泽普平（盐酸吉卡昔替尼片）

50 mg（按 C₂₃H₁₈D₄N₆O₂ 计）

目尚未确定本品用于 18 岁以下患者的安全性和有效性。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由盐酸吉卡昔替尼（以下简称：吉卡昔替尼）引起的不良反应及其发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个药物临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。 

基于既往 567 例在临床试验中接受吉卡昔替尼片治疗的患者的安全性数据对本品安全性特征进行了总结。这些临床试验包括 6 项吉卡昔替尼治疗骨髓纤维化和其它适应症的临床研究，4 项骨髓纤维化适应症研究分别是 ZGJAK016 研究（71 例 + 对照组转吉卡昔替尼组 19 例）、ZGJAK002 研究（118 例）、ZGJAK006 研究（51 例）和 ZGJAK017 研究（34 例），共纳入 293 例骨髓纤维化患者。567 例患者中，给药剂量为 100 mg 每日两次的患者 291 例、200 mg 每日一次的患者 93 例、其它剂量 183 例（包括 50 mg 每日两次、75 mg 每日两次、100 mg 每日一次和 150 mg 每日一次）。

567 例接受吉卡昔替尼片治疗的患者中，中位暴露时间为 25 周，平均用药时间 46 周，11% 患者暴露时长 ＜ 12 周，17% 患者暴露时长在 12-24 周，37% 患者暴露时长在 24-48 周，35% 患者暴露时长 ≥ 48 周。其中，293 例为 MF 患者（含 100 mg Bid 剂量 235 例），中位暴露时间为 59 周，平均用药时间 66 周，10% 患者暴露时长 ＜ 12 周，8% 患者暴露时长在 12-24 周，24% 患者暴露时长在 24-48 周， 58% 患者暴露时长 ≥ 48 周。 

567 例接受吉卡昔替尼治疗的患者中，147 例（25.9%）发生 ≥ 3 级不良反应，48 例（8.5%）发生严重不良反应，6 例（1.1%）发生致死性不良反应，26 例（4.6%）发生导致终止治疗的不良反应。 

表 1 列出了在所有临床试验中观察到的吉卡昔替尼的不良反应汇总情况，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10），偶见（ ≥ 1/1000 至< 1/100），罕见（ ≥ 1/10000 至< 1/1000）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。

在一项多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照的 III 期临床研究（ZGJAK016）中对盐酸吉卡昔替尼片与羟基脲片治疗中、高危骨髓纤维化的不良反应进行了比较。共 105 例患者按 2：1 随机分组接受吉卡昔替尼 100 mg 或羟基脲 0.5 g，每日两次口服。吉卡昔替尼组发生率 ≥ 5% 的不良反应见表 2。吉卡昔替尼组中导致暂停用药或减量和导致永久停药的不良反应发生率均明显低于羟基脲组，分别为 18.3% vs. 32.4% 和 4.2% vs. 11.8%。

本品特定不良反应来自于在 6 项临床研究中接受吉卡昔替尼片治疗的 567 例患者，其中含来自 4 项临床研究的 293 例 MF 患者，针对以下不良反应的管理参见【注意事项】。 

本品临床试验的 567 例患者中，血小板计数降低的发生率为 21.7%，其中， ≥ 3 级和严重血小板计数降低的发生率分别为 9.0% 和 1.8%，导致治疗暂停或减量的血小板计数降低为 12.7%，导致终止治疗的血小板计数降低为 1.4%。 

本品临床试验的 293 例 MF 患者中，血小板计数降低的发生率为 41.3%，其中， ≥ 3 级和严重血小板计数降低的发生率分别为 17.4% 和 3.4%，导致治疗暂停或减量的血小板计数降低为 24.2%，导致终止治疗的血小板计数降低为 2.7%。大多数患者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。 

本品临床试验的 567 例患者中，中性粒细胞计数降低的发生率为 20.8%，其中， ≥ 3 级和严重中性粒细胞计数降低的发生率分别为 6.7% 和 0.2%，导致治疗暂停或减量的中性粒细胞计数降低为 5.5%，导致终止治疗的中性粒细胞计数降低为 0.4%。 

本品临床试验的 293 例 MF 患者中，中性粒细胞计数降低的发生率为 15.4%，其中， ≥ 3 级和严重中性粒细胞计数降低的发生率分别为 7.2% 和 0.3%，导致治疗暂停或减量的中性粒细胞计数降低为 4.8%，均未导致终止治疗。大多数 MF 患者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

本品临床试验的 567 例患者中，贫血的发生率为 18.3%，其中， ≥ 3 级和严重贫血的发生率分别为 10.4% 和 2.1%，导致治疗暂停或减量的贫血为 4.2%，导致终止治疗的贫血为 0.2%。大多数患者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。 

