凡舒卓（本瑞利珠单抗注射液）

单剂量自动注射笔：30 mg（1.0 mL）/支

本品在 12 岁以下哮喘儿童中的安全性和有效性尚未确立。

III 期急性发作试验入组了 108 例 12-17 岁的青少年哮喘患者（试验 1：n = 53，试验 2：n = 55）。其中 46 例接受安慰剂；40 例接受本品前 3 次每 4 周给药一次，之后每 8 周给药一次；22 例接受本品每 4 周给药一次。符合试验条件的患者尽管接受了中或高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）和长效β₂受体激动剂（LABA）伴或不伴口服糖皮质激素（OCS）或其他控制疗法的常规治疗，在过去 12 个月内有 2 次或 2 次以上需要 OCS 或 SCS 给药的哮喘急性发作史，且基线时肺功能下降（使用支气管扩张剂前第 1 秒用力呼气容积[FEV₁]<90%）。根据群体药代动力学分析，本品在 12-17 岁青少年中的药代动力学与成人一致，血嗜酸性粒细胞计数的减少与在接受相同本品给药方案治疗的成人中观察到的结果相似。在 III 期急性发作试验中，青少年的不良事件特征与总体人群大致相似[见不良反应]。

治疗期间最常报告的不良反应（发生率大于或等于 5%）包括头痛和咽炎。[见临床试验经验]

以下不良反应在其他章节中进行了更详细的描述：

•超敏反应[见注意事项 1]

临床试验经验：

由于临床试验的条件各异，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验不良反应发生率进行比较，也可能无法反映临床诊疗中观察到的不良反应发生率。

在试验 1[SIROCCO]、2[CALIMA]和 3[ZONDA]中，1808 例患者接受了至少 1 剂本瑞利珠单抗[见临床试验]。下文描述的数据反映了 1663 例患者暴露于本瑞利珠单抗的情况，包括 1556 例暴露至少 24 周和 1387 例暴露至少 48 周的患者。本瑞利珠单抗的安全性暴露量来自两项 III 期安慰剂对照试验（试验 1 和 2）的 48 周数据[本瑞利珠单抗每 4 周给药一次的患者（n = 841）；本瑞利珠单抗前 3 次每 4 周给药一次，之后每 8 周给药一次的患者（n = 822）和安慰剂给药的患者（n = 847）]。虽然临床试验中纳入了本瑞利珠单抗每 4 周一次（Q4W）的给药方案，但本瑞利珠单抗前 3 次每 4 周给药一次，之后每 8 周给药一次（Q8W）是推荐剂量[见用法用量]。试验人群为 12 至 75 岁患者，其中 64% 为女性，79% 为白人。

发生率 ≥ 3% 的不良反应见表 1。

注射部位反应

在试验 1 和 2 中，本瑞利珠单抗 Q8W 治疗组患者的注射部位反应（例如疼痛、红斑、瘙痒、丘疹）发生率为 2.2%，安慰剂治疗组发生率为 1.9%。

28 周试验（试验 3）

在试验 3 接受 28 周治疗的本瑞利珠单抗 Q8W 组（n = 73）和安慰剂组（n = 75）中，本瑞利珠单抗 Q8W 组发生率大于安慰剂组的不良反应包括头痛（分别为 8.2% 和 5.3%）和发热（分别为 2.7% 和 1.3%）[见临床试验]。本瑞利珠单抗 Q8W 组其它不良反应的发生率与安慰剂组相似。

48 周试验（试验 6[MIRACLE]）

在一项双盲、随机、平行组、安慰剂对照试验（试验 6[MIRACLE]）中，348 例患者接受了至少 1 剂本瑞利珠单抗[见临床试验]。试验 6 中本瑞利珠单抗的安全性暴露量来自 48 周数据[本瑞利珠单抗 Q8W（n = 348）和安慰剂给药（n = 347）]。试验人群为 12 至 75 岁亚洲患者，其中 62% 为女性，77% 为中国人。试验 6 总体安全性特征与上述全球试验相似，也与本瑞利珠单抗的已知安全性特征一致。

