开普拓（盐酸伊立替康注射液）

本品 2 mL：40 mg，含 40 mg 盐酸伊立替康三水合物静脉滴注浓缩液；

本品 5 mL：0.1 g，含 0.1 g 盐酸伊立替康三水合物静脉滴注浓缩液；

本品 15 mL：0.3 g，含 0.3 g 盐酸伊立替康三水合物静脉滴注浓缩液

慢性炎性肠病和/或肠梗阻；

胆红素超过正常值上限的 3 倍；

严重骨髓抑制；

WHO 体力状态评分>2。

本品禁用于对该药物或辅料过敏的患者。在临床研究中未发现盐酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被动皮内过敏反应实验中以及豚鼠的主动性全身过敏反应实验中都发现盐酸伊立替康有抗原性。在这些实验中，所有的动物都产生了针对盐酸伊立替康的抗体，部分豚鼠因为对盐酸伊立替康过敏而死亡。

本品禁用于准备怀孕的妇女（见药理毒理，遗传毒性、生殖毒性和致癌性）。

本品禁用于怀孕和哺乳期的妇女（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

伊立替康是喜树碱的衍生物，特异性地作用于拓扑异构酶 I。拓扑异构酶 I 通过可逆地断裂 DNA 单链使 DNA 双链解旋。伊立替康和它的活性代谢产物 SN-38 结合到拓扑异构酶 I-DNA 复合物上，阻止断裂的单链再连接。目前的研究显示伊立替康的细胞毒性作用是由于 DNA 双链的破坏，而 DNA 双链的破坏是由于在 DNA 合成中复制酶与由拓扑异构酶 I、DNA、和伊立替康或 SN-38 构成的三元复合物发生相互作用所致。哺乳动物细胞不能有效地修复这种双链的破坏。

伊立替康是亲脂性代谢产物 SN-38 的水溶性前体，SN-38 对于从人类或啮齿类动物肿瘤细胞株中提纯出的拓扑异构酶 I 的抑制作用是盐酸伊立替康的 1000 倍。体外细胞毒性试验结果显示，SN-38 的效力为伊立替康的 2 到 2000 倍。然而尚不知 SN-38 对于伊立替康活性的确切贡献。伊立替康和 SN-38 都是以一种活性内脂形式和一种非活性的羟基酸阴离子的形式存在的。酸性 PH 值环境可以促进内脂的形成，反之碱性的 PH 值环境促进羟基酸阴离子的形成。

伊立替康对于小鼠体上的移植的啮齿类动物和人类不同组织类型的恶性肿瘤细胞均有抗肿瘤的活性。

吸收和分布 

在对不同类型肿瘤患者静脉滴注盐酸伊立替康后，其血浆浓度以多指数的形式下降，平均终末清除半衰期为 6 至 12 小时。活性代谢产物 SN-38 的平均终末清除半衰期为 10 至 20 个小时。在某项研究中，给予盐酸伊立替康 100-750 mg/m²，30 分钟静脉滴注，每 3 周一次，其盐酸伊立替康血浆终末半衰期为 14.2 + /-7.7 小时，而 SN-38 则为 13.8 + /-1.4 小时。

超过推荐的 50-350 mg/m²剂量范围时，盐酸伊立替康的 AUC 增长与剂量增大呈线性关系；SN-38 的 AUC 增长低于相应的剂量的增长。活性代谢产物 SN-38 的最高浓度通常在 90 分钟的盐酸伊立替康输注完成之后的 1 小时内达到。

在两项针对实体肿瘤患者的临床研究中，盐酸伊立替康分别以 125 mg/m²和 340 mg/m²，90 分钟静脉滴注后，盐酸伊立替康和 SN-38 的药代动力学参数见表格 12：

体外实验提示，盐酸伊立替康具有中等血浆蛋白结合率（30 至 68％），SN-38 与人的血浆蛋白结合率高（大约 95％）。与它们结合的血浆蛋白主要是白蛋白。

盐酸伊立替康在人体内的全部分布情况目前还不十分明确。它由各种酶系统介导的大量代谢转化生成，包括酯酶代谢形成活性代谢产物 SN-38 和尿苷二磷酸-葡萄糖醛基转移酶 1A1（UGT1A1）介导的 SN-38 糖酯化而形成的非活性代谢产物 SN-38 葡萄糖醛酸（SN-38 G）。盐酸伊立替康的代谢转化主要发生在肝脏中。

盐酸伊立替康被细胞色素 P450 的同工酶 3A4（CYP3A4）氧化，产生两种相对无活性的代谢产物，APC（7-乙基 10-[4-N-（5-氨基戊炔酸）-1-哌啶基]-羧基氧伊立替康）和量较小的代谢产物 NPC（7-乙基 10-[4-氨基-1-哌啶基]-羧基氧伊立替康）。

盐酸伊立替康的尿液排泄量是其注射剂量的 11% 至 20%；SN-38<1%；SN-38 葡萄糖醛酸为 3%。在两个病人体内输注盐酸伊立替康，48 小时后它和其代谢产物（SN-38 和 SN-38 葡萄糖醛酸）在胆汁和尿路累积排泄大约为 25% （100 mg/m²）至 50%（300 mg/m²）。