本品临床试验的 293 例 MF 患者中，贫血的发生率为 34.5%，其中， ≥ 3 级和严重贫血的发生率分别为 20.1% 和 4.1%，导致治疗暂停或减量的贫血为 7.8%，导致终止治疗的贫血为 0.3%。大多数患者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。 

在接受本品治疗的患者中有严重感染（包括细菌、病毒或真菌；肺部感染、尿路感染等）和机会感染的报告，包括致死的个例报告。 

本品临床试验的 567 例患者中，发生的所有感染、严重感染和 ≥ 3 级感染不良反应的比例分别为 15.7%、3.7% 和 4.9%。分别有 1.6% 和 3.2% 患者因严重感染不良反应终止本品治疗和减量暂停给药。大多数发生严重感染的患者经治疗后恢 复。 

本品临床试验的 293 例 MF 患者中，发生的所有感染、严重感染和 ≥ 3 级感染不良反应的比例为 17.1%、6.8% 和 8.9%。分别有 3.1% 和 5.5% 患者因严重感染不良反应终止本品治疗和减量暂停给药。大多数发生严重感染的患者经治疗后恢 复。 

本品临床试验的 567 例患者中，感染性肺炎的发生率为 4.2%，其中， ≥ 3 级和严重感染性肺炎的发生率分别为 3.2% 和 2.8%，导致治疗暂停或减量的感染性肺炎为 1.8%，导致终止治疗的感染性肺炎为 0.7%，导致死亡的感染性肺炎为 0.7%。 

本品临床试验的 293 例 MF 患者中，感染性肺炎的发生率为 7.8%，其中， ≥ 3 级和严重感染性肺炎的发生率分别为 5.8% 和 5.1%，导致治疗暂停或减量的感染性肺炎为 3.4%，导致终止治疗的感染性肺炎为 1.4%。

本品临床试验的 567 例患者中，尿路感染的发生率为 4.2%，其中 3 级和严重尿路感染的发生率分别为 0.5% 和 0.2%，导致治疗暂停或减量的尿路感染为 0.5%，导致终止治疗的尿路感染为 0.2%。 

本品临床试验的 293 例 MF 患者中，尿路感染的发生率为 3.1%，其中 3 级和严重尿路感染的发生率分别为 1.0% 和 0.3%，导致治疗暂停或减量的尿路感染为 0.7%，导致终止治疗的尿路感染为 0.3%。 

本品临床试验中有病毒再激活的报告，包括疱疹病毒再激活（如水痘-带状疱疹病毒[VZV]、单纯疱疹病毒[HSV]）及乙型肝炎（HBV）再激活。 

本品临床试验的 567 例患者中，有 1.8% 的患者发生带状疱疹（9 例为 MF 患者，1 例为非 MF 患者），其中 3 级的发生率为 0.4%，未发生带状疱疹严重不良反应，有 0.9% 的患者发生单纯疱疹（1 例为 MF 患者，4 例为非 MF 患者），其中 3 级的发生率为 0.2%，未发生单纯疱疹严重不良反应。 

本品临床试验的 293 例 MF 患者中，有 3.1% 的 MF 患者发生带状疱疹，其中 3 级的发生率为 0.7%，未发生带状疱疹严重不良反应，有 0.3% 的患者发生单纯疱疹，其中 3 级的发生率为 0.3%，未发生单纯疱疹严重不良反应。 

在本品临床试验中，已排除活动性乙型肝炎患者。567 例患者中，有 0.2% 发生 2 级乙型肝炎再激活。在 293 例 MF 患者中，有 0.3% 发生 2 级乙型肝炎再激活。 

本品临床试验的 567 例患者中，有 0.5% 的患者发生结核不良反应（包括肺结核伴结核性胸膜炎、肺结核和结核病），其中发生 3 级和严重结核的患者分别为 0.4% 和 0.2%。 

本品临床试验的 293 例 MF 患者中，有 0.7% 的患者发生结核不良反应（包括肺结核伴结核性胸膜炎和肺结核），其中发生 3 级和严重结核的患者分别为 0.3% 和 0.3%。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

对妊娠期及哺乳期患者禁用（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

吉卡昔替尼为一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂。吉卡昔替尼可通过抑制 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 活性，阻断 JAK-STAT 信号转导通路，这个信号通路介导了对造血和免疫功能有重要作用的多个细胞因子和生长因子的信号转导。吉卡昔替尼对骨髓异常增殖具有体外或体内抑制作用。另外，吉卡昔替尼还对激活素受体 1（ACVR1）具有抑制作用。文献数据显示通过抑制 ACVR1 活性，可改善铁代谢失衡和贫血。

