欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）

40 mg/4 mL（10 mg/mL）；

100 mg/10 mL（10 mg/mL）；

120 mg/12 mL（10 mg/mL）。

尚未确立本品在 18 岁以下儿童中的安全性和疗效。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由纳武利尤单抗引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

在不同肿瘤类型汇总数据集中（纳武利尤单抗 3 mg/kg 单药治疗，n = 5018），包括黑色素瘤、鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、尿路上皮癌（UC）和胃/胃食管连接部腺癌（GC/GEJC），以及食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管癌/胃食管连接部癌（EC/GEJC（辅助治疗）），最常见的不良反应（ ≥ 10%）为疲乏（43%）、肌肉骨骼痛（27%）、腹泻（25%）、皮疹（24%）、恶心（22%）、咳嗽（21%）、瘙痒（19%）、食欲下降（17%）、便秘（16%）、关节痛（16%）、腹痛（15%）、呼吸困难（15%）、上呼吸道感染（14%）、呕吐（13%）、发热（13%）和头痛（12%）。NSCLC 患者至少 63 个月随访未发现新的安全性信号。

上述以及表 5 中所列的不良反应频率是根据全因不良事件发生率计算的。

纳武利尤单抗单药治疗患者（n = 5018）汇总数据集中报告的不良反应参见表 5。按照不良反应受累器官系统分类及发生频率进行分组展示。发生率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。在每一发生频率组，按严重程度从高到低依次排列。

当纳武利尤单抗与其他治疗药物联合用药时，在开始治疗前，请参见其他治疗药物的药品说明书，以了解有关安全性特征的更多信息。

安全性特征总结

在纳武利尤单抗与伊匹木单抗（联合或不联合化疗）联合治疗各种肿瘤类型（n = 2426）的汇总数据集中，最短随访时间为 6-47 个月，最常见的不良反应（ ≥ 10%）为疲乏（47%）、皮疹（38%）、腹泻（35%）、瘙痒（29%）、恶心（28%）、肌肉骨骼痛（27%）、发热（24%）、咳嗽（22%）、食欲下降（22%）、呕吐（18%）、呼吸困难（18%）、便秘（18%）、关节痛（18%）、腹痛（18%）、甲状腺功能减退症（16%）、头痛（15%）、上呼吸道感染（13%）和水肿（13%）。纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗（联合或不联合化疗）的 3-5 级不良反应发生率为 67%，其中 1.0% 为研究药物相关的致死性不良反应。在接受纳武利尤单抗 1 mg/kg 联合伊匹木单抗 3 mg/kg 治疗黑色素瘤的患者中，疲乏（62%）、皮疹（57%）、腹泻（52%）、恶心（42%）、瘙痒（40%）、发热（36%）和头痛（26%）的报告发生率比纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗（联合或不联合化疗）的汇总数据集中报告的发生率高 ≥ 10%。在接受纳武利尤单抗 360 mg 联合伊匹木单抗 1 mg/kg 及化疗的 NSCLC 患者中，贫血（32%）和中性粒细胞减少（15%）的报告发生率比纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗（联合或不联合化疗）的汇总数据集中报告的发生率高 ≥ 10%。

在以纳武利尤单抗 240 mg 每 2 周一次或 360 mg 每 3 周一次联合化疗治疗的不同肿瘤类型的汇总数据集中（n = 1496），包括可切除非小细胞肺癌（NSCLC）、胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌（GC、GEJC 或 EAC）和食管鳞状细胞癌（ESCC），最常见的不良反应（ ≥ 10%）为恶心（47%）、疲乏（38%）、周围神经病变（37%）、食欲下降 （31%）、便秘（31%）、腹泻（30%）、呕吐（24%）、口腔黏膜炎（20%）、腹痛 （19%）、皮疹（18%）、骨骼肌肉疼痛（17%）、发热（16%）、咳嗽（14%）、水肿 （包括外周性水肿）（11%）和低白蛋白血症（10%）。纳武利尤单抗联合化疗组的 3-5 级不良反应的发生率为 68%，其中与纳武利尤单抗联合化疗治疗相关的致死性不良反应发生率为 1.1%。纳武利尤单抗联合化疗组的中位治疗持续时间为 5.59 个月（95% CI：5.59， 6.01）。对于可切除 NSCLC，93% 的患者接受了 3 个周期的纳武利尤单抗联合化疗治疗。

纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者（n = 1496）汇总数据集中报告的不良反应见表 7。 按照系统器官分类和发生率显示这些不良反应。发生率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 < 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至 < 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 < 1/1000）；十分罕见（< 1/10000）；不详（无法根据现有上市后数据估计）。在每一发生频率组，不良反应按严重程度从高到低依次排列。

以下信息反映了汇总的纳武利尤单抗单药治疗数据（来自黑色素瘤、鳞状和非鳞状 NSCLC、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胃/胃食管连接部腺癌、食管鳞状细胞癌和食管癌/胃食管连接部癌）、与伊匹木单抗联合治疗数据（来自恶性胸膜间皮瘤、结直肠癌和肝细胞癌）以及纳武利尤单抗联合化疗数据（来自可切除的 NSCLC、尿路上皮癌、胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌）。下列免疫相关性不良反应的管理指南详见【注意事项】。

纳武利尤单抗单药治疗或联合其他治疗药物可引起免疫相关性不良反应。给予适当的药物治疗后，多数病例的免疫相关性不良反应可缓解。与接受纳武利尤单抗单药治疗的患者相比，接受纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗的患者需要永久性停止治疗的比例较高。

在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括间质性肺病和肺浸润在内的肺炎发生率为 3.3%（164/5018）。大多数病例的严重程度为 1 级或 2 级，分别有 0.9%（47/5018）和 1.6%（79/5018）的患者报告。分别有 0.7%（34/5018）和<0.1%（1/5018）的患者报告了 3 级和 4 级病例。这些研究中<0.1%（2/5018）的患者报告了 5 级病例。至发生的中位时间为 3.5 个月（范围：0.2-19.8）。有 70 名患者（1.4%）需要永久停用纳武利尤单抗。104 名患者接受高剂量皮质类固醇（至少 40 mg 强的松等效剂量），中位起始剂量为 1.0 mg/kg（范围：0.4-25.3），中位给药持续时间为 3.1 周（范围：0.1-13.1）。有 111 名患者（67.7%）出现缓解，至缓解的中位时间为 7.0 周（范围：0.1 ⁺ -109.1 ⁺ ）； ⁺ 表示删失观察。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，包括间质性肺病在内的非感染性肺炎的发生率为 6.3%（152/2426）。2 级、3 级和 4 级病例的发生率分别为 3.2%（77/2426）、1.0%（25/2426）和 0.3%（8/2426）。4 例患者（0.2%）报告死亡结局。至发生的中位时间为 2.7 个月（范围：0.1-56.8）。124 例（81.6%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 6.1 周（范围：0.1 ⁺ -149.3 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者中，包括间质性肺病在内的肺炎发生率为 5%（75/1496）。分别有 2.6%（39/1496）、1.1%（16/1496）和 0.2%（3/1496）的患者报告了 2 级、3 级和 4 级病例。3 例患者（0.2%）出现死亡结局。至发生的中位时间为 24.1 周（范围：0.6-96.9）。有 52 例患者（69.3%）出现缓解，至缓解的中位时间为 10.7 周（范围：0.3 ⁺ -136.9 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，腹泻、结肠炎和排便频率增加的发生率为 14.9%（746/5018）。大多数病例的严重程度为 1 级或 2 级，分别有 9.5%（478/5018）和 3.9%（196/5018）的病例。3 级病例和 4 级病例分别有 1.4%（71/5018）和<0.1%（1/5018）。这些研究中未报告 5 级病例。至发生的中位时间为 1.9 个月（范围：0.0-26.9）。56 名患者（1.1%）需要永久停用纳武利尤单抗。104 名患者接受高剂量皮质类固醇（至少 40 mg 强的松等效剂量），中位起始剂量为 1.0 mg/kg（范围：0.4-5.1），中位给药持续时间为 2.4 周（范围：0.1-30.7）。有 622 名患者（89.7%）出现缓解，至缓解的中位时间为 3.0 周（范围：0.1-124.4 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，腹泻或结肠炎的发生率为 26.2%（636/2426）。2 级、3 级和 4 级病例的发生率分别为 8.3%（202/2426）、6.6%（159/2426）和 0.1%（3/2426）。2 例患者（<0.1%）报告死亡结局。至发生的中位时间为 1.4 个月（范围：0.0-48.9）。575 例（90.8%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 2.9 周（范围：0.1-170.0 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者中，腹泻或结肠炎发生率为 24.3%（363/1496）。分别有 8.0%（119/1496）、3.3%（50/1496）和 0.4%（6/1496）的患者报告了 2 级、3 级和 4 级病例。1 例患者（<0.1%）出现死亡结局。至发生的中位时间为 4.1 周（范围：0.1-93.6）。有 321 例患者（88.9%）出现缓解，至缓解的中位时间为 1.4 周（范围：0.1-117.6 ⁺ ）。