长期安全性

在一项纳入来自试验 1、2 和 3 的哮喘患者的 56 周双盲、随机、平行组扩展试验（试验 4[BORA]）中，有 842 例患者在试验 4 期间持续接受了本瑞利珠单抗 Q8W 治疗。试验 4 总体安全性特征与上述试验相似。此外，在一项纳入来自前期试验的哮喘患者的开放标签的安全性扩展试验（试验 5[MELTEMI]）中，226 例患者接受了本瑞利珠单抗 Q8W 治疗，最长达 43 个月。与前期试验的治疗期合并计算后，中位随访期相当于 3.4 年（范围 8.5 个月-5.3 年）。该随访期间的安全性特征与本瑞利珠单抗的已知安全性特征一致。

免疫原性：

与所有治疗性蛋白一样，本瑞利珠单抗也有发生免疫原性的可能。抗药抗体的检测很大程度上取决于检测方法的灵敏性和特异性。此外，一项检测中观察到的抗药抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受到多种因素的影响（包括检测方法、样本的处理、采样时间、合并用药以及基础疾病等等）。出于上述原因，本品抗药抗体发生率在试验之间的比较或与其他产品的抗药抗体发生率之间的比较可能会有误导。

在试验 1 和 2 的 48-56 周治疗期间，接受本瑞利珠单抗 Q8W 治疗的患者有 13% 产生治疗中出现的抗药抗体，12% 产生中和抗体。在试验 6 的 48 周治疗期间，接受本瑞利珠单抗 Q8W 治疗的患者有 17% 产生治疗中出现的抗药抗体，16% 产生中和抗体。与抗药抗体阴性患者相比，在抗药抗体滴度较高的患者中，本品抗药抗体水平与本品清除率增加和血嗜酸性粒细胞水平升高相关。未观察到抗药抗体与有效性或安全性相关的证据。

以上数据为在本品抗药抗体特定检测方法下，结果为阳性的患者的百分比。

除临床试验报告的不良反应外，在本品境外上市后使用中发现了以下不良反应。由于这些不良反应是来自未知数量人群的自发报告，因此可能无法确切估计其发生频率或判定其是否与药物暴露存在因果关系。鉴于事件的严重性、报告频率、与本品的因果关系等一种或多种因素，将其在此列出：

免疫系统疾病：超敏反应，包括速发严重过敏反应。

已知对本品或本品任何辅料有超敏反应的患者禁用。

本瑞利珠单抗是一种人源化无岩藻糖基化单克隆抗体（IgG1，κ），可直接与人白介素-5 受体的α亚基（IL-5Rα）结合，解离常数为 11pM。IL-5 受体在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面表达。在体外试验中，本瑞利珠单抗的 Fc 结构域中不存在岩藻糖，这促进了与免疫效应细胞（如自然杀伤[NK]细胞）上的 FcɣRIII 受体的结合（45.5nM），从而通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）导致嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞凋亡。

炎症在哮喘发病机制中具有重要作用。多种细胞类型（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞）和介质（如组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子）参与了炎症的发生。本瑞利珠单抗通过与 IL-5α链结合，通过 ADCC 减少嗜酸性粒细胞；然而，尚未明确本瑞利珠单抗在哮喘中的作用机制。

【临床药理】

药效学

在为期 52 周的 II 期剂量范围探索试验中，哮喘患者接受了本瑞利珠单抗的 3 种剂量之一[2 mg（n = 81）、20 mg（n = 81）或 100 mg（n = 222）]或安慰剂（n = 222）。所有剂量均为前 3 次每 4 周给药一次，之后每 8 周给药一次。2、20、100 mg 本瑞利珠单抗组和安慰剂组的基线时中位血嗜酸性粒细胞水平分别为 310、280、190 和 190 个细胞/μL。观察到血嗜酸性粒细胞计数呈剂量依赖性降低。末次给药时（第 40 周），2、20 和 100 mg 本瑞利珠单抗组和安慰剂组的中位血嗜酸性粒细胞计数分别为 100、50、40 和 170 个细胞/µL。

