安律凡（阿立哌唑口服溶液）

150 mL：150 mg

校正体重差异后，阿立哌唑和脱氢阿立哌唑在 10-17 岁儿科患者的药代动力学与成人患者的药代动力学相似。

在一项有 202 例年龄为 13-17 岁的儿科患者参与的为期 6 周的安慰剂对照临床试验中已经确定了阿立哌唑在精神分裂症儿科患者中的安全性和有效性。虽然还没有系统地评价阿立哌唑在儿科患者的维持治疗中的有效性，但是可以通过比较阿立哌唑在成人患者和儿科患者中的药代动力学参数，将成人患者的数据外推继而确定阿立哌唑在儿科患者的维持治疗中的有效性。

在两项有 212 名年龄为 6-17 岁的儿科患者参与的为期 8 周的安慰剂对照临床试验中已经证实了阿立哌唑在有孤独症易激惹症状的儿科患者中的安全性和有效性。在孤独症易激惹症状的儿科患者（6-17 岁）中实施了一项维持治疗试验。该试验的第一阶段为开放标签、可变剂量（阿立哌唑 2 至 15 mg/天）阶段，在该阶段，患者通过连续服用阿立哌唑 12 周而症状得到稳定[定义为异常行为量表易激惹因子量表（ABC-I）改善 25% 以上且临床总体印象量表-改善（CGI-I）的分级为“明显改善”或“非常明显的改善”]。整体上，有 85 名患者症状稳定并进入到第二阶段即为期 16 周的双盲阶段，在该阶段，患者被随机安排继续接受阿立哌唑治疗或转为接受安慰剂给药。在该项试验中，未确立阿立哌唑对于孤独症易激惹症状维持治疗的疗效。

在一项为期 8 周（7-17 岁）和一项为期 10 周（6-18 岁）的有 194 名儿科患者参加的试验中确立了阿立哌唑在抽动秽语综合征儿科患者治疗中的安全性和有效性。尚未全面评价阿立哌唑在儿科患者中的维持治疗有效性。

由于临床试验是在各种不同的条件下开展的，因此无法将一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接与另一种药物临床试验中的发生率相比较，并且也不能反映临床实验中观察到的发生率。

在临床试验中，成人患者的最常见不良反应（ ≥ 10%）有恶心、呕吐、便秘、头痛、头晕、静坐不能、焦虑、失眠和坐立不安。儿科患者临床试验中最常见（ ≥ 10%）的不良反应有嗜睡、头痛、呕吐、锥体外系疾病、焦虑、失眠和坐立不安。儿科患者临床实验中最常见（（ ≥ 10%）的不良反应有嗜睡、头痛、呕吐、锥体外系疾病（EPS）、疲乏、食欲增加、失眠、恶心、鼻咽炎和体重增加。

在参与口服阿立哌唑多剂量试验的 13543 名成人患者（暴露量大约为 7619 患者-年）和暴露于阿立哌唑注射液的 749 名患者中评价了阿立哌唑的安全性，这些临床实验涉及的适应症包括精神分裂症、双相精神障碍、重性抑郁障碍、阿尔茨海默氏病痴呆、帕金森氏病和酒精中毒。总计 3390 名患者接受了口服阿立哌唑治疗至少 180 天，有 1933 名患者接受了口服阿立哌唑治疗至少 1 年。

在参与精神分裂症、双相躁狂、孤独症或抽动秽语综合征临床试验的 1686 名患者（年龄为 6-18 岁）中评价了阿立哌唑的安全性，这些患者的口服阿立哌唑暴露量大约为 1342 患者一年。总共 959 名儿科患者接受口服阿立哌唑治疗至少 180 天，556 名接受口服阿立哌唑治疗的儿科患者有至少一年。

阿立哌唑治疗（单药治疗和辅助抗抑郁药或心境稳定剂的治疗）的条件和疗程包括（类别有重叠）双盲、对比和非对比的开放研究、住院患者和门诊者的研究、固定剂量和可变剂量的研究，以及短期和长期暴露的研究。