免疫相关性肝炎

在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，肝脏不良反应的发生率为 7.8%（391/5018）。大多数病例的严重程度为 1 级或 2 级，分别有 4.2%（210/5018）和 1.7%（85/5018）的病例。分别有 1.6%（81/5018）和 0.3%（15/5018）的 3 级和 4 级病例。这些研究中未报告 5 级病例。至发生的中位时间为 2.3 个月（范围：0.0-30.7）。53 名患者（1.1%）需要永久停用纳武利尤单抗。80 名患者接受高剂量皮质类固醇（至少 40 mg 强的松等效剂量），中位起始剂量为 1.2 mg/kg（范围：0.4-14.3），中位给药持续时间为 2.6 周（范围：0.1-22.1）。有 312 名患者（80.8%）出现缓解，至缓解的中位时间为 6.1 周（范围：0.1-126.4 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，肝功能检查异常的发生率为 21.3%（517/2426）。2 级、3 级和 4 级病例的发生率分别为 4.8%（117/2426）、8.7%（210/2426）和 1.4%（33/2426）。7 例患者（0.3%）报告死亡结局。至发生的中位时间为 1.4 个月（范围：0.0-36.6）。446 例（86.6%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 5.6 周（范围：0.1-175.9 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者中，肝功能检查异常的发生率为 19%（283/1496）。分别有 5.5%（82/1496）、2.7%（40/1496）和<0.1%（1/1496）的患者报告了 2 级、3 级和 4 级病例。至发生的中位时间为 6.7 周（范围：0.1-84.1）。有 229 例患者（82.1%）出现缓解，至缓解的中位时间为 7.4 周（范围：0.4-150.6 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，肾炎或肾功能障碍的发生率为 2.4%（122/5018）。大多数病例的严重程度为 1 级或 2 级，分别有 1.4%（69/5018）和 0.7%（33/5018）的患者报告。分别有 0.4%（18/5018）和<0.1%（2/5018）的患者报告 3 级和 4 级病例。这些研究中未报告 5 级肾炎或肾功能障碍病例。至发生的中位时间为 2.8 个月（范围：0.0-18.4）。15 名患者（0.3%）需要永久停用纳武利尤单抗。27 名患者接受高剂量皮质类固醇（至少 40 mg 强的松等效剂量），中位起始剂量为 1.0 mg/kg（范围：0.5-3.6），中位给药持续时间为 2.3 周（范围：0.1-67.0）。有 80 名患者（68.4%）出现缓解，至缓解的中位时间为 8.1 周（范围：0.3-79.1 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，肾炎或肾功能不全的发生率为 5.5%（134/2426）。2 级、3 级和 4 级病例的发生率分别为 2.1%（51/2426）、0.9%（21/2426）和 0.4%（10/2426）。2 例患者（<0.1%）报告死亡结局。至发生的中位时间为 2.5 个月（范围：0.0-34.8）。103 例（76.9%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 6.1 周（范围：0.1-172.1 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者中，肾炎或肾功能障碍的发生率为 9.2%（138/1496）。分别有 2.9%（44/1496）、0.9%（14/1496）和 0.2%（3/1496）的患者报告了 2 级、3 级和 4 级病例。1 例患者（<0.1%）出现死亡结局。至发生的中位时间为 9.1 周（范围：0.4-60.7）。有 94 例患者（68.1%）出现缓解，至缓解的中位时间为 8.7 周（范围：0.1-191.1 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症在内的甲状腺疾病的发生率为 12.4%（620/5018）。大多数病例的严重程度为 1 级或 2 级， 分别有 6.3% （315/5018） 和 5.9% （296/5018）的病例报告。分别有 0.2% （9/5018） 的 3 级甲状腺疾病病例。包括垂体炎和垂体功能减退在内的垂体疾病的发生率为 0.6%（31/5018）（1 级 ＜ 0.1%，2 级 0.3%，3 级 0.2%，4 级<0.1%）。包括肾上腺功能不全、继发性肾上腺皮质功能不全和急性肾上腺皮质功能不全在内的肾上腺疾病的发生率为 0.7% （36/5018） （1 级<0.1%，2 级 0.5%，3 级 0.2%）。包括 1 型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒在内的糖尿病发生率为 0.3%（17/5018）（1 级<0.1%，2 级<0.1%，3 级 0.2%，4 级<0.1%）。实验室检查发现， 13 例患者（1.9%）较基线出现 3 级或 4 级高血糖。这些研究中未报告 5 级内系统分泌疾病相关病例。至这些内分泌病变发生的中位时间为 2.6 个月（范围：0-29.5）。 24 名患者（0.5%）需要永久停用纳武利尤单抗。37 名患者接受高剂量皮质类固醇（至少 40 mg 强的松等效剂量），中位起始剂量为 0.9 mg/kg（范围：0.4-2.8），中位给药持续时间为 2.1 周（范围 0.1-51.1）。有 329 名患者（48.2%）出现缓解。至缓解的中位时间为 48.6 周（范围 0.4-204.4 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，甲状腺疾病的发生率为 23.1%（560/2426）。2 级和 3 级甲状腺疾病的发生率分别为 12.9% （313/2426）和 1.0%（24/2426）。1.9%（46/2426）和 1.5%（36/2426）的患者分别出现了 2 级和 3 级垂体炎（包括淋巴细胞性垂体炎）。2 级和 3 级垂体功能减退的发生率分别为 0.7%（16/2426）和 0.5%（12/2426）。2 级、3 级和 4 级肾上腺功能不全（包括继发性肾上腺皮质功能不全， 急性肾上腺皮质功能不全、促肾上腺皮质激素减少和免疫介导的肾上腺功能不全）的发生率分别为 2.5%（60/2426）、1.5%（37/2426）和 0.2%（4/2426）。 1 级、2 级、3 级和 4 级糖尿病（包括 1 型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒）的发生率分别为<0.1%（1/2426）、0.2%（6/2426）、0.3 %（7/2426）和 0.2%（6/2426）。这些内分泌系统疾病发生的中位时间为 2.1 个月（范围：0.0-28.1）。270 例（39.9%）患者出现缓解。 出现缓解的时间范围为 0.3-257.1 ⁺ 周。

在接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者中，甲状腺疾病的发生率为 11.2% （167/1496）。分别有 5.2%（78/1496）和<0.1%（1/1496）的患者报告了 2 级和 3 级甲状腺疾病。有<0.1%（1/1496）的患者发生了 3 级垂体炎。分别有 0.3%（4/1496）和 0.2%22 （3/1496）的患者发生了 2 级和 3 级垂体功能减退。分别有 0.7%（10/1496）、0.1% （2/1496）和<0.1%（1/1496）的患者发生了 2 级、3 级和 4 级肾上腺功能不全。报告的糖尿病包括 1 型糖尿病和暴发性 1 型糖尿病（3 例 2 级、2 例 3 级和 1 例 4 级）和糖尿病酮症酸中毒（1 例 4 级）。至这些内分泌系统疾病发生的中位时间为 13.8 周（范围：2.0-124.3）。82 例患者（43.9%）出现缓解。至缓解的时间范围为 0.3 ⁺ -221.6 ⁺ 周。

在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，免疫相关性皮肤不良反应的发生率为 29.1%（1459/5018）。大多数病例的严重程度为 1 级，有 22.1%（1111/5018）的病例报告。分别有 5.7%（285/5018）和 1.3%（63/5018）的 2 级和 3 级病例报告。这些研究中未报告 4 级或 5 级病例。至发生的中位时间为 1.5 个月（范围：0-28.2）。35 名患者（0.7%）需要永久停用纳武利尤单抗。47 名患者接受高剂量皮质类固醇（至少 40 mg 强的松等效剂量），中位起始剂量为 0.9 mg/kg（范围：0.4-363.6），中位给药持续时间为 2.1 周（范围：0.1-53.6）。有 817 名患者（64.4%）出现缓解，至缓解的中位时间为 20.1 周（0.1-192.7 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，皮疹的发生率为 47%（1141/2426）。2 级、3 级和 4 级病例的发生率分别为 14.8%（360/2426）、4.7%（115/2426）和 0.1%（3/2426）。至发生的中位时间为 0.7 个月（范围：0.0‑33.8）。791 例（69.6%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 12.1 周（范围：0.1-268.7 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者中，皮疹的发生率为 24.1%（360/1496）。 分别有 6.4%（95/1496）和 2.3%（34/1496）的患者报告了 2 级和 3 级病例。至发生的中位时间为 6.4 周（范围：0.1-97.4）。有 251 例患者（69.7%）出现缓解，至缓解的中位时间为 12.6 周（范围：0.1-188.1 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括速发严重过敏反应、过敏性休克和支气管痉挛在内的超敏反应/输液反应的发生率为 3.8%（191/5018），包括 9 例 3 级病例（0.2%）和 3 例 4 级病例（<0.1%）。未报告 5 级病例。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，超敏反应/输液反应的发生率为 4.5%（110/2426）。1 级、2 级、3 级和 4 级病例的发生率分别为 1.9%（46/2426）、2.3%（57/2426）、0.2%（6/2426）和<0.1%（1/2426）。

在接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者中，超敏反应/输液反应的发生率为 9.2%（138/1496）。分别有 5.3%（79/1496）、1.3%（20/1496）和 0.2%（3/1496）的患者报告了 2 级、3 级和 4 级病例。

来自两个 cHL 研究中有 62 例患者接受纳武利尤单抗单药治疗并终止治疗后进行异体造血干细胞移植，有 17/62 例（27.4%）报告了 3 级或 4 级急性移植物抗宿主病（GVHD）。

4 名（6%）患者报告有超急性移植物抗宿主病（Hyperacute GVHD），其定义为在干细胞输液 14 天内发生急性 GVHD。6 例（12%）患者报告在移植后第一个 6 周内，发生需要类固醇治疗的发热性综合征，未确定感染原因。2 例患者发生肝静脉闭塞病，其中 1 例死于 GVHD 和多种器官衰竭。62 名患者接受纳武利尤单抗后，有 19 例（30.6%）死于异体造血干细胞移植并发症。这 62 名患者在异体造血干细胞移植后的中位随访期为 38.5 个月（范围：0-68）。

在纳武利尤单抗治疗或纳武利尤单抗与伊匹木单抗或其他治疗用药联合治疗获批上市后，发现了以下事件。因为事件是由数量不详的人群自发报告，所以无法估计发生率。

眼科疾病：Vogt-Koyanagi-Harada 综合征

免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应，移植物抗宿主病

血液和淋巴系统疾病：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、自身免疫性溶血性贫血

心脏疾病：心包炎

在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，自基线水平加重至 3 级或 4 级实验室异常的患者比例如下：贫血 4.3%、血小板减少 0.7%、白细胞减少 0.7%、淋巴细胞减少 8.7%、中性粒细胞减少 0.8%、碱性磷酸酶升高 2.5%、AST 升高 3.2%、ALT 升高 2.5%、总胆红素升高 1.4%、肌酐升高 0.8%、高血糖 1.9%、低血糖 0.9%、淀粉酶升高 3.8%、脂肪酶升高 6.9%、低钠血症 5.1%、高钾血症 1.7%、低钾血症 1.4%、高钙血症 1.0%、高镁血症 0.6%、低镁血症 0.4%、低钙血症 0.6%、白蛋白异常 0.6% 和高钠血症 ＜ 0.1%。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，发生从基线加重至 3 级或 4 级实验室异常的患者比例如下：贫血 5.0%，血小板减少 1.9%，白细胞减少 2.4%，淋巴细胞减少 7.1%，中性粒细胞减少 3.5%，碱性磷酸酶升高 2.7%，AST 升高 10.3%，ALT 升高 9.6%，总胆红素升高 2.3%，肌酐升高 1.7%，低白蛋白血症 1.4%，高血糖 7.5%，低血糖 0.8%，淀粉酶升高 8.0%，脂肪酶升高 16.6%，低钙血症 0.8%，高钠血症 0.2%，高钙血症 0.9%，高钾血症 2.0%，高镁血症 0.8%，低钾血症 3.2%，低钠血症 9.2%。

