。 

表 5 列出了多纳非尼在临床研究单药治疗中观察到的不良反应，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 至< 1/10），偶见（ ≥ 1/1000 至< 1/100），罕见（ ≥ 1/10000 至< 1/1000）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。

本品的特定不良反应来自于既往 726 例在 7 项临床研究中接受甲苯磺酸多纳非尼治疗的受试者，针对以下不良反应的管理参见【注意事项】。

共 449 例（61.8%）受试者发生了手足皮肤反应，其中 62 例（8.5%）的受试者发生 ≥ 3 级手足皮肤反应，严重不良反应有 1 例（0.1%）。首次服药至首次发生手足皮肤反应的中位时间为 11 天，61 例（8.4%）因手足皮肤反应导致剂量调整，4 例（0.6%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

共 300 例（41.3%）受试者发生了肝脏毒性不良反应（包括γ-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、转氨酶升高、血胆红素升高、血非结合胆红素升高、结合胆红素升高、总胆汁酸增加、药物诱导的肝损伤、腹水、肝功能异常、肝衰竭、肝痛、肝性脑病、肝脂肪变性、黄疸、尿胆红素存在和尿胆红素升高），其中 47 例（6.5%）患者发生 ≥ 3 级肝脏毒性，严重不良反应有 10 例（1.4%）。首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为 28 天，24 例（3.3%）因肝脏毒性导致剂量调整，17 例（2.3%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

共 243 例（33.5%）受试者发生了蛋白尿（包括蛋白尿、尿白蛋白阳性和尿蛋白检出），其中 9 例（1.2%）的受试者发生 ≥ 3 级蛋白尿，蛋白尿严重不良反应有 2 例（0.3%）。首次服药至首次发生蛋白尿的中位时间为 29 天，9 例（1.2%）因蛋白尿导致剂量调整，1 例（0.1%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。 

共 251 例（34.6%）受试者发生了高血压（包括高血压、血压升高和高血压危象），其中 82 例（11.3%）的受试者发生 ≥ 3 级高血压，高血压严重不良反应有 4 例（0.6%）。首次服药至首次发生高血压的中位时间为 27 天，49 例（6.7%）因高血压导致剂量调整，2 例（0.3%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。 

共 89 例（12.3%）的受试者发生了出血的不良反应（包括上消化道出血、胃肠出血、鼻衄、便血、肺出血、黑便、咯血、口腔出血、尿中带血、呕血、血尿症、咽部出血、阴道出血和月经量过多），其中，4 例（0.6%）受试者发生 ≥ 3 级出血，严重不良反应有 8 例（1.1%）。首次服药至首次发生出血的中位时间为 32 天，9 例（1.2%）因出血导致剂量调整，4 例（0.6%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

共 22 例（3.0%）受试者发生了 QT 间期延长的不良反应，其中 2 例（0.3%）受试者发生 ≥ 3 级 QT 间期延长，QT 间期延长严重不良反应有 1 例（0.1%）。首次服药至首次发生 QT 间期延长的中位时间为 85 天，2 例（0.3%）因 QT 间期延长导致剂量调整，2 例（0.3%）因 QT 间期延长不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。 

对本品任何成分过敏者禁用；对于有活动性出血、活动性消化道溃疡、药物不可控制的高血压和重度肝功能不全患者禁用。 

哺乳期妇女禁用（参见【具有生育能力的女性和男性】）。

甲苯磺酸多纳非尼为索拉非尼的氘代化合物，理论上其作用机制与索拉非尼相同，为多激酶抑制剂。甲苯磺酸多纳非尼在体外可抑制多种人肿瘤细胞的增殖，在多种人源肿瘤（包括肾癌、肝癌、乳腺癌和结直肠癌）的裸小鼠移植性肿瘤模型中可抑制肿瘤生长。在多种新生血管生成评价模型中，甲苯磺酸多纳非尼可抑制新生血管生成。 

毒理研究

遗传毒性 

甲苯磺酸多纳非尼的 Ames 试验结果为阴性；在有或无 S9 代谢活化的条件下，中国仓鼠肺成纤维(CHL)细胞染色体畸变试验结果为阳性；小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。

