哌柏西利胶囊（齐鲁制药）

（1）75 mg （2）100 mg （3）125mg

尚未确定哌柏西利在 18 岁以下的儿童和青少年患者中的安全性和疗效。尚无相关数据。

对活性成分或章节【成分】项下所列的任一辅料过敏者禁用。

禁止使用含圣约翰草的制品（见【药代相互作用】）。

哌柏西利是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4 和 6 的抑制剂。周期蛋白 D1 和 CDK4/6 位于细胞增殖信号通路的下游。在体外，通过阻滞细胞从 G1 期进入 S 期，而减少雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。哌柏西利和雌激素拮抗剂联合作用于乳腺癌细胞系时，可降低视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白磷酸化，从而导致 E2F 表达，及其信号传导下降，与药物各自单用相比具有更强的生长抑制作用。 哌柏西利和雌激素拮抗剂联合作用于 ER 阳性的乳腺癌细胞系时，与药物各自单用相比，可使细胞老化增加，这一效应在哌柏西利停药后最多维持 6 天，但抗雌激素治疗继续进行时，可导致更大程度的细胞老化。人源性 ER 阳性乳腺癌异种移植模型体内研究显示，与药物各自单用相比，哌柏西利与来曲唑联用可对 Rb 磷酸化、下游信号传导以及肿瘤生长产生更强的抑制作用。

人骨髓单核细胞体外给予哌柏西利，无论有无抗雌激素处理，未见细胞发生老化，去除哌柏西利后细胞可恢复增殖。

在实体瘤患者（包括晚期乳腺癌）和健康志愿者中研究了哌柏西利的药代动力学特征。

吸收

哌柏西利一般在口服后 6-12 小时之间达峰浓度（Cmax）。口服 125 mg 哌柏西利后，其平均绝对生物利用度为 46%。在 25-225 mg 剂量范围时，血药浓度时间曲线下面积（Area Under the Curve， AUC）和 Cmax 通常随剂量成比例增加。在每天一次重复给药后 8 天内达到稳态。哌柏西利按每天一次重复给药可出现蓄积，中位蓄积比为 2.4（范围：1.5-4.2）。

食物影响

在大约 13% 的空腹人群中，哌柏西利的吸收和暴露量极低。在这一小部分人群中，进食增加了哌柏西利的暴露量，但在其余人群中，进食对哌柏西利的暴露量没有临床相关影响。与禁食过夜后给药相比，哌柏西利与高脂食物同服时 AUC_inf 和 Cmax 分别升高了 21% 和 38%，与低脂食物同服时分别升高了 12% 和 27%，而在哌柏西利给药前 1 小时和给药后 2 小时进食中脂食物时分别升高了 13% 和 24%。此外，进食还显著降低了个体间和个体自身的哌柏西利暴露量差异。根据上述结果，哌柏西利应与食物同服（见【用法用量】）。

分布

哌柏西利在体外与人血浆蛋白的结合率为 85%，无浓度依赖性。在体内，人体血浆中哌柏西利的平均游离分数（f_u）随肝功能恶化程度逐渐增加。在体内，随肾功能恶化，人体血浆中哌柏西利的平均 fu 无明显变化趋势。在体外，人体肝细胞主要通过被动扩散摄取哌柏西利。哌柏西利不是 OATP1B1 或 OATP1B3 的底物。

生物转化

体外和体内研究表明哌柏西利经由肝细胞进行广泛代谢。人单次口服 [¹⁴C]标记的哌柏西利 125 mg 后，哌柏西利的主要代谢途径是磺化和氧化，次要途径是葡萄糖苷酸化和酰化。血循环中检测到的主要为哌柏西利原型药。

大部分以代谢物形式排泄。哌柏西利的氨基磺酸结合物是在粪便中发现的主要药物相关成分，占给药剂量的 25.8%。采用人肝细胞、肝胞浆和人肝 S9 组份以及重组磺基转移酶（SULT）酶进行的体外研究表明主要参与哌柏西利代谢的酶为 CYP3A 和 SULT2A1。

消除

在晚期乳腺癌患者中，哌柏西利的几何平均表观口服清除率（CL/F）为 63 L/h，平均血浆消除半衰期为 28.8 小时。6 例健康男性受试者单次口服 [¹⁴C] 哌柏西利后，在 15 天内回收到了总放射量的 92%（中位数）；粪便（剂量的 74%）为主要排泄途径，尿中回收了 17% 的剂量。经粪便和尿液排泄的哌柏西利原型药的回收率分别占给药剂量的 2% 和 7%。