在接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者中，发生从基线加重至 3 级或 4 级实验室异常的患者比例如下：贫血 13.4%、血小板计数降低 4.8%、白细胞计数降低 10.4%、淋巴细胞减少 12.9%、中性粒细胞减少 24.4%、碱性磷酸酶升高 1.9%、AST 升高 3.5%、ALT 升高 2.6%、胆红素升高 1.8%、肌酐升高 1.1%、淀粉酶升高 4.6%、脂肪酶升高 5.6%、高钠血症 0.4%、低钠血症 7.1%、高钾血症 1.6%、低钾血症 5.7%、高钙血症 0.8%、低钙血症 1.7%、低镁血症 1.7%、高血糖 3.7% 以及低血糖 0.5%。

全球患者数据：

与所有治疗性蛋白一样，纳武利尤单抗也存在着潜在的免疫原性。在接受纳武利尤单抗单药治疗 3 mg/kg 每 2 周一次用药、240 mg 每 2 周一次用药或 480 mg 每 4 周一次用药可进行抗药抗体评估的 3874 名患者中，373 名患者（9.6%）治疗期间出现了药物相关抗药抗体阳性（经电化学发光法（ECL）检测）。21 名患者（0.5%）检测到中和抗体。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗且可进行抗纳武利尤单抗抗体评估的患者中，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg 联合伊匹木单抗 1 mg/kg 每 3 周一次治疗时，抗纳武利尤单抗抗体的发生率为 26.0%，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次联合伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次治疗时，抗纳武利尤单抗抗体的发生率为 24.9%，接受纳武利尤单抗 1 mg/kg 联合伊匹木单抗 3 mg/kg 每 3 周一次治疗时，抗纳武利尤单抗抗体的发生率为 37.8%。接受纳武利尤单抗 3 mg/kg 联合伊匹木单抗 1 mg/kg 每 3 周一次治疗时，抗纳武利尤单抗中和抗体的发生率为 0.8%，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次联合伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次治疗时，抗纳武利尤单抗中和抗体的发生率为 1.5%，接受纳武利尤单抗 1 mg/kg 联合伊匹木单抗 3 mg/kg 每 3 周一次治疗时，抗纳武利尤单抗中和抗体的发生率为 4.6%。在可进行抗伊匹木单抗抗体评估的患者中，抗伊匹木单抗抗体的发生率范围为 6.3% 至 13.7%，抗伊匹木单抗中和抗体的发生率范围为 0% 至 0.4%。

与化疗联合用药并不影响纳武利尤单抗的免疫原性。在接受纳武利尤单抗（240 mg 每 2 周一次或 360 mg 每 3 周一次）与化疗联合治疗且可进行抗药抗体评估的患者中，7.5% 的患者治疗中出现治疗性抗药产品抗体检测呈阳性，0.5% 的患者中和抗体检测呈阳性。

虽然当抗纳武利尤单抗抗体存在时，纳武利尤单抗的清除率提高了 20%，但根据对单药治疗和联合治疗的药代动力学和暴露-效应分析，存在纳武利尤单抗抗体情况下没有出现疗效损失、毒性特征改变或药代动力学特征改变的证据。

在中国 CA209078 和 CA209077 研究（参见【药代动力学】）中，接受纳武利尤单抗单药治疗 3 mg/kg、或 240 mg 固定剂量每 2 周一次、或 360 mg 固定剂量每 3 周一次，或 480 mg 每 4 周一次，在可进行抗药抗体评估的 308 名中国患者中，19 名患者（6.2%）在治疗中出现抗药抗体阳性，另有 3 名患者（1.0%）的抗纳武利尤单抗的中和抗体阳性。

在中国 CA209672 研究中，在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的中国患者中，有 25 名患者可进行纳武利尤单抗和伊匹木单抗抗药抗体评估，3 名患者（12%）在治疗中出现了纳武利尤单抗抗药抗体阳性，1 名患者的抗纳武利尤单抗中和抗体呈阳性。无患者治疗中出现伊匹木单抗抗药抗体或抗伊匹木单抗中和抗体阳性。

无抗药抗体阳性患者出现过敏或输液相关反应。

在一项 3 期、随机、中国人群主导的开放性研究（CA209078）中评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg 作为单药治疗晚期或转移性鳞状和非鳞状 NSCLC 的安全性和疗效。总计 504 名患者（其中包括 451 名中国患者）按 2：1 比例随机分组，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg（n = 338）60 分钟静脉给药，每 2 周一次，或多西他赛（n = 166）75 mg/m²、每 3 周一次。

CA209078 研究中国患者的总体安全性特征与全球人群基本一致。

对活性成份或【成份】所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

T 细胞中表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。纳武利尤单抗是一种人类免疫球蛋白 G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与 PD-1 受体结合，阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性可抑制肿瘤生长。

纳武利尤单抗（抗 PD-1）和伊匹木单抗（抗 CTLA-4）联合治疗介导的抑制作用可改善转移性黑色素瘤的抗肿瘤反应。在同源小鼠肿瘤模型中，PD-1 和 CTLA-4 的双重阻断可产生协同抗肿瘤活性。

纳武利尤单抗的药代动力学（PK）特征在 0.1 至 10 mg/kg 的剂量范围内呈线性。根据群体 PK 分析，几何平均（% 变异系数[CV%]）清除率（CL）、几何平均稳态分布容积（Vss）和几何平均消除半衰期（t_1/2）分别为 7.91 mL/h（46%）、6.6L（24.4%）和 25 天（55.4%）。

尚未对纳武利尤单抗的代谢途径进行评估。作为一种完全人源 IgG4 单克隆抗体，预期纳武利尤单抗采用与内源性 IgG 相同的方式，通过分解代谢途径被降解成小肽和氨基酸。

当纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次与伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次联合给药时，纳武利尤单抗的清除率与其单药治疗时相比增加了没有变化，伊匹木单抗的清除率与其单药治疗时相比升高了 30%。

当纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 3 周一次与伊匹木单抗 1 mg/kg 每 3 周一次联合给药时，与纳武利尤单抗或伊匹木单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗和伊匹木单抗的清除率没有变化。

当纳武利尤单抗 1 mg/kg 每 3 周一次与伊匹木单抗 3 mg/kg 每 3 周一次联合给药时，与纳武利尤单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗的清除率升高了 29%，伊匹木单抗的清除率与其单药治疗时相比没有变化。

当纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合给药时，纳武利尤单抗的清除率在存在抗纳武利尤单抗抗体的情况下升高了 20%，伊匹木单抗的清除率在存在抗伊匹木单抗抗体的情况下升高了 5.7%。这些变化被认为不具有临床相关性。

特殊人群

群体 PK 分析表明，年龄、性别、种族、肿瘤类型、肿瘤大小和肝损伤对纳武利尤单抗清除率的影响无差异。虽然 ECOG 状态、基线肾小球滤过率（GFR）、白蛋白、体重和轻度肝损伤对纳武利尤单抗清除率有影响，但其影响不具有临床意义。

在群体 PK 分析中，通过与肾功能正常患者相比较（GFR ≥ 90 mL/min/1.73m²；n = 1354），评估了轻度（GFR<90 和 ≥ 60 mL/min/1.73m²；n = 1399）、中度（GFR<60 和 ≥ 30 mL/min/1.73m²；n = 651）或重度（GFR<30 和 ≥ 15 mL/min/1.73m²；n = 6 时）肾损伤对纳武利尤单抗清除率的影响。轻度或中度肾损伤患者和肾功能正常患者之间纳武利尤单抗的清除率没有临床重要差异。重度肾损伤患者的数据有限，无法得出该人群的结论（见【用法用量】）。

在群体 PK 分析中，通过将不同肿瘤类型（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胃癌以及经典型霍奇金淋巴瘤）的轻度肝损伤患者（根据美国国家癌症研究所的肝功能不全标准：总胆红素>1.0 至 1.5 倍 ULN 或 AST>ULN，n = 351）和中度肝损伤患者（总胆红素>1.5 至 3 倍 ULN 和任何 AST，n = 10）与肝功能正常患者（总胆红素和 AST ≤ ULN，n = 3096）进行比较，评估了肝损伤对纳武利尤单抗清除率的影响。轻度或中度肝损伤患者和肝功能正常患者之间纳武利尤单抗的清除率没有临床相关差异。在肝癌（轻度肝损伤：n = 152；中度肝损伤：n = 13）患者中观察到相似结果。尚未在重度肝损伤患者（总胆红素>3 倍 ULN 和任何 AST）中开展纳武利尤单抗研究（见【用法用量】）。

纳武利尤单抗单药治疗的药代动力学通过群体药代动力学方法在一项既往经过治疗的晚期实体瘤中国患者的 1/2 期研究（CA209077，n = 35，包含 3 mg/kg 每 2 周一次和 240 mg 每 2 周一次剂量组）和一项既往经过治疗的 NSCLC 患者 3 期研究（CA209078，n = 276，纳武利尤单抗剂量为 3 mg/kg 每 2 周一次）中被评估。纳武利尤单抗的药代动力学也在研究 CA209077 中通过非房室模型分析进行了评估（为 3 mg/kg 每 2 周一次，240 mg 每 2 周一次，360 mg 每 3 周一次和 480 mg 每 4 周一次）。纳武利尤单抗的药代动力学在中国患者与其他亚洲和非亚洲患者中相似，未观察到纳武利尤单抗药代动力学具有种族差异。

