择思达（盐酸托莫西汀胶囊）

按托莫西汀（C₁₇H₂₁NO）计 10 mg；18 mg；25 mg；40 mg；60 mg

临床试验经验

临床试验中 5382 名儿童或青少年 ADHD 患者及 1007 名成人 ADHD 患者服用本品。ADHD 临床试验期间，1625 名儿童和青少年治疗一年以上，2529 名儿童和青少年治疗超过 6 个月。

由于开展临床试验的条件差异较大，所以不能将一种药物在临床试验中观察到的不良反应率与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，可能无法反映实践中所观察到的不良反应率。

儿童和青少年临床试验

儿童和青少年临床试验中因不良反应停药的原因—儿童和青少年短期安慰剂对照试验中，3.0%（48/1613）的托莫西汀组患者和 1.4%（13/945）的安慰剂组患者因不良反应而停药。全部研究中（包括开放研究和长期研究），6.3% 强代谢型（EM）患者和 11.2% 弱代谢型（PM）患者因一种不良反应而停药。本品治疗的患者中，超过 1 名患者报告因易激惹（0.3%，N = 5）、嗜睡（0.3%，N = 5）、攻击性（0.2%，N = 4）、恶心（0.2%，N = 4）、呕吐（0.2%，N = 4）、腹痛（0.2%，N = 4）、便秘（0.1%，N = 2）、疲乏（0.1%，N = 2）、感觉异常（0.1%，N = 2）、头痛（0.1%，N = 2）而停药。

癫痫发作—本品尚未在儿科癫痫患者中进行过系统评估，这是因为上市之前产品的临床试验中将这些患者排除。临床开发计划中，0.2%（12/5073）的儿童出现癫痫发作，平均年龄 10 岁（范围 6-16 岁）。临床试验中弱代谢型患者癫痫发作风险为 0.3%（1/293），而强代谢型患者的癫痫发作风险 0.2%（11/4741）。

儿童和青少年短期安慰剂对照试验中的常见不良反应—表 2 列出了与服用本品相关（发生率 2% 或更高）且在安慰剂治疗患者中未见相应发生率的常见不良反应（托莫西汀组发生率大于安慰剂组）。除了表 3 中根据统计意义 Breslow-day 测试选择的某些特定不良反应的 BID 及 QD 试验结果外，其他 BID 试验与 QD 试验的结果均相似。托莫西汀治疗组患者最常见的不良反应（发生率 5% 或更高，至少是安慰剂组的 2 倍，BID 给药或 QD 给药）为恶心、呕吐、疲乏、食欲下降、腹痛和嗜睡（见表 2 和表 3）。

ADHD 临床试验（对照试验和非对照试验）的补充数据显示，大约 5%-10% 的儿科患者可能出现心率（ ≥ 20 次/分钟）或血压（ ≥ 15-20 mm Hg）的重要临床变化。

至少 2% 的儿童和青少年 CYP2D6 PM 患者出现下列不良反应，且 PM 患者的发生率统计学显著高于 CYP2D6 EM 患者：失眠（PM 患者 11%，EM 患者 6%）；体重降低（PM 患者 7%，EM 患者 4%）；便秘（PM 患者 7%，EM 患者 4%）；抑郁¹（PM 患者 7%，EM 患者 4%）；震颤（PM 患者 5%，EM 患者 1%）；表皮脱落（PM 患者 4%，EM 患者 2%）；睡眠维持困难（PM 患者 3%，EM 患者 1%），结膜炎（PM 患者 3%，EM 患者 1%）；晕厥（PM 患者 3%，EM 患者 1%）；早醒（PM 患者 2%，EM 患者 1%）；瞳孔放大（PM 患者 2%，EM 患者 1%）；镇静（PM 患者 4%，EM 患者 2%）。