以下结果基于两项为期 8 周的安慰剂对照临床试验，试验中阿立哌唑的口服剂量为 2-15 mg/天。

阿立哌唑组和安慰剂组由于不良反应而停药的发生率分别为 10% 和 8%。

儿科孤独症患者服用阿立哌唑的常见不良反应（发生率 ≥ 5%，且阿立哌唑组发生率至少是安慰剂组的 2 倍）见表 2。 

以下结果基于一项为期 8 周和项为期 10 周的安慰剂对照临床试验，试验中阿立哌唑的口服剂量为 2-20 mg/天。

阿立哌唑组和安慰剂组由于不良反应而停药的发生率分别为 7% 和 1%。

儿科抽动秽语综合征患者服用阿立哌唑的常见（发生率为 5% 或以上且阿立哌唑组的发生率至少是安慰剂组的 2 倍）不良反应见表 3。 

以下结果是基于 5 项安慰剂对照临床试验（4 项为期 4 周的试验与 1 项为期 6 周的试验）的汇总结果，在这些试验中，阿立哌唑的口服剂量为 2-30 mg/天。

在精神分裂症患者中，与使用阿立哌唑有关的唯一的常见不良反应（发生率 ≥ 5%，而且阿立哌唑组的发生率至少为安慰剂组的 2 倍）为静坐不能（阿立哌唑组 8%；安慰剂组 4%）。

表 4 例出了急性治疗期间（精神分裂症最长 6 周，双相障碍躁狂发作最长 3 周）发生的不良反应的汇总的发生率（修约至最接近的百分数），仅包括在合并数据集中在阿立哌唑治疗（剂量 ≥ 2 mg/天）的患者中的发生率为 2% 或以上并且阿立哌唑治疗患者的发生率大于安慰剂治疗患者的发生率的不良反应。 

亚人群研究没有发现任何明确的因年龄、性别或种族不同而不良事件发生率有差异的证据。

以下结果是基于一项为期 6 周的安慰剂对照临床试验，在这项试验中，阿立哌唑的口服剂量为 2-30 mg/天。

阿立哌唑治疗的患者和安慰剂治疗的患者（13-17 岁）中，由于不良反应而停药的发生率分别为 5% 和 2%。

在患有精神分裂症的青少年患者中，与阿立哌唑的使用有关的常见不良反应（发生率为 5% 或以上且阿立哌唑组的发生率至少是安慰剂组的 2 倍）为锥体外系综合征、嗜睡和震颤。

表 5 列出了在急性治疗期间（精神分裂症患者长达 6 周，双相躁狂症患者长达 4 周，孤独症患者长达 8 周以及抽动秽语综合征患者长达 10 周）发生的不良反应的汇总发生率，仅包括在阿立哌唑治疗（剂量 ≥ 2 mg/天）的儿科患者中的发生率为 2% 或以上，并且阿立哌唑治疗患者的发生率大于安慰剂治疗患者的发生率的不良反应。 

儿科孤独症患者（6-17 岁）研究中，部分常见不良反应存在可能的剂量-效应关系：疲乏（发生率：安慰剂组，0%；5 mg 组，3.8%；10 mg 组，22.0%；15 mg 组，18.5%）。儿科抽动秽语综合征患者（7-17 岁）研究中，未观察到具有剂量效应关系的常见不良反应。

在 4 个以成人精神分裂症患者为对象，不同固定剂量（2、10、15、20 和 30 mg/天）的安慰剂对照临床试验中，评价了治疗中出现的不良事件发生率的剂量-效应关系。分层分析表明，唯一可能具有剂量-效应关系并且只有在 30 mg 时最明显的不良事件是嗜睡（包括镇静），其发生率为：安慰剂组，7.1%；10 mg 组，8.5%；15 mg 组，8.7%；20 mg 组，7.5%；30 mg 组，12.6%。

在儿科精神分裂症患者（13-17 岁）的研究中，三项常见不良反应可能具有剂量-效应关系：锥体外系综合征（发生率：安慰剂组，5.0%；10 mg 组，13.0%；30 mg 组，21.6%）、嗜睡（发生率：安慰剂组，6.0%；10 mg 组，11.0%；30 mg 组，21.6%）以及震颤（发生率：安慰剂组，2.0%；10 mg 组，2.0%；30 mg 组，11.8%）。

儿科孤独症患者（6-17 岁）的短期、安慰剂对照临床试验中，阿立哌唑组和安慰剂组报告的锥体外系疾病（EPS）相关事件（静坐不能相关事件除外）的发生率分别为 18% 和 2%，静坐不能相关事件的发生率分别为 3% 和 9%。