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的药代动力学在研究 CA209672 中通过非房室模型分析进行了评估，给药剂量：包括纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次联合伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次（n = 9）；纳武利尤单抗 3 mg/kg 联合伊匹木单抗 1 mg/kg 每 3 周一次共 4 次，之后给予纳武利尤单抗 240 mg 每 2 周一次（n = 9）；纳武利尤单抗 1 mg/kg 联合伊匹木单抗 3 mg/kg 每 3 周一次共 4 次，之后给予纳武利尤单抗 240 mg 每 2 周一次（n = 9）。在中国受试者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗给药时的药代动力学，或伊匹木单抗联合纳武利尤单抗给药时的药代动力学，分别与纳武利尤单抗或伊匹木单抗单药治疗时的药代动力学相似。

纳武利尤单抗 360 mg 每 3 周一次或 240 mg 每 2 周一次与化疗联合给药时，群体药代动力学（包括来自研究 CA209649 和 CA209816 的研究数据）显示，在一线胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌或可切除的 NSCLC 人群中，中国受试者、其他亚洲受试者以及非亚洲受试者中观察到的纳武利尤单抗暴露量间的差异无临床意义。

CA209816 是在可切除的 NSCLC 患者中进行的一项随机、开放性研究。此项试验纳入了经组织学确诊的 IB 期（ ≥ 4 cm）、II 期或 IIIA 期可切除的 NSCLC（根据第 7 版美国癌症联合会/国际抗癌联盟[AJCC/UICC]分期标准）、ECOG 体能状态评分为 0 或 1 且有可测量病灶（根据 RECIST 第 1.1 版）的患者。无论患者的肿瘤 PD-L1 状态如何，均可入选。有不可切除的或转移性 NSCLC、已知 EGFR 突变或 ALK 易位、存在 ≥ 2 级的周围神经病变、存在活动性自身免疫性疾病或需要使用全身性免疫抑制剂治疗的情况的患者，排除在研究之外。

患者随机接受以下治疗方案之一：

● 本品 360 mg 静脉注射给药 30 分钟，联合含铂双药化疗经静脉给药，每 3 周一次，最多 3 个周期，或者

● 含铂双药化疗经静脉给药，每 3 周一次，最多 3 个周期。

含铂双药化疗方案包括：紫杉醇 175 mg/m²或 200 mg/m²联合卡铂 AUC5 或 AUC6（任何组织学分型）；培美曲塞 500 mg/m²联合顺铂 75 mg/m²（非鳞状组织学分型）；吉西他滨 1000 mg/m²或 1250 mg/m²联合顺铂 75 mg/m²（鳞状组织学分型）。含铂双药化疗方案组中还包括另外 2 种治疗方案：长春瑞滨 25 mg/m²或 30 mg/m²联合顺铂 75 mg/m²；多西他赛 60 mg/m²或 75 mg/m²联合顺铂 75 mg/m²（任何组织学分型）。

随机化的分层因素包括肿瘤 PD-L1 表达水平（ ≥ 1% vs. <1% 或不确定）、疾病分期（IB/II vs. IIIA）和性别（男性 vs. 女性）。肿瘤评估在基线时进行一次，在术前 14 天内进行一次，术后前 2 年每 12 周进行一次，之后 3 年每 6 个月进行一次，之后 5 年每年评估一次，直至疾病复发或进展。主要疗效结局指标是基于盲态独立中心评估（BICR）评估的无事件生存期（EFS）和通过盲态独立病理评估（BIPR）的病理学完全缓解（pCR）。次要疗效结局指标为 OS。

总计 358 例患者被随机分配，接受纳武利尤单抗联合含铂双药化疗（n = 179）或含铂双药化疗（n = 179）。患者的中位年龄为 65 岁（范围：34-84 岁），51% 的患者年龄 ≥ 65 岁，7% 的患者年龄 ≥ 75 岁，50% 的患者为亚洲人，47% 的患者为白人，2% 的患者为黑人，71% 为男性。患者的基线 ECOG 体能状态评分为 0（67%）或 1（33%）；肿瘤 PD-L1 表达水平 ≥ 1% 的患者为 50%，PD-L1 表达水平<1% 的患者为 43%；疾病分期为 IB 的占 5%，IIA 期占 17%，IIB 期占 13%，IIIA 期占 64%；肿瘤组织学分型为鳞状细胞癌的占 51%，非鳞状细胞癌的占 49%；89% 的患者既往/目前吸烟。

纳武利尤单抗联合含铂双药化疗组中 83% 的患者接受了根治性手术，在含铂双药化疗组中为 75% 的患者。

此项研究显示了有统计学显著性的 EFS 和 pCR 改善。疗效结果如表 8 和图 1 中所示。

在进行 EFS 分析时，26% 的患者已死亡。预设的 OS 中期分析结果为 HR 0.57（95% CI：0.38，0.87），未跨越统计学意义的边界。

CA209777T 是一项在 461 名可切除 NSCLC 患者中开展的随机、双盲试验，该研究探索了纳武利尤单抗联合铂双药化疗，继以手术，并以纳武利尤单抗单药作为后续辅助治疗的疗效。此项试验纳入了可切除、疑似或经组织学确诊的 IIA 期（>4 cm）至 IIIB 期（T3-T4 N2）NSCLC（根据第 8 版美国癌症联合委员会（AJCC）分期手册确定）、ECOG 体能状态评分为 0 或 1 的患者。将有不可切除的或转移性 NSCLC、EGFR 突变或已知 ALK 易位、脑转移、存在 ≥ 2 级的周围神经病变、间质性肺病或活动性、非感染性肺炎（有症状和/或需要治疗）、存在活动性自身免疫性疾病或需要使用全身性免疫抑制剂治疗的医学疾病患者，排除在研究之外。

按照肿瘤 PD-L1 表达水平（ ≥ 1% vs. <1%vs. 不确定/不可评价）、疾病分期（II 期 vs. III 期）和肿瘤组织学分型（鳞状 vs.非鳞状）进行随机化分层。

患者以 1：1 的比例随机接受以下治疗方案之一：

● 新辅助治疗阶段给予纳武利尤单抗360 mg，静脉输注给药 30 分钟，联合以下任一含铂双药化疗给药，每 3 周一次，持续 4 个周期：

o 紫杉醇 175 mg/m²或 200 mg/m²联合卡铂 AUC 5 或 AUC 6（任何组织学分型）；

o 培美曲塞 500 mg/m²联合顺铂 75 mg/m²或卡铂 AUC 5 或 AUC 6（非鳞状组织学分型）

o 顺铂 75 mg/m²联合多西他赛 75 mg/m²（鳞状组织学分型）。

随后在术后 90 天内，给与纳武利尤单抗480 mg，静脉输注给药 30 分钟，每 4 周一次。

或

● 新辅助治疗阶段给予安慰剂，静脉输注给药 30 分钟，联合含铂双药化疗（同上文），每 3 周一次。随后在术后 90 天内，给与安慰剂，静脉输注给药 30 分钟，每 4 周一次。

研究中所有药物均通过静脉输注给药。治疗直至出现疾病进展、复发或产生不可接受的毒性，最长持续 13 个周期（约 1 年）。肿瘤评估每 12 周进行一次（持续 2 年）、之后每 24 周进行一次（最长持续 5 年），直至 BICR 确认疾病复发或进展。

该试验的目的并非区分纳武利尤单抗在各治疗期（新辅助治疗期或辅助治疗期）的作用。

主要疗效结局指标是基于 BICR 评估的无事件生存期（EFS）。其他疗效结局指标包括总生存期（OS）、病理完全缓解（pCR）和显著病理缓解（MPR）。

患者的中位年龄为 66 岁（范围：35-86 岁），71% 的患者为男性，72% 的患者为白人，25% 的患者为亚洲人，1.7% 的患者为黑人，1.5% 的患者为混血/未知种族/未报道，6% 的患者为西班牙裔或拉丁裔。患者的基线 ECOG 体能状态评分为 0（62%）或 1（38%）；肿瘤 PD-L1 表达水平>1% 的患者为 56%，PD-L1 表达水平<1% 的患者为 40%；疾病分期为 II 期的占 35%，III 期占 64%；N1 型占 23%，N2 型占 39%；肿瘤组织学分型为鳞状细胞癌的占 51%，非鳞状细胞癌的占 49%；90% 的患者既往/目前吸烟。

新辅助治疗纳武利尤单抗联合含铂双药化疗继以辅助治疗纳武利尤单抗组中 78% 的患者接受了根治性手术，而新辅助治疗安慰剂联合含铂双药化疗继以安慰剂组中 77% 的患者接受了根治性手术。

此项研究显示，接受纳武利尤单抗联合含铂双药化疗作为新辅助治疗后继以纳武利尤单抗作为辅助治疗的患者，较随机接受安慰剂联合铂双药化疗后继续给与安慰剂治疗的患者有统计学显著性的 EFS 改善。疗效结果参见表 9 和图 2。

在预先设定的描述性分析中，OPDIVO 组的 pCR 率为 25% （95% CI： 20，31），安慰剂组的 pCR 率为 4.7% （95% CI： 2.4， 8）。 

在 EFS 分析时，OS 数据尚不成熟。

在一项 3 期、随机、开放性研究（CA209017）中评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg 作为单药治疗晚期或转移性鳞状 NSCLC 的安全性和疗效。研究中纳入了一种含铂两药化疗方案治疗过程中或治疗后出现疾病进展且 ECOG 体质状况评分为 0 或 1 的患者（18 岁或以上）。无论患者的肿瘤 PD-L1 状态如何，均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、症状性间质性肺病或活动性脑转移患者，排除在研究之外。如果在入选前至少 2 周其神经系统症状已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则接受过治疗的脑转移患者有资格参加。

将总计 272 名患者随机分组，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg（n = 135）60 分钟静脉给药，每 2 周一次，或多西他赛（n = 137）75 mg/m²、每 3 周一次。只要观察到临床获益，持续进行治疗，或者直至患者不再能够耐受治疗。于随机分组后 9 周依照 RECIST 1.1 版进行肿瘤评估，并在之后每 6 周评估一次。主要疗效结局评估指标是总生存期（OS）。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。此外，使用肺癌症状评分（LCSS）平均症状负荷指数和 EQ-5 D 视觉类比量表（EQ-VAS）评估了症状改善和总体健康状况。