¹抑郁包括：抑郁、重度抑郁、抑郁症状、抑郁情绪、烦躁不安。

成人临床试验

成人短期安慰剂对照试验中因不良反应停药的原因—成人短期安慰剂对照试验中，11.3% （61/541）托莫西汀组患者和 3.0%（12/405）安慰剂组患者因不良反应停药。托莫西汀治疗患者中，1 名以上患者报告因失眠（0.9%，N = 5）、恶心（0.9%，N = 5）、胸痛（0.6%，N = 3）、疲乏（0.6%，N = 3）、焦虑（0.4%，N = 2）、勃起功能障碍（0.4%，N = 2）、情绪波动（0.4%，N = 2）、紧张不安（0.4%，N = 2）、心悸（0.4%，N = 2）或尿潴留（0.4%，N = 2）而停药。

癫痫发作—本品尚未在成年癫痫患者中进行过系统评估，这是因为上市之前产品的临床试验将这些患者排除了。临床研究过程中，0.1%（1/748）成年患者报告发生癫痫发作。这些临床试验中，没有弱代谢型患者（0/43）报告癫痫发作，而强代谢型患者的癫痫发作率为 0.1%（1/705）。

成人短期安慰剂对照试验中的常见不良反应—表 4 列出了与服用托莫西汀相关（发生率 2% 或更高）且在安慰剂治疗患者中未见相应发生率的常见不良反应（托莫西汀的发生率大于安慰剂）。托莫西汀治疗患者最常见的不良反应（发生率 5% 或更高，至少是安慰剂组患者的 2 倍）为便秘、口干、恶心、食欲下降、头晕、勃起功能障碍、排尿踌躇（见表 4）。

ADHD 临床试验（对照试验和非对照试验）的补充数据显示，大约 5% 到 10% 的成年患者可能出现心率（ ≥ 20 次/分钟）或血压（ ≥ 15-20 mm Hg）的重要临床变化。

以下不良事件发生在至少 2% 的成年 CYP2D6 弱代谢（PM）患者中，且在 PM 患者中的频率高于 CYP2D6 强代谢（EM）患者，具有统计学意义：视力模糊（PM 患者 4%，EM 患者 1%）；口干（PM 患者 35%，EM 患者 17%）；便秘（PM 患者 11%，EM 患者 7%）；紧张不安（PM 患者 5%，EM 患者 2%）；食欲下降（PM 患者 23%，EM 患者 15%）；震颤（PM 患者 5%，EM 患者 1%）；失眠（PM 患者 19%，EM 患者 11%）；睡眠障碍（PM 患者 7%，EM 患者 3%）；睡眠维持困难（PM 患者 5%，EM 患者 3%）；早醒（PM 患者 3%，EM 患者 1%）；尿潴留（PM 患者 6%，EM 患者 1%）；勃起功能障碍（PM 患 者 21%，EM 患者 9%）；射精障碍（PM 患者 6%，EM 患者 2%）；多汗（PM 患者 15%，EM 患者 7%）；四肢厥冷（PM 患者 3%，EM 患者 1%）。

男性与女性性功能障碍—托莫西汀似乎使部分患者的性功能受到损害。大多数临床试验均未对性欲、性表现和性满意度等方面的变化进行很好的评估，因为这些方面需要特别加以注意，且患者和医生均不太愿意讨论这些内容。因此，产品说明书中所引用的不良性体验和性表现发生率估值有可能低于实际发生率。表 4 列出安慰剂对照试验中至少 2% 服用托莫西汀的患者报告的性副作用。

尚无足够的严格试验对使用托莫西汀治疗造成的性功能障碍进行调查。在难以准确了解与使用托莫西汀相关的性功能障碍风险时，医生应常规性地询问这类可能的副作用情况。

上市后自发报告

本品批准使用后，已发现下列不良反应。除非另有说明，这些不良反应在成年人、儿童和青少年中均有发生。由于这些不良反应来自规模不确定人群的自发性报告，所以不一定能准确估测其实际发生率，或不太可能与药物使用建立因果关系。