在 II 期试验中，给药后 24 小时观察到血嗜酸性粒细胞计数减少。

在试验 1 和 2 中，本瑞利珠单抗以推荐剂量皮下注射给药后，中位血嗜酸性粒细胞绝对计数降低至 0 个细胞/µL[见临床试验]。在第一个观察时间点（治疗第 4 周）观察到该降低幅度，并在整个治疗期间维持。在试验 6 中，中位血嗜酸性粒细胞计数在治疗第 4 周降低至 30 个细胞/μL，并在整个治疗期间维持。

本瑞利珠单抗治疗还导致血嗜碱性粒细胞减少，在所有临床研究中均观察到此类结果。在 II 期剂量范围探索试验中，通过流式细胞术测量了血嗜碱性粒细胞计数。2 mg、20 mg 和 100 mg 本瑞利珠单抗组和安慰剂组的基线中位血嗜碱性粒细胞计数分别为 45、52、46 和 40 个细胞/µL。第 52 周（末次给药后 12 周），2 mg、20 mg 和 100 mg 本瑞利珠单抗组和安慰剂组的中位血嗜碱性粒细胞计数分别为 42、18、17 和 46 个细胞/µL。

哮喘患者皮下给药 20-200 mg 剂量范围内，本品的药代动力学基本与剂量成比例。

吸收：

哮喘患者皮下给药后，吸收半衰期约为 3.5 天。基于群体药代动力学分析，估计的绝对生物利用度约为 59%，腹部、大腿或手臂给药的相对生物利用度无临床相关差异。

分布：

基于群体药代动力学分析，对于体重为 70 kg 的个体受试者，本品的中央室分布容积和外周室分布容积分别为 3.1L 和 2.5L。

代谢：

本品是一种人源化 IgG1 单克隆抗体，被广泛分布于体内（不限于肝组织）的蛋白水解酶降解。

消除：

基于群体药代动力学分析，本品的药代动力学呈线性，无证据表明存在靶受体介导的清除途径。对于体重为 70 kg 的受试者，估计的本品典型全身清除率（CL）为 0.29L/d。皮下给药后，消除半衰期约为 15.5 天。

特殊人群：

年龄：

基于群体药代动力学分析，年龄对本品清除率无影响。

性别、人种：

群体药代动力学分析表明，性别和人种对本品清除率无显著影响。

肾损害：

尚未进行专门的临床研究评估肾损害对本品药代动力学的影响。基于群体药代动力学分析，肌酐清除率值在 30 至 80 mL/min 的受试者和肾功能正常的患者中本品清除率相当。肌酐清除率值低于 30 mL/min 的受试者的数据有限；但是，本品不经肾脏清除。

肝损害：

尚未进行专门的临床研究评估肝损害对本品药代动力学的影响。IgG 单克隆抗体的主要清除途径不是通过肝脏；预计肝功能变化不会影响本品的清除率。基于群体药代动力学分析，基线肝功能生物标志物（ALT、AST 和胆红素）对本品清除率无临床相关影响。

中国药代动力学数据：

中国健康成人受试者单次皮下注射本品 10 mg、30 mg 和 100 mg 后，C_max、AUC_last和 AUC_inf与剂量成正比，各治疗组间 CL/F、V_z/F 和 t_1/2值相似，消除半衰期几何均值均约为 15 天。30 mg 组的中位达峰时间为 7 天，C_max、AUC_last和 AUC_inf的几何均值分别为 1879.6 ng/mL、67069.2 ng*day/mL 和 69791.6 ng*day/mL。

在纳入中国数据后更新的群体 PK 分析显示，在 30mgQ8W 推荐剂量下中国人的稳态 C_max、C_average和 C_trough分别为 2211 ng/mL、1088 ng/mL 和 259 ng/mL，与国外人群稳态暴露量的分布基本重合。

通过两项全球关键性确证性 III 期急性发作试验（试验 1[SIROCCO]和试验 2[CALIMA]），一项全球关键性确证性 III 期 OCS 减量试验（试验 3[ZONDA]），和一项以中国哮喘患者为主的关键性亚洲 III 期急性发作试验（试验 6[MIRACLE]）对本品的有效性进行了评价。