两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为 63 岁（范围：39-85），其中 44% ≥ 65 岁，11% ≥ 75 岁。大多数患者是白人（93%）和男性（76%）。31% 的患者将疾病进展报告为其最近所用既往方案的最佳缓解，45% 在完成其最近既往方案后 3 个月内接受了纳武利尤单抗治疗。基线 ECOG 体质状况评分为 0（24%）或 1（76%）。

总生存期的 Kaplan-Meier 曲线见图 3 所示。

在各患者亚组间，一致证明了观察到的 OS 获益。无论患者的肿瘤是指定的 PD-L1 阴性还是 PD-L1 阳性（肿瘤细胞膜表达临界值为 1%、5% 或 10%），均观察到了生存获益。不过，尚未完全阐明这一生物标志物（肿瘤 PD-L1 表达）的作用。在最少 24.2 个月随访期间各亚组间一致证明了 OS 获益。

研究 CA209017 中包含的 ≥ 75 岁患者人数有限（纳武利尤单抗组 11 名，多西他赛组 18 名）。纳武利尤单抗显示 OS（HR = 1.85；95% CI：0.76，4.51）、PFS（HR = 1.76；95% CI：0.77，4.05）和 ORR（9.1% 相对于 16.7%）在数值上无明显获益。由于样本量小，无法根据这些数据得出确切的结论。

疗效结果见表 10 所示。

根据 LCSS 测量时，纳武利尤单抗组（18.5%）和多西他赛组（21.2%）的疾病相关症状改善发生率相似。在两个治疗组中，平均 EQ-VAS 随着时间的推移增高，表明仍在治疗的患者具有更好的总体健康状况。

在一项 3 期、随机、开放性研究（CA209057）中评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg 作为单药治疗晚期或转移性非鳞状 NSCLC 的安全性和疗效。研究中纳入了一种既往含铂两药化疗方案（可能包含维持治疗）治疗过程中或治疗后出现疾病进展且 ECOG 体质状况评分为 0 或 1 的患者（18 岁或以上）。已知 EGFR 突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）易位的患者还允许曾经使用过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。无论患者的肿瘤 PD-L1 状态如何，均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、症状性间质性肺病或活动性脑转移患者，排除在研究之外。如果在入选前至少 2 周其神经系统症状已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则接受过治疗的脑转移患者有资格参加。

将总计 582 名患者随机分组，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg（n = 292）60 分钟静脉给药，每 2 周一次，或多西他赛（n = 290）75 mg/m²、每 3 周一次。只要观察到临床获益，持续进行治疗，或者直至患者不再能够耐受治疗。依照 1.1 版 RECIST 进行肿瘤评估。主要疗效结局评估指标是 OS。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的 ORR 和 PFS。进行额外的预定亚组分析以评估 1%、5% 和 10% 预定水平下对肿瘤 PD-L1 表达的疗效。在预定分析中，因区间内的样本量小，未依照不同的 PD-L1 表达水平区间进行评估。

随机分组前，系统地采集研究前肿瘤组织样本，以根据肿瘤 PD-L1 表达情况进行预先计划的疗效分析。采用 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx 检测肿瘤 PD-L1 表达。

试验证明，当观察到 413 例事件时（最终分析时 93% 的计划事件数）进行预定的中期分析时，随机分配至纳武利尤单抗组的患者与多西他赛组患者相比，OS 出现统计学显著性改善。疗效结果见表 11 所示。

在纳武利尤单抗组 79% 的患者和多西他赛组 77% 的患者中检测到了可量化的肿瘤 PDL1 表达。在 ≥ 1%（53% 相对于 55%）、 ≥ 5%（41% 相对于 38%）或 ≥ 10%（37% 相对于 35%）每一预定的肿瘤 PD-L1 表达水平下，两个治疗组（纳武利尤单抗相对于多西他赛）间的肿瘤 PD-L1 表达水平均衡。

所有预定表达水平下，纳武利尤单抗组有肿瘤 PD-L1 表达的患者显示发生生存期改善的可能大于多西他赛组，而在低或无肿瘤 PD-L1 表达的患者中，生存期与多西他赛组相似。就 ORR 而言，PD-L1 表达增高与更高的 ORR 有关。相比总人群，在无 PD-L1 表达患者（18.3 个月相对于 5.6 个月）和 PD-L1 表达患者（16.0 个月相对于 5.6 个月）中，纳武利尤单抗的中位缓解持续时间大于多西他赛。

表 12 总结了肿瘤不同 PD-L1 表达的 ORR 和 OS 结果。

在亚组分析中，从未吸烟者或肿瘤携带有 EGFR 活化突变的患者中，并未显示相比多西他赛有生存期获益；不过，因患者人数少，无法根据这些数据得出确切的结论。

在一项 3 期、随机、开放性研究（CA209078）中评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg 作为单药治疗晚期或转移性鳞状和非鳞状 NSCLC 的安全性和疗效。排除了在非鳞状 NSCLC 有 EGFR 突变的患者，或已知 ALK 易位的患者。研究中纳入一种既往含铂两药化疗方案治疗过程中或治疗后出现疾病进展且 ECOG 体质状况评分为 0 或 1 的患者（18 岁或以上）。无论研究前患者肿瘤的 PD-L1 表达状态如何，均可入选，并按 PD-L1 表达进行分层（1% 临界值）。接受过治疗的脑转移患者，如果在入选前至少 2 周其神经学病情已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则可以入组。

总计 504 名患者按 2：1 比例随机分组，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg（n = 338）60 分钟静脉给药，每 2 周一次，或多西他赛（n = 166）75 mg/m²、每 3 周一次。治疗持续进行，只要观察到临床获益，或直至患者不能耐受治疗。随机之后每 6 周一次进行肿瘤评估（依照 RECIST 版本 1.1）。主要疗效结局评估指标是 OS。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的 ORR、PFS 和 TTF（至治疗失败的时间）。此外，分别使用肺癌症状评分（LCSS）平均症状负荷指数和 EQ-5 D 视觉类比量表（EQ-VAS）评估了症状改善和总体健康状况。

两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为 60.0 岁（范围：27-78），其中 25.2% ≥ 65 岁，2.4% ≥ 75 岁。大多数患者是中国人（90.7%）和男性（78.8%）。所有入组患者中有 20.6% 的疾病进展报告为其最近所用既往方案的最佳缓解，53.6% 在完成其最近既往方案后 3 个月内接受了纳武利尤单抗或多西他赛。基线 ECOG 体质状况评分为 0（13.5%）或 1（86.3%）。39.1% 为鳞癌，70.2% 为目前吸烟者或曾经吸烟者，50.0% 为 PD-L1 表达者。

该研究证实，在预先设定的期中分析即观察到 301 个事件（占最终分析计划事件数的 79%）时，相较于多西他赛组，随机至纳武利尤单抗组患者的总生存期有统计学意义的改善。

总生存期的 Kaplan-Meier 曲线如图 5 所示。

最短随访 8.8 个月时，纳武利尤单抗组的总生存期优于多西他赛组，风险比（HR）为 0.68[95% CI：0.54，0.87]，分层对数秩检验 p 值为 0.0017。纳武利尤单抗组和多西他赛组的中位 OS 分别为 11.99 个月（95% CI：10.35-14.00）和 9.63 个月（95% CI：7.62-11.24）。疗效结果见表 13 所示。

经过超过两年的长期随访（最短随访时间 25.9 个月），在 CA209078 研究，纳武利尤单抗相比于多西他赛，继续证实了具有临床意义的 OS 的改善，OS 的风险比 0.75（95% CI：0.61，0.93）。两年 OS 率在纳武利尤单抗组是 28%、多西他赛是 18%。

在 90.5% 的纳武利尤单抗组患者以及 91% 的多西他赛组患者检出可量化的肿瘤 PD-L1 表达。在各个预先定义的肿瘤 PD-L1 表达水平，<1%（45.1% vs 44.4%）和 ≥ 1%（54.9 vs.55.6%），肿瘤 PD-L1 表达水平在两个治疗组（纳武利尤单抗 vs 多西他赛）间均衡。

在所有定义的肿瘤 PD-L1 表达亚组均证明了相比多西他赛，纳武利尤单抗改善生存期的可能性更大。

在一项 3 期、随机（2：1）、开放性研究（CA209141）中评估了纳武利尤单抗单药治疗转移性或复发性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的安全性和疗效。研究纳入了经组织学证实的复发性或转移性 SCCHN（口腔、咽、喉）、III/IV 期，不适合局部根治性治疗（手术或放疗，联合或不联合化疗）且在接受含铂治疗期间或之后 6 个月内出现疾病进展且 ECOG 体质状况评分为 0 或 1 的患者（ ≥ 18 岁）。既往含铂治疗可用在辅助治疗、新辅助治疗、原发疾病治疗、复发性或转移性的情况下。无论患者的肿瘤 PD-L1 或人乳头瘤病毒（HPV）状态如何，均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、需要免疫抑制剂治疗的疾病、复发性或转移性鼻咽癌、原发性部位不详的鳞状细胞癌、唾液腺或非鳞状组织学来源的肿瘤（例如，粘膜黑色素瘤）以及活动性脑或软脑膜转移的患者，排除在研究之外。接受过治疗的脑转移患者，如果在入选前至少 2 周其神经系统症状已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则有资格参加。

将总计 361 例患者随机分组，试验组接受纳武利尤单抗 3 mg/kg（n = 240）60 分钟静脉给药，每 2 周一次，对照组（研究者选择的药物）接受西妥昔单抗（n = 15），400 mg/m²负荷剂量，然后 250 mg/m²，每周一次，或者甲氨蝶呤（n = 52）40 至 60 mg/m²每周一次，或者多西他赛（n = 54）30 至 40 mg/m²，每周一次。随机化按既往是否接受过西妥昔单抗治疗分层。只要观察到临床获益，治疗将持续直至患者不再能够耐受治疗。于随机分组后 9 周依照 RECIST1.1 版进行肿瘤评估，并在之后每 6 周评估一次。如果患者有临床获益且根据研究者的判定可以耐受研究药物，则允许接受纳武利尤单抗治疗的患者在首次出现研究者评估符合 RECIST1.1 版定义的疾病进展时继续治疗。主要疗效指标是所有随机化患者的 OS。关键次要疗效指标是研究者评估的 PFS 和 ORR。根据肿瘤 PD-L1 表达水平，进行预设的亚组疗效分析。