心血管系统—QT 间期延长，晕厥。

外周血管影响—雷诺现象。

全身性疾病及给药部位各种反应—昏睡。

骨骼肌肉系统—横纹肌溶解。

各类神经系统疾病—感觉减退；感觉异常（儿童和青少年）；感觉障碍；抽动。

精神病类—抑郁和抑郁情绪，焦虑，性欲改变。

癫痫发作—上市后已报告发生癫痫发作。上市后的发作案例包括原已存在癫痫症的患者、被认为具备发作风险因素的患者以及没有发作风险因素史或无确定的发作风险因素的患者。由于 ADHD 患者的癫痫发作风险背景不确定，所以很难准确评估托莫西汀与癫痫发作之间的关系。

皮肤及皮下组织类疾病—脱发，多汗。

泌尿生殖系统—男性骨盆疼痛、排尿踌躇（儿童和青少年），尿潴留（儿童和青少年）。

盐酸托莫西汀禁用于已知对托莫西汀或对该产品的其它成份过敏的患者（见警告）。

盐酸托莫西汀不应与 MAOI 合用，或在停用 MAOI 两周内使用。同样，MAOI 治疗不应在停用盐酸托莫西汀两周内开始。已有报道称，其它影响脑内单胺浓度的物与 MAOI 和用可引起严重的、有时会致命的反应（包括高热、强直、肌阵挛、自主神经系统功能不稳定，可能出现生命体征的快速波动，以及精神状态改变，包括可发展为谵妄和昏迷的极度激越）。有些病例表现出类似神经阻滞剂所致的恶性综合征的特点。这类反应可能在这些药物同时使用或清洗期过短时发生。

在临床研究中，使用盐酸托莫西汀与增加瞳孔扩大的危险有关，因此，本品不推荐在患有狭角型青光眼的患者中使用。

嗜铬细胞瘤

已有嗜铬细胞瘤或有嗜铬细胞瘤病史的患者服用本品后报告严重反应，包括血压升高和心动过速。因此，盐酸托莫西汀不应用于嗜铬细胞瘤或有嗜铬细胞瘤病史的患者。

严重的心血管疾病

盐酸托莫西汀不应用于患有严重心血管疾病的患者，如果这些患者出现临床意义的血压升高或心率增加（如，血压增加 15-20 mmHg 或心率增加 20 次/分钟），可能会使其病情恶化。

口服托莫西汀后吸收良好，受食物的影响很小。它主要通过氧化代谢清除，包括细胞色素 P4502D6（CYP2D6）酶途径和随后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期约为 5 小时。小部分为 CYP2D6 代谢的药物的弱代谢（PM）人群（大约 7% 的高加索人和 2% 的非洲籍美国人，中国人群 CYP2D6 代谢为 PM 的发生率约为 1%）。与正常代谢人群[强代谢（EM）]相比，这群人的代谢行为减慢，表现为高 10 倍的 AUC、高 5 倍的最大血浆浓度和较慢的清除率（血浆半衰期大约为 24 小时）。抑制 CYP2D6 的药物，如氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁会引起同样的暴露增高。

对参加某些临床试验的 400 多名儿童和青少年进行了托莫西汀药代动力学的评价，主要选用了人群药代动力学研究。也获得了儿童、青少年和成人的单剂量和稳态的个体药代动力学数据。在以 mg/kg 标准计的剂量下，在儿童、青少年和成人中观察到相似的半衰期、Cmax 和 AUC。经体重校正后的清除率和分布容积也相似。

吸收和分布—口服托莫西汀后迅速吸收，在 EM 和 PM 的绝对生物利用度分别约为 63% 和 94%。服药后，大约在 1-2 小时达到最大血浆浓度（Cmax）。

盐酸托莫西汀可与食物同时或分开服用。对于成人，盐酸托莫西汀与标准的高脂肪饮食一起服用不影响托莫西汀的口服吸收程度（AUC），但确实减少吸收速率，使 Cmax 下降 37%，Tmax 延迟 3 小时。在临床研究中，儿童和青少年同时服用盐酸托莫西汀和食物，会使 Cmax 降低 9%。