在儿科孤独症患者（6-17 岁）的短期试验中，阿立哌唑组和安慰剂组的辛普森-安格斯（SimpsonAngus）评定量表有显著差异（阿立哌唑组：0.1；安慰剂组：-0.4）。阿立哌唑组和安慰剂组的巴恩斯（Barnes）静坐不能量表和不自主运动评定量表的变化相似。

在儿科抽动秽语综合征患者（6-18 岁）的短期、安慰剂对照试验中，阿立哌唑组和安慰剂组报告的 EPS 相关事件（除外静坐不能相关事件）的发生率分别为 7% 和 6%，静坐不能相关事件的发生率分别为 4% 和 6%。

在儿科抽动秽语综合征患者（6-18 岁）的短期试验中，阿立哌唑组和安慰剂组的辛普森-安格斯（Simpson Angus）评定量表、巴恩斯（Barnes）静坐不能量表和不自主运动评定量表的变化不具有临床意义的差异。

在成人精神分裂症患者的短期、安慰剂对照临床试验中，阿立哌唑治疗组和安慰剂组报告的 EPS 相关事件（静坐不能有关的事件除外）的发生率分别为 13% 和 12%；两组的静坐不能有关的事件的发生率分别为 8% 和 4%。在儿科精神分裂症患者（13-17 岁）的短期、安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗组和安慰剂组的 EPS 相关性事件（静坐不能有关的事件除外）的发生率分别为 25% 和 7%，两个组的静坐不能相关事件的发生率分别为 9% 和 6%。

收集了来自这些临床试验的客观采集数据，即关于辛普森-安格斯评价量表（用于 EPS）、Barnes 静坐不能量表（用于静坐不能）和不自主运动评估量表（用于运动障碍）的数据。在成人精神分裂症患者的临床试验中，除了 Barnes 静坐不能评分（阿立哌唑组：0.08：安慰剂组：-0.05）外，客观采集数据显示阿立哌唑组和安慰剂组的其它评分没有差异。在儿科精神分裂症患者（13-17 岁）的试验中，除了辛普森-安格斯评价量表（阿立哌唑组，0.24；安慰剂组，-0.29）外，客观采集数据显示，阿立哌唑组和安慰剂组的其它量表评分没有差异。

同样，在成人精神分裂症患者的长期（26 周）、安慰剂对照试验中，关于辛普森-安格斯评价量表（用于 EPS）、Barnes 静坐不能量表（用于静坐不能）和不自主运动评估量表（用于运动障碍）的客观采集数据显示在阿立哌唑组和安慰剂组之间没有差异。

治疗初期易感个体可能会出现张力失常（肌肉群长时间异常收缩）的症状。张力失常症状包括：颈肌疼栾有时进展为喉紧缩感、吞咽困难、呼吸困难，和/或突舌。尽管在较低剂量下可能发生这些症状，但在真浓度的和较高剂量的第一代抗精神病药物使用中这些症状发生得更频繁且更严重。在男性和较年轻的患者出现急性张力失常的风险增高。

在精神分裂症患者中开展的皆在比较口服阿立哌唑和安慰剂的 26 周双盲临床试验报告的不良反应与在短期安慰剂对照临床试验中报告的不良反应总体上一致，例外的是震颤的发生率较高（阿立哌唑 8%）[12/153]，安慰剂 2%[3/153]。在该研究中，大部分震颤是轻度的（8/12 轻度，4/12 中度），而且发生于治疗早期（9/12 ≤ 49 日），并且持续时间有限（7/12 ≤ 10 日）。震颤很少导致阿立哌唑停药（＜1%）。另外，在一项长期（52 周）阳性对照研究中，阿立哌唑组震颤的发生率是 5%（40/859）。在一项长期单药治疗和长期辅助锂和丙戊酸盐治疗的双相精神障碍临床研究中，观察到相似的不良事件特征。

下方列表不包括以下不良反应：①已经在说明书其他位置列出的；②不太可能由药物引起的；③过于普遍而不能提供信息的；④认为其不具有显著临床意义的；⑤发生率等于或小于安慰剂的。