老年人（大于 65 岁）：在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在 ≥ 65 岁的患者体内的终末半衰期是 6.0 小时，而在<65 岁的患者体内为 5.5 小时。在 ≥ 65 岁的患者中 SN-38 的剂量-标准化 AUC_0-24比<65 岁的患者高 11％。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在 ≥ 65 岁的患者中使用较低的初始剂量（见用法用量）。

肝功能损害：在肝功能异常的患者体内盐酸伊立替康的清除率下降，同时相对暴露于活性代谢产物 SN-38 的时间增加。这些效应的强度与通过检测血清总胆红素和转氨酶所评估的肝功能损害程度呈正比（见用法用量）。

肾功能损害：肾功能不全对盐酸伊立替康药代动力学的影响尚未被评估。 

在一项对 26 位实体肿瘤患者联合使用盐酸伊立替康、5-Fu 和亚叶酸（LV）的 I 期临床研究中发现，联合用药时盐酸伊立替康的生理分布情况并没有本质上的改变。然而，与单用盐酸伊立替康相比，当在输注盐酸伊立替康之后输注 5-FU 和 LV 时活性代谢产物 SN-38 的 C_max和 AUC_0-24下降（分别下降 14％和 8％）。没有关于盐酸伊立替康对于 5-FU 和 LV 生理分布影响的正式的体内或体外药物相互作用的研究。 

对本品与 5-FU 和 LV 联用作为治疗转移性结直肠癌的一线方案以及初次治疗失败后使用单药方案进行了临床研究。单药使用盐酸伊立替康进行了每周给药方案和每三周一次给药方案的研究。联合化疗进行了本品的每周给药方案和每两周一次给药方案的研究。但这些研究中没有包括 WHO 体力状态评分为 3 或 4 分的患者（参照表 7）。

两个随机的、开放的、对照的、多国参加的 III 期临床试验支持盐酸伊立替康作为治疗转移性结直肠癌患者的一线方案。这些研究的给药方案见表 8

在以上研究中，为了预防或治疗用药后所引起的一些症状合并给与患者止吐药、阿托品和易蒙停治疗。在研究 2 中，如果使用易蒙停后迟发性腹泻仍然持续超过 24 小时，则应预防性给予氟喹诺酮抗生素 7 天。对于使用易蒙停后迟发性腹泻仍然持续超过 24 小时或腹泻伴发热的患者给予口服氟喹诺酮治疗，这也适用于中性粒细胞绝对计数<0.5x10⁹/L，即使无发热或腹泻的患者。如果病人持续腹泻或发热或出现肠梗阻也可以静脉内使用抗生素。

在这两项研究中，与单用 5-FU/LV 相比，盐酸伊立替康/5-FU/LV 三药联用的方案可以显著改善肿瘤客观缓解率，肿瘤进展时间（TTP）和生存期。尽管在研究结束后，对照组患者使用了含盐酸伊立替康的二线方案治疗，依然可以看到两组生存期的差异。患者特征和主要疗效结果见表 9

通过对人口统计学亚组和疾病相关亚组（如按年龄、性别、种族、体力状态、肿瘤侵袭器官范围、距离诊断为癌症的时间、先前的辅助治疗和基线时实验室指标的异常来分类）分析显示与单用 5-FU/LV 化疗相比，盐酸伊立替康为基础的联合化疗其肿瘤缓解率和肿瘤进展时间都有善。

在两组研究中都使用了欧洲癌症研究与治疗组的生活质量调查问卷（EORTC QLQ-C30）。盐酸伊立替康/5-FU/LV 三药联合和单用 5-FU/LV 两组之间在改善生活质量方面没有显著的差异。描述性的数据显示盐酸伊立替康联合治疗方案有改善生活质量或减少病情恶化的趋势。

每周给药方案 

在美国进行了三项多中心、开放的 II 期临床研究，方案为盐酸伊立替康每周一次，连续四周，然后休息二周，以此每六周重复。共入组了 304 例患者。这些研究被设计用来评估先前使用 5-FU 为基础的方案治疗后复发或进展的转移性结直肠癌患者使用本品后的肿瘤缓解率和毒性作用。这三项研究中盐酸伊立替康的起始剂量分别为 100、125 或 150 mg/m²，其中 150 mg/m²的剂量由于 IV 度迟发性腹泻和中性粒细胞减少性发热的高发生率，而使患者难以耐受。各个研究结果见表 10。

在 II 期研究中的 304 例患者，年龄低于 65 岁的男性和女性患者本品的缓解率是相似的。对于直肠癌或结肠癌的患者、单发转移灶或多发转移灶的患者其缓解率也是相似的。WHO 体力状态评分为 0 分的患者缓解率是 18.5%，评分为 1 或 2 分的患者缓解率为 8.2%。