静脉注射给药后，稳态分布容积为 0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身体液中。校正体重后，同一体重范围内的患者分布容积相似。

在治疗浓度血浆中，98% 的托莫西汀与蛋白结合，主要与白蛋白结合。

代谢和清除—托莫西汀主要通过 CYP2D6 酶途径代谢。与正常代谢行为人群（EM）相比，在此途径的慢代谢人群（PM）中，会有较高的托莫西汀血浆浓度。与 EM 人群相比，在 PM 人群，托莫西汀的 AUC 大约高 10 倍，Css、Cmax 约高 5 倍。实验室检查可以鉴别 CYP2D6PM。盐酸托莫西汀与潜在的 CYP2D6 抑制剂联合使用，如氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁会引起托莫西汀血浆浓度的实质性升高，有必要调节给药剂量（见【注意事项】）。托莫西汀对 CYP2D6 途径不抑制或削弱。

无论 CYP2D6 状态如何，形成的主要氧化代谢产物都是 4-羟托莫西汀，该产物会被葡萄糖醛酸化。作为去甲肾上腺素转运体抑制剂，4-羟托莫西汀与托莫西汀具有同等效能，但在血浆中浓度很低（在 EM 中为托莫西汀浓度的 1%，在 PM 中为托莫西汀浓度的 0.1%）。4-羟托莫西汀主要由 CYP2D6 催化形成，但在 PM 中，有较低比率的 4-羟托莫西汀由其他细胞色素 P450 酶代谢而成。N-去甲基托莫西汀由 CYP2C19 和其他细胞色素 P450 酶代谢而成，但是，与托莫西汀相比药理活性非常低，在血浆中的浓度也较低（在 EM 中为托莫西汀浓度的 5%、在 PM 中为托莫西汀浓度的 45%）。

成人口服后，在 EM 人群中托莫西汀的平均表观血浆清除率为 0.35L/hr/kg，平均半衰期为 5.2 小时。口服托莫西汀，在 PM 人群中平均表观血浆清除率为 0.03L/hr/kg，平均半衰期为 21.6 小时。与 EM 人群相比，在 PM 人群中托莫西汀的 AUC 约高 10 倍，Css、Cmax 约高 5 倍。在 EM 人群中 4-羟托莫西汀的清除半衰期与 N-去甲基托莫西汀相近（6 到 8 小时），而在 PM 人群中 N-去甲基托莫西汀的半衰期较长（34 到 40 小时）。

托莫西汀主要以 4-羟托莫西汀-O-葡萄糖醛酸排出体外，主要经尿排泄（剂量的 80% 以上），而经粪便排出较少（不到剂量的 17%）。只有很小一部分盐酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄（不到剂量的 3%）。提示该药的生物转化较多。

短期研究—对儿科患者（6 至 18 岁）进行的 4 项随机、双盲、安慰剂对照研究，确立了盐酸托莫西汀对 ADHD 的疗效。约三分之一的患者符合 DSM-IV 注意缺陷亚型的诊断标准，三分之二符合注意缺陷和多动/冲动混合型的诊断标准。（见【用法用量】）

为评价 ADHD 的症状和体征，研究者使用 ADHDRatingScale-IV-ParentVersion 量表（ADHDRS）总分（包括多动/冲动和注意缺陷量表），比较了使用盐酸托莫西汀和安慰剂治疗的患者基线至终点的平均变化，对主要疗效指标进行了意向治疗（intent-to-treat）分析。ADHDRS 中的每个条目均直接对应 DSM-IV 中 ADHD 的一个症状标准。