在体外研究中，在临床相关浓度时，哌柏西利不是 CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19 和 2D6 的抑制剂，也不是 CYP1A2、2B6、2C8 和 3A4 的诱导剂。

体外评价表明，在临床相关浓度时，哌柏西利对有机阴离子转运体（Organic Anion Transporter， OAT）1、OAT3、有机阳离子转运体（Organic Cation Transporter， OCT）2、有机阴离子转运多肽（Organic Anion Transporting Polypeptide， OATP）1B1、OATP1B3 和胆盐输出泵（Bile Salt Export Pump， BSEP）活性的抑制作用较弱。

特殊人群

年龄、性别和体重

基于一项包括 183 例癌症患者（50 例男性和 133 例女性患者，年龄范围：22-89 岁，体重范围：38-123 kg）的群体药代动力学分析，性别对哌柏西利的暴露量没有影响，年龄和体重对哌柏西利的暴露量没有具临床意义的影响。

儿科人群

尚未在年龄 <18 岁的患者中评估哌柏西利的药代动力学。

肝损伤

在不同程度肝功能受试者中进行了一项药代动力学试验，数据表明，与肝功能正常受试者相比，轻度肝损伤（Child-Pugh A 级）受试者中游离的哌柏西利暴露量（游离 AUCinf）降低 17%，而中度（Child-Pugh B 级）和重度（Child-Pugh C 级）肝损伤受试者分别增加 34% 和 77%；轻度、中度和重度肝损伤受试者中游离的哌柏西利峰浓度（Cmax）分别增加 7%、38% 和 72%。此外，基于一项包括 183 例晚期癌症患者的群体药代动力学分析，其中包括 40 例轻度肝损伤患者（基于 NCI 分类；总胆红素 ≤ ULN 和 AST> ULN，或总胆红素 > 1.0-1.5 × ULN 和任意水平 AST），轻度肝损伤对哌柏西利的药代动力学无影响。

肾损伤

在不同程度肾功能受试者中进行了一项药代动力学试验，数据表明，与肾功能正常（CrCl ≥ 90 mL/min）受试者相比，轻度（60 mL/min ≤ CrCl <90 mL/min）、中度（30 mL/min ≤ CrCl <60 mL/min）和重度（CrCl <30 mL/min）肾损伤受试者对哌柏西利的总暴露量（AUC_inf）分别增加 39%、42% 和 31%；哌柏西利峰暴露量（Cmax）分别增加 17%、12% 和 15%。此外，基于一项包括 183 例晚期癌症患者的群体药代动力学分析，其中包括 73 例轻度肾损伤患者和 29 例中度肾损伤，轻度和中度肾损伤对哌柏西利的药代动力学无影响。尚未在需要血液透析患者中研究哌柏西利的药代动力学。

亚裔人群

在日本健康志愿者中进行了一项药代动力学试验，与非亚裔受试者相比，日本受试者单次口服给药后的哌柏西利 AUC_inf 和 Cmax 分别高出 30% 和 35%。但在后续研究中，日本或亚裔乳腺癌患者接受多次给药后未观察到上述结果。基于亚裔和非亚裔人群的累积药代动力学、安全性和疗效数据分析，不需要基于亚裔人种进行剂量调整。

中国人群

研究 A5481019 （n = 26）在既往未接受过任何针对晚期疾病的全身性抗癌治疗的 ER 阳性、HER2 阴性的绝经后晚期乳腺癌中国患者中评价哌柏西利与来曲唑联合治疗的 PK 特征。该研究中所观测到的中国患者哌柏西利的药代动力学特征与 PALOMA-2 和 PALOMA-3 研究中非中国患者的药代动力学特征一致。在 A5481019 研究中的中国患者的谷浓度与 PALOMA-2 研究中所观测到的谷浓度一致，不需要基于中国人群进行剂量调整。