试验 1 和试验 2 是在 12 岁及以上全球哮喘患者中进行的随机、双盲、平行组、安慰剂对照、急性发作试验，治疗期分别为 48 周和 56 周。2 个试验共 2510 例患者接受了随机化。试验要求患者接受高剂量 ICS（试验 1）或中-高剂量 ICS（试验 2）加 LABA 伴或不伴 OCS 和额外的哮喘控制药物常规治疗，在试验入组前 12 个月内有 2 次或 2 次以上需要 OCS 或 SCS 治疗的哮喘急性发作，筛选时哮喘控制问卷-6（ACQ-6）评分 ≥ 1.5，且基线时肺功能降低（成人使用支气管扩张剂前 FEV₁<80%，青少年使用支气管扩张剂前 FEV₁<90%）。患者随机化按地理区域、年龄（成人或青少年）和血嗜酸性粒细胞计数（ ≥ 300 个细胞/µL 或 < 300 个细胞/µL）分层。评价了本瑞利珠单抗前 3 次每 4 周给药一次，之后每 4 周（Q4W）或每 8 周给药一次（Q8W），作为哮喘维持治疗，与安慰剂相比的有效性和安全性。在整个试验期间，所有受试者均继续接受哮喘背景治疗。

试验 3 是一项在 220 例全球哮喘患者中进行的随机、双盲、平行组、OCS 减量试验。试验要求患者除常规使用高剂量 ICS 和 LABA（伴或不伴其他控制药物）外，还需要接受每日 OCS（7.5-40 mg/天）治疗。该试验包括 8 周的导入期，在此期间将 OCS 调节至仍达到哮喘控制的最小有效剂量。为了进行 OCS 剂量调节，由研究者根据患者的 FEV₁、最大呼气量、夜间憋醒、短效支气管扩张剂急救药物的使用情况或任何其他需要增加 OCS 剂量的症状来评估患者的哮喘控制情况。所有治疗组的基线中位 OCS 剂量相似。试验还要求患者血嗜酸性粒细胞计数 ≥ 150 个细胞/µL，且在试验入组前 12 个月内至少有一次哮喘急性发作。所有 3 个治疗组（安慰剂、本瑞利珠单抗 Q4W、本瑞利珠单抗 Q8W）的基线中位 OCS 剂量均为 10 mg（范围：8-40 mg）。

虽然在试验 1、2 和 3 中研究了 2 种给药方案（Q4W，Q8W），但推荐的给药方案为本瑞利珠单抗 30 mg，前 3 次每 4 周给药一次之后每 8 周给药一次（Q8W）[见用法用量]。以下呈现的有效性数据均基于推荐给药方案 Q8W。

急性发作

试验 1 和 2 的主要终点是年化哮喘急性发作率，其主要分析人群是基线血嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300 个细胞/µL、且接受高剂量 ICS 和 LABA 的患者。哮喘急性发作定义为哮喘恶化需要使用 OCS/SCS 至少 3 天和/或需要使用 OCS/SCS 的急诊就诊和/或住院。对于接受 OCS 维持治疗的患者，需要使用 OCS/SCS 的哮喘急性发作定义为暂时增加稳定的 OCS/SCS 治疗剂量至少 3 天或单次给予储库型糖皮质激素。在试验 1 中，接受本瑞利珠单抗 Q8W 的患者中 35% 发生哮喘急性发作，而安慰剂组为 51%；在试验 2 中，接受本瑞利珠单抗 Q8W 的患者中 40% 发生哮喘急性发作，而安慰剂组为 51%（表 3）。

在试验 1 和 2 中，与安慰剂相比，接受本瑞利珠单抗 Q8W 的患者至首次哮喘急性发作的时间更长（图 1）。

试验 1 和 2 的亚组分析表明，既往急性发作较频繁和基线血嗜酸性粒细胞计数较高的患者是治疗应答改善的潜在预测因子。无论基线血嗜酸性粒细胞计数如何，均观察到年化急性发作率降低；但大体上基线血嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300 个细胞/µL 的患者（表 3）比计数 < 300 个细胞/µL 的患者表现出数值上更大的应答（计数 < 300 个细胞/µL 的患者年化急性发作率。试验 1：本瑞利珠单抗 Q8W 组发生率 1.11，安慰剂组发生率 1.34，发生率比值 0.83[95%CI：0.59，1.16]；试验 2：本瑞利珠单抗 Q8W 组发生率 0.83，安慰剂组发生率 1.38，发生率比值 0.60[95%CI：0.42，0.86]）。在两项试验中，试验入组前 12 个月内有 3 次或 3 次以上急性发作的患者的急性发作应答在数值上大于既往急性发作次数较少的患者。

