拉莫三嗪片（三金湖南三金）

25mg

因为对 2-12 岁儿童单药治疗的相应研究所获得的数据尚不充分，因此不推荐单药治疗。2-12 岁儿童的联合治疗方案请见用法用量。尚无对 2 岁以下的儿童使用本品的足够资料。

由于本品需要整片吞服，因此儿童用药时，如不能吞服药品者或单次剂量低于整片的剂量时，应选用拉莫三嗪的其它剂型，如颗粒剂等。

据国外的临床研究资料表明，在双盲、附加临床试验中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的发生率高达 10%，服用安慰剂的病人为 5%。2% 的病人因皮疹而导致停止拉莫三嗪的治疗。这种皮疹在外观上一般是斑丘疹，通常在治疗开始的前 8 周出现，停用拉莫三嗪后消失。

曾用报告出现罕见的、严重的、潜在威胁生命的皮疹，包括 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死溶解(Lyell 综合征)。尽管停药后大部分病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性斑痕，曾出现与死亡相关的罕见病例。

严重皮疹的报告，如成人及 12 岁以上儿童的发生率为 1:1000。12 岁以下的儿童出现的危险高于成人。有研究表明，12 岁以下的儿童发生皮疹且需住院治疗的比率为 1:300 至 1:100。

儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在本品治疗的前 8 周，如果儿童出现皮疹和发热症状医生应该考虑有药物反应的可能性。

也有报告认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发热、淋巴腺病、颜面水肿和血液系统及肝脏功能的异常。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大的区别，罕见弥漫性血管内凝血(DIC)和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现(如发热、淋巴腺病)是十分重要的。如果出现症状和体征，应告知病人立即寻医。如早期反应的体征和症状出现，应立即评估病人；如不能确定另有病因，应停用本品。

在本品单药治疗的试验中，不良反应的报告包括头痛、疲倦、皮疹、恶心、头晕、嗜睡和失眠。

其他的不良反应包括复视、视力模糊、结膜炎、头昏、嗜睡，头痛、疲倦、胃肠道紊乱(包括呕吐和腹泻)、激惹/攻击行为、共济失调、焦虑、精神混乱和幻觉。曾有与过敏综合征有关或无关的血液学异常报告，包括中性白细胞减少症、白细胞减少、贫血、血小板减少症、全血细胞减少症和非常罕见的再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。

曾有运动紊乱如抽搐、不安、共济失调、眼球震颤和震颤的报告。曾有先前患有帕金森氏病的患者，服用本品加重其帕金森氏症状的报告，个别有锥体外系作用和舞蹈病手足徐动征的报告。

曾有肝功能检查升高的报告，罕有肝功能异常包括肝功能衰竭的报告。肝功能异常的出现通常与过敏反应有关，但也有无明显过敏征象的个别病例的报告。

有资料显示，妊娠头三个月服用拉莫三嗪与婴儿唇裂和/或腭裂的发生率增加有关。

禁用于已知拉莫三嗪和本品中任何成分过敏的患者。

药理作用

拉莫三嗪是一种苯三嗪类抗癫痫药，与其他现有抗癫痫药结构不同。动物试验表明拉莫三嗪可有效抑制最大电休克和戊四氮唑诱导的癫痫发作，并可抑制视觉及电刺激诱发的后放电，提示具有一定的抗癫痫作用。拉莫三嗪的确切作用机理尚未阐明，体外试验表明拉莫三嗪能抑制电压敏感性钠离子通道，故而可稳定神经细胞膜，调节突触前兴奋性氨基酸的释放(如谷氨酸和天冬氨酸)，但其与临床的相关性尚未确定。

据国外研究资料表明：拉莫三嗪在肠道内吸收迅速、完全，没有明显的首过代谢。口服给药后约 2.5 小时达到血浆峰浓度。进食后的达峰时间稍延迟，但吸收的程度不受影响。实验表明，当单次最高给药剂量达 450 mg 时，药代动力学曲线仍呈线性。稳态时最高血药浓度在不同个体之间差异较大，但在同一个体，浓度的差异很小。