一般毒性：在犬遥测试验中，给药剂量在人体临床暴露量（Cmax）4 倍以上时，可见心血管影响（QTc 延长、心率下降、RR 间期延长和收缩压升高）。

在一项大鼠 27 周重复给药毒性试验中，大鼠在试验早期尚未成熟，发现与胰腺（胰岛细胞空泡形成）、眼睛（白内障、晶状体变性）、肾脏（肾小管空泡形成、慢性进行性肾病）和脂肪组织（萎缩）变化相关的葡萄糖代谢改变（尿糖、高血糖症、胰岛素下降），这种现象在哌柏西利经口给药剂量 ≥ 30 mg/kg/天（AUC 约为临床推荐剂量下的成人人体暴露量的 11 倍）的雄鼠中发生率最高。其中一些不良反应（尿糖/高血糖症、胰岛细胞空泡形成和肾小管空泡形成）在未成熟大鼠中进行的 15 周重复给药毒性试验中发生率和严重程度较低。在试验开始时已成熟的大鼠中进行的 27 周重复给药毒性试验，以及 39 周犬重复给药毒性试验中未见葡萄糖代谢改变或胰腺、眼睛、肾脏和脂肪组织相关变化。在大鼠中可见与葡萄糖代谢改变无关的牙齿毒性。哌柏西利以 100 mg/kg 给药剂量给药 27 周（AUC 约为临床推荐剂量下的成人人体暴露量的 15 倍）可导致大鼠切牙生长异常（变色、造釉细胞变性/坏疽、单核细胞浸润）。

遗传毒性：哌柏西利 Ames 试验和体外人淋巴细胞染色体畸变试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞体外试验、雄性大鼠骨髓试验微核试验结果阳性。

生殖毒性：在雌性大鼠生育力试验中，给药剂量高达 300 mg/kg/天（AUC 约为人体临床暴露量的 4 倍）时，未见哌柏西利对动物交配或生育力产生影响。在大鼠、犬重复给药毒性试验中，大鼠给药剂量高达 300 mg/kg/天，犬给药剂量高达 3 mg/kg/天（AUC 分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的 6 倍以及与人体暴露量相当）时，未见哌柏西利对雌性动物生殖器官产生任何不良影响。在大鼠和犬重复给药毒性试验、以及大鼠雄性生育力试验中可见哌柏西利对雄性生殖系统和生育力产生不良影响。重复给药毒性试验中，大鼠和犬分别给予哌柏西利 ≥ 30 mg/kg/天和 ≥ 0.2 mg/kg/天（AUC 分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的 ≥ 10 倍和 ≥ 0.1 倍）时，可见给药相关的睾丸、附睾、前列腺和精囊器官重量下降、萎缩或变性、精子减少、小管内细胞碎片和分泌减少，分别经过 4 周和 12 周的停药期后，上述对大鼠和犬雄性生殖器官的影响部分可逆。在雄性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，哌柏西利给药剂量为 100 mg/kg/天（推算 AUC 约为临床推荐剂量下人体暴露量的 20 倍）时未见对交配产生影响，但生育力出现轻微下降，表现为精子活力和密度较低。在雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，从交配前 15 天至妊娠第 7 天经口给予哌柏西利，在剂量达到 300 mg/kg/天（母体全身暴露约为临床推荐剂量下的人体暴露量的 4 倍）时未见导致胚胎毒性。

在大鼠和兔胚胎-胎仔发育试验中，妊娠动物在器官形成期分别经口给予哌柏西利高达 300 mg/kg/天和 20 mg/kg/天，大鼠在母体毒性剂量 300 mg/kg/天时可引起胎仔毒性，导致胎仔体重下降，剂量 ≥ 100 mg/kg/天时，骨骼变异的发生率增加（第七颈椎出现肋骨的发生率增加）。兔在母体毒性剂量 20 mg/kg/天时，骨骼变异（包括前肢小趾骨）的发生率增加。大鼠剂量为 300 mg/kg/天和兔剂量为 20 mg/kg/天时，母体全身暴露量（AUC）分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的 4 倍和 9 倍。

文献报道，CDK4/6 双基因敲除小鼠在胎仔发育晚期（妊娠第 14.5 天至出生）因重度贫血死亡。但是由于靶点抑制程度存在差异，基因敲除小鼠数据可能无法预测对人的影响。

致癌性：开展了一项转基因小鼠 6 个月致癌性试验和一项大鼠 2 年致癌性试验。在转基因小鼠 6 个月致癌试验中，雄性和雌性 rasH2 转基因小鼠经口给予哌柏西利，在最高 60 mg/kg/天剂量下未见肿瘤发生率增加。在大鼠 2 年致癌试验中，经口给予哌柏西利 30 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人体临床暴露量的 8 倍），可见雄性大鼠中枢神经系统小神经胶质细胞瘤发生率增加。雌性大鼠在最高 200 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人体临床暴露量的 5 倍）剂量下未见肿瘤发生率增加。

齐鲁制药有限公司

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