患者先前使用 5-FU 为基础的方案后是否有缓解对本品的缓解率没有影响。曾接受盆腔放疗的患者与未接受放疗的患者在使用本品后缓解率相似。

在上述研究中，在 304 例意向性治疗患者中有 148 例（48.7%）以及在 261 例可评价患者中有 145 例（55.6%）评估为病情稳定。与研究 C 的结果一致，其起始剂量为 125 mg/m²的患者（53.4%；103/193）比起始剂量为 100 mg/m²的患者（39.2%；40/102）治疗后显示病情稳定的百分率略高。

每三周一次给药方案 

在 2 项多中心随机的 III 期临床研究中，对接受 5-FU 治疗后复发或进展的转移性结直肠癌患者给予每三周一次给药方案（n = 535）。在一项研究中二线应用盐酸伊立替康治疗与最佳支持治疗比较，另一项研究则与静脉滴注 5-FU 为基础的治疗相比。两项研究的主要终点是生存期，同时评估的指标还有临床获益和生活质量。起始剂量为静脉滴注 350 mg/m²持续 90 分钟以上，最大总剂量是 700 mg。对于年龄 ≥ 70 岁的患者和 WHO 体力状态评分为 2 的患者，其起始剂量降低至 300 mg/m²。给予止吐药、阿托品和易蒙停行对症支持治疗，服用易蒙停后迟发性腹泻仍持续超过 24 小时的患者给予氟喹诺酮抗生素 7 天治疗。

研究证实与最佳支持治疗或静脉滴注 5-FU 为基础的治疗相比，使用盐酸伊立替康有更显著的生存优势。当校正基线时患者特征（例如体力状态）后，接受盐酸伊立替康的患者其生存期仍然比对照组要显著延长（试验 1 的 p = 0.001，试验 2 的 p = 0.017）。使用无病生存期和无体重下降生存期这二个指标来评估试验 1 的临床获益率，发现接受盐酸伊立替康的患者这二个生存期比接受最佳支持治疗的患者要显著延长（分别为 p＝0.01 和 p＝0.05）。结果见表 11。

在这两项 III 期研究中，使用 EORTC QLQ-C30 调查问卷评估生活质量。在研究 1 中，接受盐酸伊立替康治疗的患者其生活质量的评分比接受最佳支持治疗的患者明显提高（p = 0.0013）。在研究 2 中，接受盐酸伊立替康或 5-FU 治疗的患者，他们的生活质量评分相似。

伊立替康是乙酰胆碱酯酶的非竞争性抑制剂，该特性与用药后出现的胆碱能综合症相关（见不良反应）。

伊立替康在体外（中国仓鼠卵巢细胞）和体内（小鼠微核试验）试验中均显示出致畸变性。体外 Ames 试验中，伊立替康及其活性代谢产物 SN-38 均未见致突变作用。

大鼠和兔静脉给予伊立替康达 6 mg/kg/天后，未见对生育力和一般生殖能力显著的不良影响。啮齿类和犬分别每日给予伊立替康 20 mg/kg 和 0.4 mg/kg，多次给药后可见雄性生殖器官萎缩。在单独进行的研究中，该剂量下大鼠体内伊立替康 C_max、AUC 分别相当于患者每周给予 125 mg/m²后的 5 倍和 1 倍。该剂量下犬体内伊立替康 C_max、AUC 分别相当于患者每周给予 125 mg/m²后的 1/2 和 1/15。   

大鼠和兔器官形成期静脉给予伊立替康 6 mg/kg/天，可致胚胎着床后丢失增加和活胎仔数量减少。在单独进行的研究中，该剂量下大鼠体内伊立替康 C_max、AUC 分别相当于患者给予 125 mg/m²后的 2 倍和 0.2 倍。以 mg/m²计，伊立替康兔胚胎毒性剂量约为人推荐的每周起始剂量的 1/2。伊立替康在大鼠中大于 1.2 mg/kg/天的剂量以及在兔中 6.0 mg/kg/天的剂量是致畸性的。在单独进行的研究中，该剂量下大鼠体内伊立替康 C_max、AUC 分别相当于患者给予 125 mg/m²后的 2/3 和 1/40。以 mg/m²计，伊立替康兔致畸毒性剂量约为人推荐的每周起始剂量的 1/2。致畸作用包括各种外观、内脏和骨骼异常。

器官形成期至断乳给予妊娠大鼠伊立替康 6 mg/kg/天，可致子代学习能力降低和雌性子代体重下降。

大鼠静脉给¹⁴C-伊立替康 10 mg/kg（在单独进行的研究中，C_max、AUC 分别约相当于患者给予 125 mg/m²后的 3 倍和 1/2），放射性可透过胎盘。

致癌性 

未进行伊立替康的长期致癌性研究。在大鼠每周静脉给予伊立替康 2 mg/kg 或 25 mg/kg，连续 13 周（其 AUC 为患者每周 125 mg/m²给药后的 1.3 倍），恢复 91 周的试验条件下，子宫角的子宫内膜间质息肉和子宫内膜肉瘤的合并发生率与剂量呈现出明显的线性趋势。