两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为 60 岁（范围：28-83），其中 31% ≥ 65 岁，5% ≥ 75 岁；83% 是男性，83% 是白人，12% 是亚洲人，4% 是黑人。基线 ECOG 体质状况评分为 0（20%）或 1（78%），77% 为曾经/当前吸烟者，90% 患有 IV 期疾病，66% 患有两个或多个病灶，45% 的病人只接受了一线既往全身性治疗，其余 55% 接受了两线或更多线的既往全身性治疗。经研究者评估原发部位是口咽癌的患者需接受 HPV 检测（通过 p16 免疫组织化学[IHC]测定），25% 的入组患者 HPV p16 呈阳性。

随机分组前，系统地采集肿瘤组织样本，以根据肿瘤 PD-L1 表达（采用 PD-L1 IHC 28-8 pharm Dx 检测）情况进行预先计划的疗效分析。在整个研究人群中，76.2%（275/361）的患者具有可量化的 PD-L1 表达。在具有可量化结果的 275 例患者中，57.8%（159/275）为 PD-L1 阳性 SCCHN，定义为表达 PD-L1 的肿瘤细胞 ≥ 1%，42.2%（116/275）为 PD-L1 阴性 SCCHN，定义为表达 PD-L1 的肿瘤细胞<1%。PD-L1 阳性患者的比例在两个治疗组组间均衡（纳武利尤单抗 vs 研究者选择的药物：55.8% vs 61.2%）。

预先设定的期中分析（最终分析时 78% 的计划事件数）结果显示：在 PD-L1 阳性的患者中，相较于对照组（研究者选择的药物），随机分配至纳武利尤单抗组患者的 OS 具有显著改善，OS 的风险比为 0.55（95% CI：0.36，0.83），纳武利尤单抗组和对照组的中位 OS 分别为 8.7 和 4.6 个月。CA209141 研究的疗效结果如表 15 所示。肿瘤 PD-L1 表达 ≥ 1% 患者的总生存期的 Kaplan-Meier 曲线如图 6 所示。

CA209649 是一项在既往未经治疗的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者中进行的随机、多中心、开放性研究。研究入组患者不限 PD-L1 状态，在中心实验室使用 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx 试剂盒对肿瘤标本进行前瞻性评价。该项研究排除了已知人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性患者或未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移患者。患者随机接受以下治疗方案之一：

· 纳武利尤单抗 240 mg 联合 FOLFOX（氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂），每 2 周一次或 FOLFOX，每 2 周一次。

· 纳武利尤单抗 360 mg 联合 CapeOX（卡培他滨和奥沙利铂），每 3 周一次或 CapeOX，每 3 周一次。

患者接受治疗直至出现疾病进展、不可接受的毒性或最长 2 年纳武利尤单抗治疗。对于接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者且化疗终止时，纳武利尤单抗单药治疗的用法可为 240 mg 每 2 周一次、360 mg 每 3 周一次或 480 mg 每 4 周一次。

随机分层因素包括肿瘤细胞 PD-L1 状态（ ≥ 1% vs.<1% 或不确定）、地区（亚洲 vs.美国 vs.全球其他地区）、ECOG 体能状态（0vs.1）和化疗方案（FOLFOX vs. CapeOX）。主要疗效终点指标为 PD-L1 CPS（联合阳性评分） ≥ 5 患者的 PFS（由 BICR 评估）和 OS。其他疗效终点指标包括所有随机患者的 OS 和 PFS 以及 PD-L1 CPS ≥ 5 和所有随机患者的 ORR。根据 RECISTv1.1 每 6 周进行一次肿瘤评估，直至第 48 周（含），此后每 12 周进行一次。

总计 1581 例患者被随机分配，接受纳武利尤单抗联合化疗（n = 789）或化疗（n = 792）。试验患者的基线特征为：中位年龄 61 岁（范围：18 至 90 岁），39% 的患者年龄 ≥ 65 岁，70% 的患者为男性，24% 的患者为亚洲人，69% 为白人。患者的基线 ECOG 体能状态为 0（42%）或 1（58%）。70% 的患者为胃腺癌，16% 的患者为胃食管连接部腺癌，13% 的患者为食管腺癌。

CA209649 证实 PD-L1 CPS ≥ 5 患者的 OS 和 PFS 具有统计学意义的显著改善。在所有随机患者的 OS 也证实具有统计学意义的显著改善。最短随访时间为 12.1 个月。有效性结果列于表 16 和图 7、8 中。

在一项 3 期、随机、双盲的研究（ONO-4538-12/CA209316）中评估了纳武利尤单抗作为单药治疗晚期或复发性胃癌（包括胃食管连接部癌）的安全性和疗效。研究纳入了既往经过两种或两种以上治疗方案，难治性疾病或对标准治疗不耐受的成人患者。ECOG 体质状况评分为 0 或 1 且无论 PD-L1 表达水平如何的患者，均可入选。存在慢性、复发性自免疫疾病、间质性肺病、肺纤维化、症状性脑转移、憩室炎，症状性胃肠溃疡疾病或腹水需要治疗的患者，排除在研究之外。

将总计 493 名患者随机分组，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg（n = 330）60 分钟静脉给药，每 2 周一次，或安慰剂（n = 163）。基于地域（日本、韩国和中国台湾），ECOG 体质状况评分（0 和 1）及转移器官数（ ≤ 1 和 ≥ 2）进行随机化分层。如果患者获得临床获益、可耐受研究药物且 ECOG 体质状况评分保持稳定，则患者首次出现研究者根据 1.1 版 RECIST 评估的疾病进展后，可继续治疗，直至再次出现经 RECIST 评估的进展性疾病。第一年每 6 周一次肿瘤评估，之后每 12 周一次。主要结局评估指标是总生存期（OS）。次要结局评估指标包括研究者评估的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

各治疗组之间基线特征均衡。纳武利尤单抗组的中位年龄为 62 岁（范围：20-83 岁），其中 141/330（42.7%） ≥ 65 岁，30/330（9.1%） ≥ 75 岁。大多数患者为男性，99.7% 为亚洲人，47 名（9.5%）为中国台湾人。各治疗组之间疾病特征均衡。在纳武利尤单抗组中，41% 的患者有复发性疾病，有 82.4% 和 9.1% 的患者原发部位分别为胃和胃食管连接部，71% 的 ECOG 评分为 1。所有患者都接受过至少 2 种既往治疗方案，大多数纳武利尤单抗治疗组的患者接受过氟嘧啶（99.7%）、铂（94.2%）、紫杉烷（86.1%）治疗或伊立替康（74.8%）既往治疗。

最短随访时间约为 6 个月，纳武利尤单抗组的患者与安慰剂组相比，OS（HR = 0.63[95% CI：0.51，0.78]）出现统计学显著性改善。在 12 个月和 24 个月的随访中也证实了 OS 的改善。疗效结果见表 17 和图 9。

在各患者亚组间（年龄、性别、基线 ECOG 体质状况、肿瘤部位，既往治疗、组织学类型、初次诊断分期和肿瘤 PD-L1 表达），证明了观察到的 OS 获益的一致性。在 47 名中国台湾亚组人群（占总人群的 9.5%）中，纳武利尤单抗组（n = 32）相比于安慰剂组（n = 15）观察到的生存获益与总人群一致。

在欧洲和美国进行的另一项单臂、开放标签、1/2 期研究（CA209032）也评估了疗效，结果显示了非亚洲人群临床活性的一致性。

在一项随机、开放性 III 期研究（CA209743）中，评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次与伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次联合治疗的安全性和疗效。该研究纳入了经组织学证实且既往未经治疗的上皮样或非上皮样组织学恶性胸膜间皮瘤患者（18 岁或以上），ECOG 体能状态为 0 或 1，在首次研究治疗后 14 天内未进行姑息性放疗。无论患者的肿瘤 PD-L1 状态如何，均可入选。

患有原发性腹膜、心包、睾丸或鞘膜间皮瘤、间质性肺病、活动性自身免疫病、需要全身免疫抑制的医学病症和脑转移（除非手术切除或接受立体定向放疗，并且在入组前 3 个月内无进展）的患者被排除在试验之外。随机分组按组织学（上皮样 vs.肉瘤样或混合组织学亚型）和性别（男性 vs.女性）进行分层。

共有 605 名患者被随机分配接受纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗（n = 303）或化疗（n = 302）治疗。纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗组的患者接受纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次，30 分钟静脉给药，联合伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次，30 分钟静脉给药，最长治疗 2 年。化疗组的患者最多接受 6 个周期的化疗（每个周期为 21 天）。化疗药包括顺铂 75 mg/m²和培美曲塞 500 mg/m²或卡铂 5AUC 和培美曲塞 500 mg/m²。

治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或治疗长达 24 个月。如果患者临床稳定并且研究者认为其可从临床获益，则治疗将在疾病进展之后继续进行。因伊匹木单抗导致的不良反应而停止联合治疗的患者可以继续接受纳武利尤单抗单药治疗。从研究治疗的首次剂量开始的头 12 个月，每 6 周进行一次肿瘤评估，然后每 12 周进行一次肿瘤评估，直至疾病进展或研究治疗停止。

CA209743 基线特征在所有治疗组中基本平衡。中位年龄为 69 岁（范围：25-89 岁），72% ≥ 65 岁，26% ≥ 75 岁。大多数患者是白人（85%）和男性（77%）。基线 ECOG 体能状态为 0（40%）或 1（60%），PD-L1 ≥ 1% 的患者为 80%，PD-L1<1% 的患者为 20%，以及组织学分型 75% 为上皮样亚型，25% 为非上皮样亚型。

CA209743 的主要疗效结局评估指标是 OS。其他疗效终点为 PFS、ORR、缓解持续时间和疾病控制率（DCR），由设盲独立中心审查（BICR）采用改良的 RECIST 标准进行评估。

研究证实，在预先指定的中期分析时（至少观察到 403 起事件，占最终分析计划事件数目的 85%），随机至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者较之化疗组患者 OS 显著改善。OS 的最短随访时间为 22 个月。