根据以下定义按身体系统对不良反应进行分类：常见不良反应是在至少 1/100 的患者中出现的不良反应；偶见不良反应是在 1/100-1/1000 患者中出现的不良反应；罕见不良反应是在 1/1000-1/10，000 患者中出现的不良反应；十分罕见不良反应是在少于 1/10，000 患者中出现的不良反应。

血液及淋巴系统疾病：

罕见-血小板减少症

心脏器官疾病：

偶见-心动过缓、心悸：

罕见-房扑、心脏呼吸骤停、房室阻滞、房颤、心绞痛、心肌缺血、心肌梗死、心肺衰竭

眼器官疾病：

偶见-畏光：罕见-复视

胃肠系统疾病：

偶见-胃食管反流病

全身性疾病及给药部位各种反应：

常见-乏力；少见-外周水肿、胸痛：罕见-面部水肿

肝胆系统疾病：

罕见-肝炎、黄疸

免疫系统疾病：

罕见-超敏反应

各类损伤、中毒及操作并发症：

偶见-跌倒：罕见-中暑

各类检查：

常见-体重降低：偶见-肝酶升高、血葡萄糖升高、血乳酸脱氢酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高；罕见-血催乳素升高、血尿素升高、血肌酐升高、血胆红素开高、心电图 QT 延长、糖化血红蛋白升高

代谢及营养类疾病：

常见-食欲减退：罕见-低钾血症、低钠血症、低血糖

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：

偶见-肌无力，肌紧张；罕见-横纹肌溶解、活动度降低

各类神经系统疾病：

偶见-帕金森病、记忆受损、齿轮状强直、运动机能减退、运动徐缓；罕见-运动不能、肌阵挛、协调功能失常、言语障碍、全身强直阵挛性癫痫发作；十分罕见-手足舞蹈徐动症

精神病类：

偶见-攻击、性欲丧失、谵妄；罕见-性欲增强、性快感缺失、抽动、杀人意念、紧张症、梦游症

肾脏及泌尿系统疾病：

罕见-尿潴留、夜尿症

生殖系统及乳腺疾病：

偶见-勃起功能障碍；罕见-男性乳腺发育、月经不规律、闭经、乳房疼痛、阴茎异常勃起

呼吸系统、胸及纵膈疾病：

偶见-鼻充血、呼吸困难

皮肤及皮下组织类疾病：

偶见-皮疹、多汗、瘙痒症、光敏性反应、脱发：罕见-荨麻疹

血管与淋巴管类疾病：

偶见-低血压、高血压

在 1686 名年龄为 6-18 岁的儿科患者的汇总数据库中，观察到的大多数不良事件也见于成人患者人群。下文列出了在儿科人群中观察到的其他不良反应。

眼器官疾病：

偶见-动眼神经危象

胃肠系统疾病：

偶见-舌干、舌痉挛

各类检查：

常见-血胰岛素升高

神经系统疾病：

偶见-梦话

肾脏及泌尿系统疾病：

常见-遗尿

皮肤及皮下组织类疾病：

偶见-多毛症

在阿立哌唑批准后使用期间已经发现以下不良反应。因为这些不良反应来自一个不确定大小的人群的自发报告，通常不可能确立这些不良反应与药物暴露的因果关系：变态反应（例如过敏反应、血管性水肿、喉痉挛、瘙痒/荨麻疹或口咽痉挛）、病理性赌博、呃逆、血糖波动、动眼神经危象、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（DRESS）、不宁腿综合征（RLS）。 

已知对本品过敏的患者禁用。

阿立哌唑与 D₂、D₃，5-HT_1A、5-HT_2A受体具有高亲和力，与 D₄、5-HT_2c、5-HT₇、α₁、H₁受体以及 5-HT 再摄取位点具有中度亲和力。阿立哌唑是 D₂受体和 5-HT_1A受体的部分激动剂，也是 5-HT2A 受体的拮抗剂。

与其它具有抗精神分裂症的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但目前认为是通过 D₂和 5-HT_1A受体的部分激动作用及 5-HT_2A受体的拮抗作用的介导而产生。与其它受体的作用可能产生阿立哌唑某些其它临床效应，如对α₁受体的拮抗作用可阐释其体位性低血压现象。