生殖毒性 

大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雌雄大鼠经口给予甲苯磺酸多纳非尼 0.8、3.0、10 mg/kg（以游离碱计，下同）（以体表面积计，约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.02、0.07、0.24 倍），雄性大鼠于交配前 4 周和交配期间给药，雌性大鼠于交配前 2 周至妊娠第 7 天给药。10 mg/kg 剂量下雄鼠体重和摄食量降低，并对雄鼠生育力有明显的干扰或毒性作用，可使其生殖器官绝对重量与脏脑系数、精子活动度明显降低，精子畸形率略微升高以及生殖器官轻微退行性改变；该剂量下交配率明显降低；3.0、10 mg/kg 剂量可明显干扰雌鼠的生育力及早期胚胎发育， 10 mg/kg 剂量下所有雌鼠均未孕，3.0 mg/kg 剂量下所有孕鼠胚胎均为吸收胎。雄鼠生育力的未见不良影响剂量（NOAEL）为 3.0 mg/kg，雌鼠生育力和早期胚胎发育的 NOAEL 为 0.8 mg/kg。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6 天至第 15 天）经口给予甲苯磺酸多纳非尼 0.16、0.8、2.0 mg/kg。2.0 mg/kg [以药物暴露量（AUC）计，约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.74 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.05 倍] 剂量具有母体毒性，使妊娠晚期体重和摄食量降低，并可干扰孕体发育和胚胎形成，使怀孕子宫重、胎盘子宫重、胎盘重显著减轻，活胎数显著减少，吸收胎数着床后丢失率、总丢失率显著升高，妊娠率下降，还可致胎仔发育迟缓和骨骼畸形。剂量为 0.8 mg/kg （以 AUC 计，约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.29 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.02 倍）时未见对亲代大鼠、胚胎/胎仔发育的不良影响。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6 天至第 18 天）经口给予甲苯磺酸多纳非尼 0.15、0.5、1.5 mg/kg。剂量 ≥ 0.15 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.01 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.007 倍）可能导致妊娠中后期流产；给药剂量 ≥ 0.5 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.03 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.02 倍）时可影响胚胎/胎仔发育，使有死胎孕兔百分率增加。剂量为 0.15 mg/kg 时未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。

致癌性 

尚未进行多纳非尼的致癌性研究。  

肿瘤患者多次服用甲苯磺酸多纳非尼每日两次后，血浆中多纳非尼浓度在连续给药 7-14 天基本达稳态。肿瘤患者连续给药 0.2 g 每日两次，稳态时 C_max为 6.01-7.02µg/mL，AUC_{0-12 h} 为 40.4～46.70 h*µg/mL，蓄积比（AUC_{0-12 h} 比值）为 3.64-4.99。

吸收 

肿瘤患者单次服用 0.1-0.4 g 甲苯磺酸多纳非尼后，血浆中多纳非尼在 2-3 h 达峰值，并在 12-24 h 出现第二个峰值。肿瘤患者多次服用甲苯磺酸多纳非尼每日两次后，血浆中稳态达峰时间中位数为 0-4 h。

与空腹给药相比，肿瘤患者进高脂餐（总热量约 894kcal，脂肪提供约 478kcal）后单次口服甲苯磺酸多纳非尼 0.3 g，多纳非尼达峰时间由 3 h 延长至 6 h，AUC_0-t 增加 19%，C_max 降低 13%，代谢产物 M2 的 AUC_0-t 降低 66%，C_max降低 81%。

分布 

肿瘤患者单次服用甲苯磺酸多纳非尼 0.1-0.4 g 后，分布容积 V_d/F 为 110-238L；多次服药后，稳态分布容积 Vss/F 为 104-355L。多纳非尼（500-10000 ng/mL）与人血浆蛋白的体外结合率为 99.88%-99.98%。

肿瘤患者单次口服 0.1-0.4 g 甲苯磺酸多纳非尼后，表观清除率 Cl/F 为 3.69-6.92L/h，消除半衰期 t_1/2 为 20.7-27.8 h；多次口服 0.1-0.4 g 甲苯磺酸多纳非尼每日两次后，表观清除率 Clss/F 为 2.46-8.14L/h，消除半衰期 t_1/2 为 26.9-30.2 h。

健康受试者单次口服[¹⁴C]甲苯磺酸多纳非尼后，除原形药物外，共鉴定出 8 个代谢产物，血浆中检测到其中 6 个，主要包括吡啶 N-氧化产物 M2 和葡萄糖醛酸结合产物 M7。体外研究提示，多纳非尼主要通过 CYP3A4 和 UGT1A9 代谢，此外 CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A5 也部分参与多纳非尼的代谢。

健康受试者单次口服[¹⁴C]甲苯磺酸多纳非尼后，0-240 h 从尿液和粪便中回收的总放射性平均占给药量的 97.31%，其中大部分通过粪便（占给药量的 88.04%）排泄，原型占 83.2%；少量通过尿液（占给药量的 9.27%）排泄。