研究 1，是对 8 至 18 岁的儿童和青少年（N = 297）进行 8 周随机、双盲、安慰剂对照、剂量效应的短期治疗研究。患者服用固定剂量的盐酸托莫西汀（0.5、1.2 或 1.8 mg/kg/日）或安慰剂。盐酸托莫西汀分早晨和傍晚两次服用。根据 ADHDRS 评分结果，两个盐酸托莫西汀高剂量组 ADHD 症状的改善优于安慰剂组，并具有统计学显著意义。没有观察到 1.8 mg/kg/日剂量相对于 1.2 mg/kg/日有额外的益处。0.5 mg/kg/日剂量的盐酸托莫西汀不优于安慰剂。

研究 2，是对 6 至 16 岁的儿童和青少年（N = 171）进行 6 周随机、双盲、安慰剂对照的短期治疗研究，患者服用盐酸托莫西汀或安慰剂。盐酸托莫西汀在早晨单次服用，并根据临床效果以体重为基础进行剂量调整，最大剂量达 1.5 mg/kg/日。盐酸托莫西汀平均最终剂量约为 1.3 mg/kg/日。根据 ADHDRS 评分，盐酸托莫西汀组 ADHD 症状的改善优于安慰剂组，并具有统计学意义。该研究显示，每日早晨服用一次盐酸托莫西汀胶囊是有效的。

在 2 项同样针对 7 至 13 岁儿童（研究 3，N = 147；研究 4，N = 144）进行的 9 周短期、随机、双盲、安慰剂对照研究中，将盐酸托莫西汀胶囊和哌甲酯与安慰剂进行比较。盐酸托莫西汀胶囊分早晨和傍晚（放学后）两次服用，并根据临床效果以体重为基础调整剂量。盐酸托莫西汀胶囊最大推荐剂量为 2.0 mg/kg/日。在两项研究中，盐酸托莫西汀的平均最终剂量都约 1.6 mg/kg/日。根据 ADHDRS 评分结果，盐酸托莫西汀组 ADHD 症状的改善均优于安慰剂组，并具有统计学意义。

按照性别和年龄（<12 和 12 至 17 岁）亚组进行分析，未发现任何疗效差异。除高加索人，在这些亚组中没有足够的暴露量进行种族差异的考察。

维持研究—一项在儿童和青少年（6-15 岁）门诊患者中进行的研究确定了本品维持治疗 ADHD 的疗效。在本品（1.2-1.8 mg/kg/日）最初 10 周开放治疗阶段期间持续应答 4 周的符合 DSM-IVADHD 标准的患者随机入组，在双盲阶段继续给予当前剂量的托莫西汀（N = 292）或安慰剂（N = 124），以观察复发情况。开放阶段的应答定义为 CGI-ADHD-S 评分 ≤ 2 且受试者 ADHDRS-IV-Parent 量表总分相对于基线至少降低 25%。在双盲治疗第一阶段期间托莫西汀组持续应答约 8 个月的患者，继续服用当前剂量（N = 81）或安慰剂（N = 82）以观察复发情况。双盲阶段的复发定义为 CGI-ADHD-S 评分相对于开放阶段终点至少增加 2 分以及受试者 ADHDRS-IV-Parent 总分回复到两次连续访视评分的 90% 以上。两个双盲阶段中，患者继续服用托莫西汀治疗至出现复发的时间显著长于安慰剂。

2 项对符合 DSM-IV 中 ADHD 诊断标准的 18 岁及以上成人进行的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，确定了盐酸托莫西汀对成人 ADHD 的疗效。

研究者使用有 30 个条目的康纳斯成人多动症评定量表（CAARS）评估 ADHD 的症状和体征。主要疗效指标是 18 项 ADHD 症状总分（CAARS 中注意缺陷和多动/冲动分量表之和）在治疗前后的平均变化，使用的分析方法是意向治疗（intent-to-treat）分析。

在 2 项同样的 10 周随机、双盲、安慰剂对照短期治疗研究中（研究 5，N = 280；研究 6，N = 256），患者服用盐酸托莫西汀或安慰剂。盐酸托莫西汀胶囊分早晨和傍晚两次服用，并根据临床效果，在 60 至 120 mg/日的范围内调整剂量。在两项研究中，盐酸托莫西汀的平均最终剂量都约为 95 mg/日。这两项研究表明，根据 CAARS 评分结果，盐酸托莫西汀组 ADHD 症状的改善都优于安慰剂组，并具有统计学意义。