疗效结果如图 10、图 11 和表 18、表 19 所示。

在一项 3 期多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究（CA209577）中评价了纳武利尤单抗单药用于食管或胃食管连接部癌辅助治疗的安全性和疗效。本研究纳入了在随机分组前已接受 CRT 并完全切除肿瘤、经研究者证实有残留病理病变且至少为 ypN1 或 ypT1 的成人患者。手术前未接受 CRT 同期治疗或患有 IV 期可切除疾病、自身免疫性疾病、需要皮质类固醇（>10 mg/天强的松或当量）或其他免疫抑制药物全身治疗的任何疾病的患者从研究中排除。无论患者的肿瘤 PD-L1 表达水平如何，均可入选。

共有 794 例患者以 2：1 的比例随机分组，接受纳武利尤单抗 240 mg（n = 532）或安慰剂（n = 262）。患者接受纳武利尤单抗 30 分钟静脉输注，每 2 周一次，持续 16 周，随后从第 17 周开始接受 480 mg 30 分钟输注，每 4 周一次；或在 30 分钟内接受安慰剂给药，给药方案与纳武利尤单抗相同。随机化的分层因素包括肿瘤 PD-L1 状态（ ≥ 1% vs.<1% 或不确定或不可评价）、病理学淋巴结状态（阳性 ≥ ypN1 vs.阴性 ypN0）和组织学（鳞癌 vs.腺癌）。治疗持续至疾病复发、出现不可接受的毒性或总持续时间达 1 年。主要疗效结局评估指标为研究者评估的无病生存期（DFS），定义为随机化日期和首次复发（局部、区域或远离原发切除部位）或全因死亡日期之间的时间，以先发生者为准。接受治疗的患者在 2 年内每 12 周接受一次针对肿瘤复发的影像学检查，在第 3 至 5 年，每 6-12 个月至少接受一次扫描。

两组之间的基线特征基本平衡。中位年龄为 62 岁（范围：26-86 岁），大于等于 65 岁（36%），大于等于 75 岁（5%）。大多数患者为白人（82%）和男性（85%）。基线 ECOG 体质状况评分为 0（58%）或 1（42%）。

该研究最短随访期为 6.2 个月，中位随访期为 24.4 个月，证明了与安慰剂组相比，随机分配至纳武利尤单抗组的患者的 DFS 有统计学显著性改善。疗效结果见表 20 和图 12。

CA209648 是一项在既往未经治疗的不可切除的晚期、复发性或转移性 ESCC 患者中进行的随机、阳性对照、开放性试验。该试验入组了肿瘤细胞 PD-L1 状态可评价的患者，在中心实验室使用 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx 检测前瞻性地评估肿瘤标本。要求患者患有不适合放化疗和/或手术的食管鳞状细胞癌或腺鳞状细胞癌。如果在试验入组前作为根治性治疗方案的一部分，允许既往接受过辅助治疗、新辅助治疗或根治性化疗、放疗或放化疗。该试验排除了存在症状的脑转移患者、患有活动性自身免疫性疾病的患者、使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂的患者，或由于肿瘤明显侵袭食管肿瘤邻近器官而导致存在较高出血或瘘的风险的患者。患者随机接受以下治疗之一：

• 纳武利尤单抗 240 mg，第 1 天和第 15 天；氟尿嘧啶 800 mg/m²/天，第 1-5 天静脉给药（共 5 天）；顺铂 80 mg/m²，第 1 天静脉给药（4 周为一个周期）。

• 氟尿嘧啶 800 mg/m²/天，第 1-5 天静脉给药（共 5 天）；顺铂 80 mg/m²，第 1 天静脉给药（4 周为一个周期）。

患者接受纳武利尤单抗治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或治疗时间达到 2 年。对于接受纳武利尤单抗联合化疗且停用氟尿嘧啶和/或顺铂的患者，允许继续使用治疗方案中的其他药物。

按肿瘤细胞 PD-L1 状态（ ≥ 1% vs＜1% 或不确定）、地区（东亚 vs 亚洲其他地区 vs 世界其他地区）、ECOG 体能状态（0 vs 1）和存在转移的器官数量（ ≤ 1 vs ≥ 2）进行分层随机。主要疗效结局指标为在肿瘤细胞 PD-L1 表达 ≥ 1% 的患者中的经 BICR 评估的 PFS 和 OS。其他疗效指标包括所有随机化患者的 OS、所有随机化患者中经 BICR 评估的 PFS 及肿瘤细胞 PD-L1 表达 ≥ 1% 和所有随机化患者中经 BICR 评估的 ORR。根据 RECIST v1.1，每 6 周进行一次肿瘤评估，直至第 48 周（含第 48 周），此后每 12 周进行一次。

纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗的试验人群特征为：中位年龄 64 岁（范围：26-90），48.4% 为 ≥ 65 岁，81.9% 为男性，70.4% 为亚洲人，26.2% 为白人，1.1% 为黑人。患者患有经组织学证实的食管鳞状细胞癌（97.5%）或食管腺鳞癌（2.3%）。48.8% 的患者的基线肿瘤细胞 PD-L1 状态为阳性（定义为 ≥ 1% 的肿瘤细胞表达 PD-L1），50.9% 的患者为阴性，0.3% 的患者为不确定。基线 ECOG 体能状态为 0（46.5%）或 1（53.3%）。

与单独化疗相比，纳武利尤单抗 + 化疗显示了 OS 和 BICR 评估的 PFS（肿瘤细胞 PD-L1 ≥ 1% 的患者）以及 OS（所有随机化患者）的统计学显著改善。

对于所有随机化患者，最短随访时间为 12.9 个月。疗效结果见表 21 和图 13。

在 315 例肿瘤细胞 PD-L1 状态阳性的患者中，纳武利尤单抗联合化疗和单独化疗的 OS 风险比（HR）为 0.54（95% CI：0.41，0.71），中位 OS 分别为 15.4（95% CI：11.9，19.5）和 9.1（95% CI：7.7，10.0）个月。纳武利尤单抗联合化疗和单独化疗的 BICR 评估的 PFSHR 为 0.65（95% CI：0.49，0.86），中位 PFS 分别为 6.9（95% CI：5.7，8.3）和 4.4（95% CI：2.9，5.8）个月。纳武利尤单抗联合化疗和单独化疗的总缓解率分别为 53% 和 20%，中位缓解持续时间分别为 8.4（95% CI：6.9，12.4）和 5.7（95% CI：4.4，8.7）个月。

尿路上皮癌

CA209274 是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在 120 天内接受过根治性膀胱或上尿路（肾盂或输尿管）UC 切除术（R0）且伴有高复发风险的患者中评价纳武利尤单抗辅助治疗。高风险复发的定义为：1）既往接受过顺铂新辅助治疗的患者术后病理分期为 ypT2-ypT4a 或 ypN + ；2）既往未接受过顺铂新辅助治疗且不适合或拒绝接受顺铂辅助治疗的患者术后病理分期为 pT3-pT4a 或 pN + 。患者按 1：1 比例随机分配接受纳武利尤单抗 240 mg 或安慰剂静脉输注，每 2 周一次，直到复发或出现不可接受的毒性，最长治疗时间为 1 年。患者按病理淋巴结状态（N + vs. N0/x，切除<10 个淋巴结 vs. N0，切除 ≥ 10 个淋巴结）、肿瘤细胞 PD-L1 表达状态（ ≥ 1% vs. <1%/不确定，由中心实验室使用 PD-L1 IHC 28-8 pharm Dx 检验确定）以及顺铂新辅助治疗使用情况（是 vs. 否）进行分层。

试验人群特征为：中位年龄 67 岁（范围：30-92 岁）；76% 为男性；76% 为白人；22% 为亚洲人；0.7% 为黑人；0.1% 为美洲印第安人或阿拉斯加原住民。在 335 例（47%）淋巴结阳性 UC 患者中，44 例（6%）为非肌层浸润性（＜pt2）原发性肿瘤。ECOG 体能状态为 0（63%）、 1（35%）或 2（2%）。43% 的患者既往接受过顺铂新辅助治疗；在 57% 既往没有接受过顺铂新辅助治疗的患者中，列出的原因包括：不耐受（22%）、患者偏好（33%）和其他/未报告的原因（2%）。40% 的患者肿瘤 PD-L1 表达 ≥ 1%，21% 的患者患有上尿路 UC。

主要疗效结局指标为所有随机化患者和肿瘤表达 PD-L1 ≥ 1% 的患者中研究者评估的 DFS。DFS 被定义为至首次复发（局部尿路上皮、局部非尿路上皮或远处转移）或死亡的时间。其他疗效结局指标包括 OS。

在预先规定的期中分析时，研究表明，在所有随机化患者人群以及 PD-L1 ≥ 1% 的患者亚群中，与安慰剂相比，随机分配至纳武利尤单抗治疗的患者的 DFS 在统计学上显著改善，如表 22，图 14 所示。

在上尿路 UC 患者的探索性亚组分析中（n = 149），与安慰剂组相比，纳武利尤单抗组未观察到 DFS 改善。未分层的 DFS 风险比估计值为 1.15（95%CI：0.74，1.80）。

在 PD-L1 表达<1% 患者的探索性亚组分析（n = 414）中，未分层 DFS 风险比估计值为 0.83（95% CI：0.64，1.08）。

一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌

13. 纳武利尤单抗联合含顺铂化疗对比含顺铂化疗的随机 III 期研究（CA209901）

CA209901 是一项在既往未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者中进行的随机、开放性研究。对于既往接受过新辅助化疗或辅助化疗的患者，若治疗完成至出现复发的时间 ≥ 12 个月，则允许纳入该研究。该研究排除了不适用顺铂化疗和存在活动性 CNS 转移的患者。随机分层因素为 PD-L1 状态（ ≥ 1% vs. <1% 或不确定）和肝转移。患者以 1：1 的比例随机接受以下治疗方案之一：

· 本品 360 mg 联合顺铂 70 mg/m²（第 1 天），以及吉西他滨 1000 mg/m²（第 1 天和第 8 天）治疗，每个周期为 21 天，最多 6 个周期，继以本品 480 mg 单药治疗，每 4 周一次，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。如果未出现疾病进展或产生不可接受的毒性，则本品治疗时间最长可持续 2 年。

· 顺铂 70 mg/m²（第 1 天），以及吉西他滨 1000 mg/m²（第 1 天和第 8 天），每个周期为 21 天，最多 6 个周期，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。