特殊人群药代动力学 

本品尚无儿科人群的药代动力学试验数据。肝功能损害患者、肾功能损害患者、老年人的药代动力学试验数据有限。 

药代动力学相互作用 

本品目前尚无药物相互作用的临床研究数据。

体外研究提示，多纳非尼主要通过 CYP3A4 和 UGT1A9 代谢，此外 CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A5 也部分参与多纳非尼的代谢。多纳非尼对 CYP1A2、CYP2D6 和 CYP2E1 基本无抑制作用，对 CYP2C9、 CYP2C19 和 CYP3A4 存在较弱的抑制作用（IC50 值分别为 22.27μM、115.38μM 和 161.92μM）。未见多纳非尼对 CYP1A2 和 CYP3A4 的诱导作用。 

多纳非尼治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌的研究（ZGDH3）是一项多中心、随机、开放、阳性药物平行对照 II/III 期临床研究。共入组了 668 例既往未接受过全身系统治疗的不可切除肝细胞癌患者按 1:1 随机分组，接受多纳非尼 0.2 g 或索拉非尼 0.4 g，每日两次口服，分层因素包括 AFP（＜400 μg/L vs. ≥ 400 μg/L）、既往局部治疗史（是 vs. 否）、BCLC 分期（B vs. C）、门静脉侵犯和/或肝外转移（有 vs. 无）。受试者每 8 周为 1 个疗程，每 4 周进行 1 次安全性检查，每 8 周进行 1 次影像学疗效评价（RECIST 1.1 标准），直至达到终止治疗标准。受试者主要有以下特征：大部分为男性（86.8%），平均年龄为 53.0 岁，主要病因为 HBV 比例高（90.1%），大部分受试者 Child-Pugh 分级为 A 级（97.4%），大部分受试者的 BCLC 分期为 C 期（87.4%）。  

本研究共 659 例受试者构成全分析集（FAS），其中多纳非尼组 32 例、索拉非尼组 331 例。主要终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、肿瘤进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）等。多纳非尼组和索拉非尼组的中位 OS 分别为 12.1 个月（95% CI：10.3-13.4）和 10.3 个月（95% CI：9.2-12.0），HR 为 0.831（95% CI：0.699-0.988）。（见图 1 和表 6）。多纳非尼组的 18 个月生存率也显著高于索拉非尼组（p = 0.046），多纳非尼组为 35.4%，索拉非尼组为 28.1%。根据 RECIST1.1 标准的独立影像学评价结果显示，多纳非尼组在中位 PFS、中位 TTP、ORR、DCR 等方面与索拉非尼组的差异不具有统计学意义。

多纳非尼组还在试验预设的各个亚组分析中呈现出总生存期优于索拉非尼组的趋势，其中，在既往未经过局部治疗、BCLC 分期为 C 期、无门静脉侵犯和/或肝外转移、无后线免疫检查点抑制剂治疗及无后线系统化疗的亚组中显示出多纳非尼组总生存期优于索拉非尼组（图 2）。

甲苯磺酸多纳非尼治疗局部晚期/转移性放射性碘（RAI）难治性分化型甲状腺癌的研究（ZGDD3）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，其中 RAI 难治的定义为清甲后，在无外源性碘负荷干扰的情况下，促甲状腺激素（TSH）（>30mIU/L）刺激状态时出现以下任一情况即可诊断为碘难治性甲状腺癌：① 至少有一个病灶在 ¹³¹I 治疗或扫描中表现为不摄碘；②病灶虽有碘摄取，但至少一个病灶在上次¹³¹I  治疗（剂量为 3.7~7.4GBq 或 100~200 mCi）后 14 个月内进展（经 RECIST V1.1 评价）；③ 放射性碘治疗累积 ¹³¹I 剂量 ≥ 22GBq 或 600mCi。

该试验共计入组了 191 例 RAI 难治、随机化前 14 个月内出现疾病进展的局部晚期/转移性分化型甲状腺癌患者，按 2:1 随机分组，接受多纳非尼 0.3 g 或安慰剂，每日两次口服，分层因素包括远端转移（M0 vs. M1）和酪氨酸激酶抑制剂治疗史（有 vs. 无）。受试者每 4 周进行 1 次安全性检查，每 8 周进行 1 次影像学疗效评价（RECIST 1.1 标准），直至达到终止治疗标准。主要终点为独立影像学评估委员会（IRC）评估的 PFS，次要研究终点包括 ORR、TTP、DCR 等。

本研究共 191 例受试者构成意向性治疗分析集（ITT），其中多纳非尼组 128 例、安慰剂组 63 例。受试者主要有以下特征：有 56.0% 为女性，平均年龄为 58.2 岁，18.3% 有酪氨酸激酶抑制剂治疗史，97.4% 存在远端转移。多纳非尼组和安慰剂组分别有 28.1% 和 34.9% 的受试者接受了累计放射性碘剂量 ≥ 600 mCi。主要有效性结果显示，多纳非尼组较安慰剂组可以明显降低疾病进展的风险，显著延长无疾病进展生存期，同时获得更佳的客观缓解率，具体数据见表 7。