血浆蛋白结合率约为 55%：从血浆蛋白置换出来引起毒性的可能性极低，分布容积为 0.92-1.22L/kg。

健康成人：平均稳态清除率为 39±14 ml/min。拉莫三嗪的清除主要是代谢为葡萄糖醛酸结合物，然后经尿排泄。尿中排出的原形药不足 10%。粪便中所排除的与药物有关的物质仅约为 2%。清除率和半衰期与剂量无关。健康成人的平均清除半衰期 24-35 小时。UDP-葡萄糖醛酸转移酶已被证实是拉莫三嗪的代谢酶。

拉莫三嗪轻度诱导自身代谢取决于剂量。但无拉莫三嗪影响其它抗癫痫药物药代动力学的证据。拉莫三嗪与由细胞色素 P450 酶代谢的药物之间的相互作用发生的可能性不大。

拉莫三嗪的半衰期明显受到合用药物的影响，当与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均半衰期缩短到 14 个小时左右；当单独与丙戊酸钠合用时，平均半衰期增加到近 70 小时。

消除率随体重的调整，年龄小于或等于 12 岁的儿童高于成人，5 岁以下的儿童其值最高。拉莫三嗪的半衰期一般来说儿童短于成人，当与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均值接近 7 小时，当单独与丙戊酸钠合用时，平均值增加到 45-50 小时。

到目前为止，尚没有专门针对老年癫痫患者进行的拉莫三嗪的药代动力学研究。

肾衰病人服用拉莫三嗪尚没有经验。肾衰受试者，单剂量的药代动力学研究表明拉莫三嗪的药代动力学未受到很大影响：但是由于肾消除率的下降血浆中主要的葡萄糖醛酸代谢物的浓度几平增加 8 倍。

24 名不同程度的肝功能受损患者和 12 名健康受试者作为对照进行了单剂药代动力学研究。拉莫三嗪的平均表观清除率在肝功能受损分级(Child-Pugh 分级)A、B、C 级的患者中分别为 0.31、0.24 和 0.10 ml/min/kg，健康受试对照组为 0.34 ml/min/kg。通常，B 和 C 级肝功能受损患者服药应减量。

遗传毒性：在有或无代谢活化剂存在时，Ames 试验，体外小鼠淋巴瘤试验均未见致突变作用。体外人淋巴细胞和体内大鼠骨髓试验，均未见染色体结构和数目畸变发生率增加。

生殖毒性：小鼠经口给予拉莫三嗪(按 mg/m²推算，相当干人最大维持剂量的 0.4 倍)，对生殖能力未见影响。小鼠、大鼠和兔器官形成期经口给予拉莫三嗪(按 mg/m²推算，相当干人最大维持剂量的 1.2、0.5、1.1 倍)，结果在小鼠和大鼠可见母体毒性和胎仔体重减轻、骨化延迟，但家兔未见明显异常；另外大鼠和兔静脉快速注射拉莫三嗪的羟乙磺酸盐(相当于临床用最大维持剂量的 0.6 倍)，结果发现胎仔宫内死亡率升高，但上述试验均未见致畸作用。进行了大鼠器官形成期经口给药的子代行为毒理学研究，拉莫三嗪 5 mg/kg/天，按 mg/m²推算相当于 0.1 倍)及更高剂量，结果 F1 代大鼠于产后 21 天旷场试验的潜伏期明显延长，直立的次数减少：25 mg/kg/天组 F1 代仔鼠于产后 39-44 天的水迷宫试验的任务完成时间延长。大鼠妊娠后期经(15-20 天)经口给予拉莫三嗪(按 mg/m²推算，为最大临床用维持剂量的 0.1、0.14、0.3 倍)，出现母体毒性(包括摄食和体重增加减少，妊娠期稍延长)和胎仔死亡(所有给药组均出现死产，死亡率呈剂量依赖性)。两高剂量组出现可能与药物相关的产后幼鼠死亡(出生后 1-20 天)，且可能并非母体毒性所致；该试验未测得其无反应剂量(NOEL)。

虽然上述动物试验中拉莫三嗪未产生致畸作用，但拉莫三嗪可降低大鼠胎仔体内的叶酸浓度，而叶酸浓度的降低被认为与动物和人的畸胎发生有关。初步研究表明拉莫三嗪可以进入人乳汁中，目前尚未确定乳汁中拉莫三嗪对婴儿的影响。

致癌性：小鼠或大鼠经口给予拉莫三嗪最大耐受剂量 2 年、未见致畸作用。

三金集团湖南三金制药有限责任公司

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