按照性别和年龄（<42 和 ≥ 42 岁）亚组进行分析，未发现任何疗效差异。除高加索人，在这些亚组中没有足够的暴露量进行种族差异的考察。

盐酸托莫西汀 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞体外试验、CHO 细胞染色体畸变试验，犬鼠肝细胞程序外 DNA 合成（UDS）试验、小鼠微核试验结果均为阴性，但 CHO 细胞二倍染色体百分率轻度升高；提示有核内复制（数目畸变）。代谢产物盐酸 N-去甲基托莫西汀 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验和 UDS 试验结果均为阴性。

大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀，剂量达 57 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于人最高用量的 6 倍），未见对生育力的影响。

妊娠大鼠器官形成期经口给予托莫西汀达 150 mg/kg 厌（以 mg/m²推算，约相当于人最高剂量的 17 倍）未见对胎仔的不良影响。妊娠家兔器官形成期经口给予托莫西汀达 100 mg/kg/天，在该剂量的 3 个试验中有 l 个试验可见存活胎仔减少和早期吸收增加。在出现轻微母体毒性的剂量下，可见胎仔非典型性颈动脉起端及锁骨下动脉缺乏发生率轻度增加，这些发现是。无上述影响的剂量为 30 mg/kg/天。按 mg/m²推算，家兔 100 mg/kg 剂量相当人最高用量的 23 倍，家兔血浆中托莫西汀水平（AUC）估测为人最高剂量下 AUC 的 3.3 倍（强代谢者）或 0.4 倍（弱代谢者）。

大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀 50 mg/kg/天（接 mg/m²，约相当于人最高用量的 6 倍），从交配前 2 周（雌性）或 10 周（雄性）至器官形成期、哺乳期连续给药，进行了 2 次试验，1 个试验中可见幼仔体重和存活率减少。在 25 mg/kg 剂量下也可见幼仔存活率减少，13 mg/kg 剂量组未见减少。

大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀 40 mg/kg/天（按 mg/m²推算，约相当于人最高用量的 5 倍），从交配前 2 周（雌性）或 10 周（雄性）至器官形成期给药，可见雌性胎仔体重降低和椎弓骨化不完全发生率增多，在 20 mg/kg/天剂量下未见上述异常。

致癌性

大鼠和小鼠连续 2 年掺食法给予盐酸托莫西汀，剂量分别达 47 和 458 mg/kg/天，未见致癌性。大鼠试验中的最高剂量分别约为在儿童和成人中最大剂量的 8 和 5 倍（按 mg/m²折算），该剂量下大鼠 AUC 估计为人最大剂量下 AUC 的 1.8 倍（强代谢者）或 0.2 倍（弱代谢者）。小鼠试验中的最高剂量分别约为儿童和成人中最大剂量的 39 和 26 倍（按 mg/m²折算）。

在幼龄大鼠中进行了一项评价托莫西汀对生长、神经行为和性发育影响的试验。大鼠从出生后早期（10 日龄）至成年灌胃给予托莫西汀 1、10、50 mg/kg/天（按 mg/m²折算，分别约为人最大剂量的 0.2、2、8 倍），观察到阴道张开（所有剂量）和包皮分离（10、50 mg/kg）轻度延迟，附睾重量和精子数量轻度减少（10、50 mg/kg），黄体轻度减少（50 mg/kg），但不影响生育力和生殖行为；在 50 mg/kg 组剂量下门齿萌出轻度延迟；在 15 日龄（雄性 10 和 50 mg/kg，雌性 50 mg/kg）和 30 日龄（雌性 50 mg/kg）时出现活动轻度增加，但 60 日龄时未见影响；学习和记忆检测未见影响。这些发现对人类的意义尚不清楚。