主要疗效终点指标是 BICR 采用 RECIST v1.1 评估的 OS 和 PFS。其他疗效终点指标包括 BICR 评估的 ORR。

中位年龄为 65 岁（范围：32-86 岁），51% 的患者 ≥ 65 岁和 12% 的患者 ≥ 75 岁，23% 为亚洲人，72% 为白人，0.3% 为黑人，0.3% 为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，4.9% 为其他，12% 为西班牙裔或拉丁裔；77% 为男性。 基线 ECOG 体力状态评分为 0（53%）或 1（46%）。基线时，87% 的患者患有转移性 UC，其中 20% 患有肝转移，11% 患有局部晚期 UC，51% 患有 UC 组织学变异。纳武利尤单抗联合含顺铂化疗组 49 例（16%）以及含顺铂化疗组 43 例（14%）在接受至少一个周期的顺铂治疗后将顺铂转换为卡铂。

疗效结果见表 23 以及图 15 和图 16。

微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷转移性结直肠癌的一线治疗

14. 纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗与化疗比较的随机 III 期研究（CA2098HW）

CHECKMATE-8HW 是一项在已知肿瘤 MSI-H 或 dMMR（MSI-H/dMMR）状态（根据当地实践标准使用 PCR、NGS 或 IHC 方法进行测定）的不可切除或转移性 CRC 患者中进行的随机、多组、III 期、开放性试验。对用于确定当地 MSI-H/dMMR 状态的患者肿瘤标本，采用 PCR（Idylla MSI）检测对 MSI-H 状态以及采用 IHC（Omnis MMR）检测对 dMMR 状态进行了回顾性中心评估。通过任一项中心检测确认 MSI-H/dMMR 状态的患者构成了主要研究人群。疗效评价依赖于两个治疗组之间的比较：纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗对比研究者选择的化疗。

该试验入组了接受一线治疗的不可切除或转移性疾病患者。该试验排除了有症状、患有活动性自身免疫性疾病、使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂或接受过免疫检查点抑制剂治疗的脑转移患者。

患者随机分配接受以下任一种治疗：

• 纳武利尤单抗 240 mg 联合伊匹木单抗 1 mg/kg，每 3 周一次，最多给药 4 次，继之以纳武利尤单抗 480 mg，每 4 周一次

• 研究者选择的化疗

o mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶）联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗：奥沙利铂 85 mg/m²，亚叶酸 400 mg/m²和氟尿嘧啶 400 mg/m²推注，继之以氟尿嘧啶 2400 mg/m²输注 46 小时，每 2 周一次。在每 2 周一次  mFOLFOX6 给药前给予贝伐珠单抗 5 mg/kg 或西妥昔单抗 500 mg/m²。

o FOLFIRI（伊立替康、亚叶酸和氟尿嘧啶）联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗：伊立替康 180 mg/m²，亚叶酸 400 mg/m²和氟尿嘧啶 400 mg/m²推注，继之以氟尿嘧啶 2400 mg/m²输注 46 小时，每 2 周一次。在每 2 周一次 FOLFIRI 给药前给予贝伐珠单抗 5 mg/kg 或西妥昔单抗 500 mg/m²。

疗效评价依赖于对随机分配至纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗组与化疗组的经中心确认 MSI-H/dMMR 状态的 mCRC 患者进行比较。

按肿瘤位置（右侧 vs 左侧）进行了分层随机分组。根据 BICR 评估的疾病进展情况，随机分配至化疗组的患者可接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗。

研究治疗可持续至出现疾病进展、不可接受的毒性或治疗时间长达 2 年。因伊匹木单抗导致的不良反应而停止联合治疗的患者，允许继续接受纳武利尤单抗单药治疗。如果研究者确定仍有临床获益且患者可耐受治疗，则可在根据 RECIST 1.1 评估的疾病进展后，给予纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗。在最初 24 周内，根据 RECIST v1.1 每 6 周进行一次肿瘤评估，此后每 8 周进行一次，直至第 96 周，此后每 16 周进行一次，直至第 146 周，此后每 24 周进行一次。

该研究的主要疗效结局指标为 BICR 根据 RECIST 1.1 评估的 PFS。其他疗效指标包括 BICR 评估的 ORR、OS 和缓解持续时间。

共有 303 例既往未经治疗的转移性疾病患者随机入组研究，包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组的 202 例患者，及化疗组的 101 例患者。其中 255 例经中心确认为 MSI-H/dMMR 状态，包括纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗组的 171 例患者，及化疗组的 84 例患者。所有随机分组的既往未经治疗的转移性疾病患者的基线特征如下：中位年龄为 63 岁（范围：21-87 岁），46% 的患者 ≥ 65 岁，18% ≥ 75 岁；46% 的患者为男性，86% 为白人。基线 ECOG 体能状态评分为 0（54%）和 ≥ 1（46%）；肿瘤位置为右侧或左侧的患者分别占 68% 和 32%；在 223 例已知状态的患者中，39 例患者被确诊为林奇综合征。既往未经治疗的经中心确认为 MSI-H/dMMR 状态的转移性疾病患者的基线特征与所有随机分组的既往未经治疗的患者一致。在 101 例随机分配至化疗组的患者中，88 例患者根据研究方案接受了化疗，其中 58% 的患者接受含奥沙利铂的给药方案，42% 的患者接受含伊立替康的给药方案。此外，66 例患者接受了靶向药物治疗，即贝伐珠单抗（64%）或西妥昔单抗（11%）。

在此次计划的期中分析中，研究达到其主要终点，证明与化疗组相比，在随机分配至纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗组的经中心确认为 MSI-H/dMMR 状态的患者中 BICR 评估的 PFS 达到具有统计学意义的改善。BICR 评估的 PFS 结果参见表 24 和图 17。在此次期中分析时，由于检验层级的缘故，未检验其他终点。

CA2099DW 是一项在不可切除或晚期 HCC 患者中开展的随机（1：1）、开放标签试验。该试验纳入了经组织学确认的 HCC、Child Pugh A 级、ECOG 体能状态 0 或 1、既往未接受过针对晚期疾病全身系统治疗的成人患者（18 岁或以上）。入组前未强制要求进行食管胃十二指肠镜检查。该试验排除了患有活动性自身免疫性疾病、脑或软脑膜转移、肝性脑病病史（随机化后 12 个月内），有临床意义的腹水、需要全身免疫抑制的疾病、HIV 感染或活动性合并乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）或 HBV 和丁型肝炎病毒（HDV）感染的患者。 

患者随机接：

● 纳武利尤单抗 1 mg/kg 静脉内给药 30 分钟联合伊匹木单抗 3 mg/kg 静脉内给药 30 分钟，每 3 周一次，最多给药 4 次，继之以纳武利尤单抗 480 mg 静脉内给药 30 分钟单药治疗，每 4 周一次，或

● 研究者选择的

o 仑伐替尼 8 mg 口服每日一次（如果体重<60 kg）或 12 mg 口服每日一次（如果体重 ≥ 60 kg），或 

o 索拉非尼 400 mg 口服每日两次

按照病因（HBV vs. HCV vs. 非病毒）、大血管浸润和/或肝外扩散（存在或不存在）和甲胎蛋白水平（ ≥ 400 或<400 ng/mL）进行分层随机化。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的研究治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或最长治疗时间达到 2 年。由于伊匹木单抗引起不良反应而停止联合治疗的患者被允许继续接受纳武利尤单抗单药治疗。如果患者临床稳定，并且研究者认为患者有临床获益，则允许在 RECIST 1.1 定义的疾病进展之后继续接受治疗。在基线、随机化后第 9 周和第 16 周进行肿瘤评估，然后每 8 周一次，直至 48 周，然后每 12 周一次，直至疾病进展、治疗中止或开始后续治疗。所有随机化患者的主要疗效终点指标为 OS。其他疗效指标包括基于 RECIST 1.1 标准的 BICR 评估的 ORR 和 DOR，以及基于经过验证的生活质量量表的至症状恶化时间（TTSD）。

共有 668 例患者随机接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（n = 335）或研究者选择的仑伐替尼或索拉非尼（n = 333）。在对照组中，分别有 85% 和 15% 的患者接受仑伐替尼或索拉非尼治疗。试验人群特征为：中位年龄为 66 岁（范围：20-89 岁），54% ≥ 65 岁，16% ≥ 75 岁，53% 为白人，44% 为亚洲人，2.2% 为黑人，82% 为男性。基线 ECOG 体能状态为 0（71%）或 1（29%）。34% 的患者有 HBV 感染，28% 有 HCV 感染，36% 没有 HBV 或 HCV 感染的证据。

19% 的患者患有酒精性肝病，11% 的患者患有非酒精性脂肪肝。大多数患者在基线时为 BCLC C 期（73%），19% 为 B 期，6% 为 A 期。Child-Pugh 评分为 5、6、 ≥ 7 的患者分别为 77%、20% 和 3%。共有 54% 的患者存在肝外扩散；25% 存在大血管浸润；33% 的患者 AFP 水平 ≥ 400 µg/L。

疗效结果见表 25 和图 18。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与研究者选择的仑伐替尼或索拉非尼相比结果是基于至少 26.8 个月的随访。

根据 FACT-Hep HCS 分量表，与仑伐替尼或索拉非尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗也显示出症状恶化风险的统计学显著降低（24%）（HR 0.76 [95% CI：0.62， 0.93]； p = 0.0059）。至症状恶化时间定义为所有随机化受试者从随机化至 FACT-Hep HCS 分量表出现有临床意义的下降（较基线至少下降 6 分）的时间。

PD-1/PD-L1 通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断 PD-L1 信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产。食蟹猴从妊娠初期的器官形成期起至分娩，每周给予纳武利尤单抗 2 次，可见非剂量依耐性地增加流产和胎仔死亡率，纳武利尤单抗在猴中的暴露量为临床剂量 3 mg/kg 时暴露量的 9-42 倍（以 AUC 计）。基于其作用机制，胎仔暴露于纳武利尤单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，在 PD-1 基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。纳武利尤单抗给药组存活的猴胎仔（给药组 18/32，溶媒对照组 11/16）未见明显致畸作用，从出生到 6 个月，给药组胎仔的神经行为、免疫学和临床病理学参数与溶媒对照组相当。尚未开展纳武利尤单抗的生育力研究，在 1 个月和 3 个月的食蟹猴重复给药毒性试验中，纳武利尤单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。

在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。