阿立哌唑的疗效可通过 D₂和 5-HT_1A，受体的部分激动活性及 5-HT_2A受体的拮抗活性的联合介导而产生。对 D₂、5-HT_1A，和 5-HT_2A以外的受体的作用可以解释阿立哌唑的某些其他临床效应，例如使用阿立哌唑后出现的直立性低血压可以通过该药对肾上腺素能 a₁受体的拮抗剂活性解释。

药效学

阿立哌唑与多巴胺 D₂、D₃、5-HT_1A，和 5-HT_2A，受体具有高亲和力，与多巴胺 D4、5-HT_2c和 5-HT₇，a₁肾上腺素能受体和组胺 H₁体具有中度亲和力，与 5-羟色胺重摄取位点具有中度亲和力。阿立哌唑与胆碱能毒蕈碱性受体无可观的亲和力。

推测阿立哌唑的活性主要源于母体药物-阿立哌唑，较小程度上是来自主要代谢产物-脱氢阿立哌唑，脱氢阿立哌唑显示了与母体药物相似的对 D₂受体的亲和力，血浆暴露量是母体药物的 40%。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期分别约为 75 小时和 94 小时。给药 14 日内两种活性成分达到稳态浓度。阿立哌唑的蓄积可从其单剂量药代动力学得到预测。稳态时，阿立哌唑的药代动力学与剂量成正比。阿立哌唑主要通过肝脏代谢消除，参与代谢的两个 P450 同工酶是 CYP2D6 和 CYP3A4。CYP2D6 弱代谢者阿立哌唑的平均消除半衰期大约是 146 小时。

片剂：阿立哌唑片口服后吸收良好，血浆浓度在 3-5 小时内达到峰值，片剂的绝对口服生物利用度是 87%。阿立哌唑可以单独服用或与食物一起服用。与标准高脂肪膳食一起服用一片 15 mg 阿立哌唑片不会显著影响阿立哌唑及其活性代谢产物一脱氢阿立哌唑的 C_max或 AUC，但阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的 T_max分别推迟了 3 小时和 12 小时。

口服溶液：阿立哌唑口服溶液口服后吸收良好。在相等剂量时，溶液剂中阿立哌唑的血浆浓度高于片剂的血浆浓度。一项在健康受试者比较 30 mg 阿立哌唑口服溶液和 30 mg 阿立哌唑片药代动力学的相对生物利用度研究中，口服溶液的 C_max、AUC 与片剂的 C_max、AUC 几何平均值之比分别为 122% 和 114%。阿立哌唑的单剂量药代动力学在 5-30 mg 剂量范围内呈线性，并且与剂量成正比。

静脉给药后，阿立哌唑的稳态分布容积很高（404L 或 4.9L/kg）。表明有广泛的血管外组织分布。在治疗浓度时，99% 以上的阿立哌唑及其主要代谢产物与血清蛋白（主要与白蛋白）结合。健康男性志愿者连续 14 日服用阿立哌唑 0.5-30 mg/天，剂量依赖性的 D₂-受体占用，表明阿立哌唑可以通过血脑屏障。

阿立哌唑主要通过三种生物转化途径代谢：脱氢、羟基化和 N-脱烷基。根据体外试验的结果，CYP3A4 和 CYP2D6 酶参与了阿立哌唑的脱氢和羟基化，CYP3A4 催化阿立哌唑的 N-脱烷基。阿立哌唑是体循环中的主要药物成分。稳态时，活性代谢产物脱氢阿立哌唑暴露量相当于血浆中阿立哌唑 AUC 的 40%。

单次口服给药同位素[¹⁴C]标记的阿立哌唑后，在尿和粪便中回收的放射性分别占给药量的大约 25% 和 55%。从尿中排泄的原形阿立哌唑低于 1%，在粪便中回收的原形阿立哌唑约占给药量的 18%。

通常不需要根据成人患者的年龄、性别、种族、吸烟状况、肝功能或肾功能调整阿立哌唑的剂量。

校正体重差异后，阿立哌唑和脱氢阿立哌唑在 10-17 岁儿科患者的药代动力学与成人患者的药代动力学相似。

在一项单剂量口服阿立哌唑的研究中，成人重度肾病患者阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的药代动力学特征与年轻健康受试者相似。

在一项不同程度（ChildPugh 分级 A、B、C）肝硬化患者单次口服阿立哌唑的研究中，未显示肝损伤对阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的药代动力学有显著影响，但该研究仅包含 3 名 C 级肝硬化患者，不足以得出其代谢能力的结论。