吉卡昔替尼作为 JAK 抑制剂，其用于治疗骨髓纤维化的分子作用机制是通过抑制非受体酪氨酸 Janus 相关激酶 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 活性，阻断 JAK-STAT 信号传导通路从而减少炎症和脾脏肿大。另外，吉卡昔替尼还对激活素受体 1（ACVR1）具有抑制作用。文献数据显示通过抑制 ACVR1 活性，可改善铁代谢失衡和贫血。

本品未进行遗传药理学的临床研究。

在健康受试者中单次空腹口服本品 25 mg-400 mg，C_max及 AUC_0-∞随剂量增加而增加，符合线性动力学特征；多次口服本品 100 mg 每日两次，本品原形和主要代谢产物 ZG0244 基于暴露量计算未见蓄积。 

骨髓纤维化患者中，100 mg 每日两次，多次给药，原形药 ZG0163 和主要代谢物 ZG0244 在第 3 天基本达到稳态。与每日一次给药相比，每日两次给药可以降低峰浓度，并增加谷浓度，使得峰浓度和谷浓度之间的波动减小。 

在口服本品 100 mg 剂量下，健康受试者和骨髓纤维化患者中 T_max为 2.0-3.0 h。 

食物影响：健康受试者服用高脂标准餐后单次给予本品，血浆中吉卡昔替尼的 AUC_0-∞较空腹服药增加约 160%，C_max增加约 128%。因此，本品推荐空腹口服。 

在口服本品 100 mg 剂量下，健康受试者 Vz/F 为 685L，骨髓纤维化患者 Vz/F 为 335L。吉卡昔替尼与人血浆蛋白结合率为 90% 左右。 

在口服本品 100 mg 剂量下，骨髓纤维化患者中吉卡昔替尼的平均清除半衰期约为 3.0 h。 

健康男性受试者单次口服约 100 mg/150 μCi [¹⁴C]盐酸吉卡昔替尼，血浆中主要的循环物质为原形药 ZG0163 和代谢物 ZG0244，分别占血浆暴露量的 35.17% 和 35.62%；血浆中另一主要代谢产物 ZG0245 占血浆暴露量的 11.06%。

健康男性受试者单次口服约 100 mg/150 μCi [¹⁴C]盐酸吉卡昔替尼，从尿液和粪便中回收的总放射性占给药量的 99.05%，总放射性主要通过粪便排出体外，占给药量的 73.87%（30.83% 原形药）；少量从尿液排出，占给药量的 25.18%（0.22% 原形药）。

本品主要通过肝脏清除。在一项肝功能损伤患者的研究中，吉卡昔替尼 100 mg 单次给药后，与肝功能正常患者相比，轻度和中度肝功能损伤患者的吉卡昔替尼 AUC 几何均值分别增加 99.97% 和 81.55%，代谢物 ZG0244 的 AUC 几何均值分别下降 1.6% 和 56%。结合临床试验中肝功能损伤患者中的安全性与疗效数据，建议轻、中度肝功能损伤的患者不进行剂量调整（参见【用法用量】）。

本品在临床研究中入组了轻至中度肾功能损伤患者，基于群体药代动力学分析，肌酐清除率对于本品的药代动力学没有显著影响。

本研究是一项在 DIPSS 中危-2 或高危的骨髓纤维化患者中进行的随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照的 III 期临床研究，按 2：1 随机分别接受吉卡昔替尼或羟基脲治疗。吉卡昔替尼组患者接受吉卡昔替尼片 100 mg 每日两次和羟基脲模拟片每日两次口服用药，羟基脲组患者接受羟基脲片 0.5 g 每日两次和吉卡昔替尼模拟片每日两次口服用药。 

研究共纳入了 105 例患者（吉卡昔替尼组 71 例，羟基脲组 34 例），中位年龄为 65.0 岁（范围 41 岁至 79 岁）；其中 47.6% 患者大于 65 岁，41.9% 为男性。73.3% 为原发性骨髓纤维化，11.4% 为真性红细胞增多症继发骨髓纤维化，15.2% 为原发性血小板增多症继发骨髓纤维化。经 MRI 或 CT 测量的脾脏体积均值为 1526.15 cm³ 。89.5% 为 DIPSS 中危-2 患者，10.5% 为高危患者。骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF-TSS）总评分中位数为 20.0。基线血红蛋白中位值 为 92.0 g/L。对最早完成 24 周治疗的前 70 例患者（其中接受本品治疗的 47 例，接受羟基脲治疗的 23 例）进行了期中分析。 