OCS 剂量减少

试验 3 评价了本品对减少 OCS 维持使用的影响。主要终点是在维持哮喘控制的同时（见试验描述中哮喘控制的定义），第 24-28 周期间最终 OCS 剂量较基线的降低百分比。与安慰剂相比，接受本品的患者在维持哮喘控制的同时，实现了更大幅度的每日维持 OCS 剂量减少。接受本瑞利珠单抗 Q8W 的患者每日 OCS 剂量较基线的中位减少百分比为 75%（95%CI：60，88），而接受安慰剂的患者为 25%（95%CI：0，33）。在接受本瑞利珠单抗 Q8W 的 48 例（66%）患者中观察到 OCS 剂量减少 ≥ 50%，而安慰剂组为 28 例患者（37%）。本瑞利珠单抗 Q8W 组第 24-28 周平均最终剂量小于或等于 5 mg 的患者比例为 59%，安慰剂组为 33%（比值比 2.74，95%CI：1.41，5.31）。只有基线 OCS 优化剂量为 ≤ 12.5 mg 的患者才可以在试验期间 100% 减少 OCS 剂量。在这些患者中，52%（22/42）接受本瑞利珠单抗 Q8W 的患者和 19%（8/42）接受安慰剂的患者达到了 OCS 剂量的 100% 减少。导致住院和/或急诊就诊的急性发作也作为次要终点进行了评估；在这项为期 28 周的试验中，接受本瑞利珠单抗 Q8W 的患者发生 1 例事件，而接受安慰剂的患者发生 14 例事件（年化急性发作率分别为 0.02 和 0.32；发生率比值为 0.07[95%CI：0.01，0.63]）。

肺功能

在试验 1、2 和 3 中评估了使用支气管扩张剂前 FEV₁较基线的平均变化，作为次要终点。与安慰剂相比，本瑞利珠单抗 Q8W 显示了使用支气管扩张剂前 FEV₁ 随时间较基线平均变化的一致改善（图 2 和表 4）。

亚组分析显示，基线血嗜酸性粒细胞计数较高和既往急性发作更频繁的患者使用支气管扩张剂前 FEV1 改善幅度更大。

患者报告结局

在试验 1、2 和 3 中评估了 ACQ-6 和 12 岁及以上标准化哮喘生活质量问卷（AQLQ（S） + 12）。ACQ-6 和 AQLQ（S） + 12 的应答率均定义为试验结束时（试验 1、2 和 3 分别为第 48、56 和 28 周）评分改善 ≥ 0.5（作为阈值）。在试验 1 中，本瑞利珠单抗 Q8W 组的 ACQ-6 应答率为 60%，安慰剂组为 50%（比值比 1.55；95%CI：1.09，2.19）；本瑞利珠单抗 Q8W 组 AQLQ（S） + 12 的应答率为 57%，安慰剂组为 49%（比值比 1.42；95%CI：0.99，2.02）。在试验 2 中，本瑞利珠单抗 Q8W 组的 ACQ-6 应答率为 63%，安慰剂组为 59%（比值比 1.16；95%CI：0.80，1.68）；本瑞利珠单抗 Q8W 组 AQLQ（S） + 12 的应答率为 60%，安慰剂组为 59%（比值比 1.03；95%CI：0.70，1.51）。在试验 3 中观察到相似结果。

试验 1 和 2 中均对哮喘症状总评分进行了评估。与安慰剂相比，本瑞利珠单抗 Q8W 显示了哮喘症状总评分较基线变化的改善：试验 1 和 2 结束时，哮喘症状总评分较基线变化的平均差异分别为-0.25（95%CI：-0.45，-0.06）和-0.23（95%CI：-0.43，-0.04）。