阿立哌唑在健康男性和女性成人受试者的药代动力学没有差异，在一项精神分裂症患者的群体药代动力学分析中也没有任何可检测到的性别的影响。

口服阿立哌唑的群体药代动力学评价未显示阿立哌唑的药代动力学具有临床意义的种族差异。

口服阿立哌唑的群体药代动力学评价未显示吸烟对阿立哌唑的药代动力学具有临床意义的影响。

在 CHL 细胞体外染色体畸变试验中，在有或无代谢活化时阿立哌唑及其代谢物（2，3-DCPP）致染色体断裂，代谢物 2，3-DCPP 在无代谢活化时使数目畸变增加。小鼠体内微核试验结果为阳性，但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、细菌 DNA 修复试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠程序外 DNA 合成试验中结果为阴性。

雌性大鼠交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予阿立哌唑 2、6、20 mg/kg/天（以 mg/m2 计，分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）的 0.6、2、6 倍）。所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加，但未见对生育力的损害。6、20 mg/kg 剂量组着床前丢失增加，20 mg/kg 组胎仔体重降低。雄性大鼠交配前第 9 周至整个交配期经口给予阿立哌唑 20、40、60 mg/kg/天（以 mg/m²计，分别相当于 MRHD 的 6、13、19 倍），60 mg/kg 计量时发现精子生成障碍。40 和 60 mg/kg 计量时观察到前列腺萎缩，但未见对生育力的损害。

动物试验中阿立哌唑显示有发育毒性，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在器官发生期经口给予阿立哌唑 3、10、30 mg/kg/天（以 mg/m²计，分别相当于 MRHD 的 1、3 和 10 倍）。30 mg/kg 剂量组妊娠期轻度延长。胎仔发育轻微延迟（胎仔体重降低）、睾丸未降发生率增加，10 和 30 mg/kg 剂量组骨骼骨化延迟；对胚胎-胎仔或幼仔存活未见影响。10 和 30 mg/kg 剂量组娩出的子代体重降低，30 mg/kg 剂量组肝膈侧结节及膈疝发生率增加（其它剂量组未进行检查）；10 和 30 mg/kg 剂量组子代阴道开口延迟，30 mg/kg 剂量组子代生殖功能受损（生育率、黄体数、着床和活胎数降低，着床后丢失增加，可能是对雌性子代影响所致）。30 mg/kg 剂量组可见母体毒性，但没有证据显示阿立哌唑对发育的影响继发于母体毒性。妊娠大鼠在器官发生期静脉注射阿立哌唑 3、9、27 mg/kg/天，高剂量时观察到胎仔体重减轻和骨骼骨化延迟，并出现了母体毒性。

妊娠兔在器官发生期经口给予阿立哌唑 10、30 和 100 mg/kg/天（以 AUC 计分别相当于 MRHD 的 2、3、11 倍；以 mg/m²计分别相当于 MRHD 的 6、19、65 倍）。100 mg/kg 剂量组母体摄食量降低、流产率增加、胎仔死亡率增加，30 和 100 mg/kg 剂量组胎仔体重降低、骨骼异常（胸骨节融合）发生率增加。妊娠兔在器官发生期静脉注射阿立哌唑 3、10、30 mg/kg/天，最高剂量时产生了显著的母体毒性，胎仔体重降低，胎仔异常增加（主要是骨骼），以及胎仔骨骼骨化延迟增加，对胎仔的无影响剂量为 10 mg/kg（以 AUC 计相当于 MRHD 的 5 倍，以 mg/m²相当于 MRHD 的 6 倍）。

大鼠于围产期（从妊娠第 17 天至产后第 21 天）经口给予阿立哌唑 3、10、30 mg/kg/天（以 mg/m2 计，分别相当于 MRHD 的 1、3、10 倍），30 mg/kg 剂量组观察到轻度的母体毒性和妊娠期轻度延长，死产增加，幼仔体重降低（持续至成年）和存活率下降。大鼠于妊娠第 6 天至产后第 20 天静脉注射阿立哌唑 3、8、20 mg/kg/天，8 和 20 mg/kg/天剂量组死产率增加，8 和 20 mg/kg/天剂量组出生后早期胎仔体重和存活率降低，这些反应出现于无母体毒性时，未见对子代出生后行为和生殖功能的影响。