主要终点为基于独立阅片委员会（IRC）评估的 24 周时脾脏体积较基线缩小 ≥ 35% 的患者占所有患者的比例（24 周 SVR35）；次要终点包括脾响应、贫血改善、相关症状积分改善等。IRC 评估放入 24 周 SVR35 和脾响应最佳有效率见表 3。

此外，在临床研究预设的各个亚组分析中，本品治疗组 24 周 SVR35 率均明显高于羟基脲组，且显示有良好的一致性（图 2）。本品治疗组在 MPN-SAF-TSS 总评分改善方面，第 6 周时即有 52.1% 患者较基线降低 ≥ 50%，整个研究期间，各访视相对于基线降低 ≥ 50% 的患者比例（TSS50）均更高（图 3）。本品治疗组在贫血改善方面，2 周后患者血红蛋白水平相对基线升高的均值即可达到 3.63 g/L，24 周时相对基线升高均值为 1.27 g/L（图 4）。

吉卡昔替尼组（N = 71）和羟基脲组（N = 34）中位随访时间分别为 17.5 个月和 15.9 个月时，两组的中位无进展生存时间（PFS）均未达到，吉卡昔替尼组 PFS 事件数为 23 例（32.4%），其中脾脏体积增大 18 例（25.4%），死亡 5 例（7.0%）；羟基脲组 PFS 事件数为 4 例（11.8%），均为脾脏体积增大。两组中位总生存期（OS）均未达到，吉卡昔替尼组共 8 例患者（11.3%）死亡，羟基脲组 4 例（11.8%）患者死亡。

吉卡昔替尼 Ames 试验、体外染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 

雌雄大鼠分别于交配前 4 周至交配后第 6 周、交配前 2 周至妊娠第 7 天每天 1 次经口给予盐酸吉卡昔替尼 18、36、72 mg/kg。给药剂量 ≥ 36 mg/kg [按 mg/m² 计，约为临床推荐剂量（100 mg，BID）的 1.7 倍] 时，可见亲代毒性和生殖毒性。亲代毒性表现为体重、摄食量降低，还可见因免疫降低引起的动物死亡；生殖毒性主要表现为雄鼠精子计数降低、精子畸形率升高及精子活动度各指标异常改变，睾丸及附睾脏器重量/系数降低等；孕鼠黄体数、着床腺数、活胎数及妊娠率降低子宫及卵巢脏器重量/系数降低；胚胎毒性表现为吸收胎数、着床后丢失率及总丢失率升高、妊娠子宫、胎盘子宫、胎盘、活胎均重/总重降低等。盐酸吉卡昔替尼对亲代大鼠、雌雄大鼠生育力及早期胚胎发育的未见明显不良反应剂量（NOAEL）为 18 mg/kg [按 mg/m² 计，约为临床推荐剂量的 0.85 倍]。

大鼠于妊娠第 6-17 天每天 1 次经口给予盐酸吉卡昔替尼 1.5、4、12 mg/kg，给药剂量为 12 mg/kg [约为临床推荐剂量下原形药物暴露量（AUC）的 35 倍] 时，可见母体毒性及胚胎-胎仔发育毒性。母体毒性表现为体重增重降低；胚胎胎仔发育毒性主要表现为吸收胎数、丢失率、有吸收胎孕鼠百分率、胎仔内脏及骨骼变异率及畸形率升高，活胎数、胎仔总重及均重降低。盐酸吉卡昔替尼对母体及胚胎-胎仔发育的 NOAEL 均为 4 mg/kg（约为临床推荐剂量下原形药物暴露 量的 8.8 倍）。兔于妊娠第 6-19 天每天 1 次经口给予盐酸吉卡昔替尼 10、30、100 mg/kg。给药剂量 ≤ 100 mg/kg（约为临床推荐剂量下原形药物暴露量的 15.7 倍）时，未见明显母体毒性或胚胎-胎仔发育毒性。 

大鼠于妊娠第 6 天至产后 21 天每天 1 次经口给予盐酸吉卡昔替尼 1、3、9 mg/kg。给药剂量 9 mg/kg（约为临床推荐剂量下原形药物暴露量的 11.6 倍）时，可见个别孕鼠难产死亡。母体毒性的 NOAEL 为 3 mg/kg（约为临床推荐剂量下原形药物暴露量的 5.05 倍），围产期毒性的 NOAEL 为 9 mg/kg。盐酸吉卡昔替尼及其代谢产物可通过大鼠血乳屏障。 

CB6F1-Tg-rasH2 小鼠连续 26 周每天 1 次经口给予吉卡昔替尼。雌雄小鼠均未见与给药相关的肿瘤发生，NOAEL 分别为 200 mg/kg、100 mg/kg（分别相当于临床推荐剂量下原形药物暴露量的 93.6 倍和 27.2 倍）。