以中国哮喘患者为主的关键性亚洲 III 期试验（试验 6[MIRACLE]）

试验 6 是一项在 12 岁及以上亚洲哮喘患者中进行的随机、双盲、平行组、安慰剂对照、急性发作试验，治疗期为 48 周。试验要求患者接受中-高剂量 ICS 加 LABA 伴或不伴 OCS 和额外的哮喘控制药物常规治疗仍哮喘未控制。评价了本瑞利珠单抗 30 mg 前 3 次每 4 周给药一次之后每 8 周给药一次（Q8W），作为哮喘维持治疗，与安慰剂相比的有效性和安全性。在整个试验期间，所有受试者均继续接受哮喘背景治疗。

试验 6 共 695 例患者接受了 1：1 随机化。所有随机化患者均接受了试验用药品（总体人群）：348 例患者接受本瑞利珠单抗 Q8W 治疗，347 例患者接受安慰剂治疗。总体人群的 77% 为中国人，其余为来自韩国和菲律宾的亚裔。总体人群中的大多数患者为女性（61.6%），平均年龄为 51.1 岁（范围：13-75 岁）。总体人群的所有患者在试验入组前 12 个月内发生 ≥ 2 次哮喘急性发作（平均值[SD]：2.9[1.71]）。总体人群的基线血嗜酸性粒细胞的中位计数为 370.0 个细胞/μL。

试验 6 达到了预设的多重性检验程序中的所有主要终点（年化哮喘急性发作率）和关键次要终点（使用支气管扩张剂前 FEV1 较基线变化、哮喘症状总评分较基线变化），其主要分析人群是基线血嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300 个细胞/µL 的患者。接受本瑞利珠单抗 Q8W 的患者中 23% 发生哮喘急性发作，而安慰剂组为 53%（表 5）。与安慰剂组相比，本瑞利珠单抗 Q8W 组患者的肺功能改善具有统计学和临床显著意义：试验结束时（第 48 周），使用支气管扩张剂前 FEV1 较基线变化的平均差异为 0.25L（95%CI：0.17，0.34）。与安慰剂组相比，本瑞利珠单抗 Q8W 组患者的哮喘症状改善具有统计学显著意义：试验结束时（第 48 周），哮喘症状总评分较基线变化的平均差异为-0.25（95%CI：-0.45，-0.05）。亚组分析表明，既往急性发作较频繁和基线血嗜酸性粒细胞计数较高的患者是治疗应答改善的潜在预测因子。

食蟹猴静脉注射（25 mg/kg）或皮下注射（30 mg/kg）本瑞利珠单抗（每 2 周一次）9 个月（基于 AUC，约为 MRHD 的 400 倍和 270 倍），未见对雄性和雌性生育力产生影响。

妊娠食蟹猴从 GD20 至 GD22（给药时间取决于妊娠确定时间）开始静脉给予本瑞利珠单抗，在 GD35、此后整个妊娠期以及产后 1 个月期间每 14 天给药 1 次（最多 14 次），该剂量下的暴露量约为 MRHD 暴露量的 310 倍（基于 AUC，母体静脉注射剂量最高 30 mg/kg，每 2 周 1 次）。在出生后 6.5 个月内，本瑞利珠单抗未对胎仔或幼仔生长发育（包括免疫功能）产生不良影响，未见给药相关的外观、内脏或骨骼畸形的证据。本瑞利珠单抗在食蟹猴中无致畸性。本瑞利珠单抗可通过食蟹猴的胎盘。在产后第 7 天，母体和胎仔体内的本瑞利珠单抗浓度相当，但在随后的时间点，胎仔的药物浓度较低。幼仔体内的嗜酸性粒细胞计数可见降低，在产后 6 个月除 1 只幼猴外均逐渐恢复。

尚未进行本瑞利珠单抗致癌性试验。采用动物模型的已发表文献表明，IL-5 和嗜酸性粒细胞是肿瘤发生部位早期炎症反应的一部分，可促进肿瘤排斥反应。有报道表明，嗜酸性粒细胞浸润肿瘤可促进肿瘤生长。因此，尚不清楚与 IL-5Rα结合的抗体（如本瑞利珠单抗）在人体中的恶性肿瘤相关风险。