在 ICR 小鼠、SD 大鼠和 F344 大鼠上进行了终生致癌性研究。掺食法给予阿立哌唑 2 年，ICR 小鼠给药剂量为 1、3、10、30 mg/kg/天，F344 大鼠给药剂量为 1、3、10 mg/kg/天，SD 大鼠给药剂量为 10、20、40、60 mg/kg/天，另外，SD 大鼠经口给予阿立哌唑 2 年，剂量为 10、20、40、60 mg/kg/天（按 mg/m²计，相当于 MRHD 的 3 至 19 倍）。在雌性小鼠和大鼠中，未见肿瘤生成。在雌性小鼠中，3-30 mg/kg 剂量组（以 AUC 计为 MRHDD 的 0.1-0.9 倍；以 mg/m²计为 MRHD 的 0.5-5 倍）垂体腺瘤、乳腺腺癌和腺棘皮瘤的发生率增加。在雌性大鼠中，掺食法剂量为 10 mg/kg/天（以 AUC 为 MRHD 的 0.1 倍，以 mg/m²计为 MRHD 的 3 倍）时，乳腺纤维腺瘤的发生率增加；在给口给药剂量为 60 mg/kg/天（以 AUC 为 MRHD 的 14 倍，以 mg/m²计为 MRHD 的 19 倍）时，肾上腺皮质癌及合并肾上腺皮脂腺瘤/癌的发生率增加。

长期给予其它抗精神分裂症药物后，发现啮齿类动物的垂体和乳腺的增生性改变，并认为是催乳素介导的。在阿立哌唑致癌性试验中，没有测定血清催乳素水平。但是，掺食法重复给药 13 周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时观察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。掺食法重复给药 4 周和 13 周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时，雌性大鼠血清催乳素水平未见升高。催乳素介导的啮齿类动物内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。

幼龄大鼠从离乳（21 日龄）开始至发育成熟（80 日龄）经口给予阿立哌唑 10、20、40 mg/kg/天，阿立哌唑引起了死亡、中枢神经系统症状、记忆和学习能力受损、性成熟延迟。40 mg/kg/天组的雌雄大鼠中观察到死亡、活动减少、后肢外张、弓背、共济失调、震颤及其它中枢神经系统症状，此外，在雄性大鼠中还观察到性成熟延迟。在所有剂量组观察到剂量依懒性的记忆和学习能力受损、自发活动增加以及垂体（萎缩）、肾上腺（肾上腺皮质肥大）、乳腺（增生和分泌物增加）和雌性生殖器官（阴道粘膜粘液化、子宫内膜萎缩、卵巢黄体数减少）的组织病理学变化。雌性生殖器官的病变被认为继发于血清催乳素水平升高。无法确定未见明显不良影响剂量（NOAEL），并且，在考察的最低剂量 10 mg/kg/天时，相对于青少年采用儿童最大推荐剂量（15 mg/天）时阿立哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量（AUC0-24）没有安全范围。2 个月恢复期后，所有药物相关效应均可逆转，并且在幼龄大鼠中所观察到的大部分药物反应在先前开展的成年大鼠试验中也可观察到。

幼龄犬（2 个月龄）经口给予阿立哌唑 3、10、30 mg/kg/天连续 6 个月，观察到震颤、活动减少、共济失调、斜卧和后肢活动受限等中枢神经系统症状。与对照组相比，所有给药组雌性犬的平均体重和体重增重降低，最高达 18%。无法确定 NOAEL，并且在试验的最低剂量 3 mg/kg/天时，相对于青少年采用儿童最大推荐剂量（15 mg/天）时阿立哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量（AUC_0-24）没有安全范围。2 个月恢复期后，所有药物相关效应均可逆转。

在白化大鼠剂量达 60 mg/kg 的 26 周重复给药毒性试验和剂量为 40、60 mg/kg（以 mg/m²计分别相当于 MRHD 的 13 倍和 19 倍，以 AUC 计分别相当于 MRHD 的 7 到 14 倍）的 2 年致癌性试验中，阿立哌唑引起白化大鼠视网膜变性。对白化小鼠和猴未引起视网膜变性。尚未开展其他进一步评价其作用机制的研究。该结果与人体风险的相关性尚不清楚。