开坦尼（卡度尼利单抗注射液）

125 mg（10 mL）/瓶

对活性成分或本说明书【成份】项下所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

PD-1 受体主要表达于活化的 T 淋巴细胞表面，与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。

细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4 （CTLA-4）表达于活化的 CD4 + 和 CD8 + T 细胞表面，与其配体 B7.1、B7.2 结合后可以抑制 T 细胞活性，是 T 细胞活性的负调节因子。

卡度尼利单抗是一种靶向人 PD-1 和 CTLA-4 的双特异性抗体，可阻断 PD-1 和 CTLA-4 与其配体 PD-L1/PD­-L2 和 B7.1/B7.2 的相互作用，从而阻断 PD-1 和 CTLA-4 信号通路的免疫抑制反应，促进肿瘤特异性的 T 细胞免疫活化。卡度尼利单杭在小鼠肿瘤模型中可见对肿瘤生长的抑制作用。

PD-1 受体主要表达于活化的 T 淋巴细胞表面，与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的工细胞对肿瘤的免疫监视。

细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）表达于活化的 CD4 + 和 CD8 + T 细胞表面，与其配体 B7.1、B7.2 结合后可以抑制 T 细胞活性，是 T 细胞活性的负调节因子。

卡度尼利单抗是一种靶向人 PD-1 和 CTLA-4 的双特异性抗体，可阻断 PD-1 和 CTLA-4 与其配体 PDL1/PD-L2 和 B7.1/B7.2 的相互作用，从而阻断 PD-1 和 CTLA-4 信号通路的免疫抑制反应，促进肿瘤特异性的 T 细胞免疫活化。卡度尼利单抗在小鼠肿瘤模型中可见对肿瘤生长的抑制作用（参见【药理毒理】）。

药效学

受体占有率（RO）是测定本品是否发挥生物学活性的一个重要的药效动力学指标，给予晚期实体瘤的受试者卡度尼利单抗，在给药后第 2 天，6 mg/kg 剂量组的外周血 T 细胞上的 PD-1/CTLA-4 双受体占有率达到 80%。

未开展 QT 间期相关临床研究，暴露与 QT 间期相关性分析显示，卡度尼利单抗对 QT 间期没有显著影响。

本品尚未开展遗传药理学相关研究。

本品的药代动力学数据来自于 8 项临床研究，其中 878 例晚期恶性肿瘤患者纳入群体药代动力学分析，1012 例受试者（包括 267 例密集采样）纳入药代动力学分析。上述受试者分别接受本品静脉注射，0.2、0.5、1、2、4、6、10 mg/kg、450 mg 剂量下每两周一次或 10、15、25 mg/kg 剂量下每三周一次，非房室模型分析结果显示在 0.2 mg/kg 至 25 mg/kg 剂量范围内，卡度尼利单抗峰浓度（C_max）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）随给药剂量成比例增加。卡度尼利单抗多次静脉输注后于第 15 周基本达到稳态，稳态暴露量未发现明显蓄积（平均蓄积比的范围为 1.02-1.25）。

吸收

本品采用静脉输注方式给药，因此生物利用迅速且完全。

分布

卡度尼利单抗的表观分布容积（V）的均值（CV%）为 7.74L（11.3%）。

消除

卡度尼利单抗的清除率随时间降低，基线清除率的均值（CV%）为 1.21L/天（30.1%），稳态清除率的均值（CV%）为 0.978L/天（36.2%），稳态清除率相比基线清除率平均降低（CV%）19.6%（73.1%）。单次静脉输注后，卡度尼利单抗的终末消除半衰期均值（CV%）为 5.33 天（21.2%）。

尚未开展特殊人群的药代动力学临床研究。基于群体药代动力学分析，基线体重、年龄以及性别对卡度尼利单抗的药代

动力学特征均无临床意义的显著影响。

本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。

基于群体药代动力学分析，轻度或中度肾功能损害患者未对本品药代动力学产生显著影响。本品在重度肾功能损害患者中尚无足够数据。

肝损害

基干群体药代动为学分析，轻度肝功能损害患者未对本品药代动力学产生显著影响。本品在中度或重度肝功能损害患者中尚无足够数据。

复发或转移性宫颈癌

AK104-201 研究是一项在中国开展的多中心、开放性、Ib/II 期临床研究，其中宫颈癌队列是 II 期研究中的一个队列，以观察卡度尼利单抗在复发或转移性宫颈癌患者中的有效性和安全性。入组既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，均接受卡度尼利单抗单药治疗。研究排除了存在活动性自身免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性、活动性乙型肝炎病毒（HBV）或活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染的患者，以及 ECOG 体能状态评分 ≥ 2 的患者。

患者接受卡度尼利单抗注射液 6 mg/kg 静脉输注，每 2 周 1 次，直至研究者判断疾病进展、出现不可耐受的毒性。肿瘤影像学评估依据 RECIST v1.1 在前 54 周内每 8 周进行一次肿瘤评估，此后每 12 周进行一次肿瘤评估。

本研究共入组 111 例接受 6 mg/kg 每 2 周 1 次本品单药治疗的复发或转移性宫颈癌患者，其中 2 例患者经独立影像评估委员会（IRRC）评估基线无可测量靶病灶，1 例受试者既往使用过 PD-1 抑制剂，9 例患者不满足宫颈癌复发难治定义（含铂方案有效且接受治疗 ≥ 4 个周期之后出现疾病进展；在接受含铂新辅助或辅助化疗（ ≥ 4 个周期）期间或结束后 6 个月内出现疾病进展），最终纳入全分析集（FAS）人群的有 99 例患者。

中位年龄为 51 岁（范围：27-73 岁），患者的 ECOG 体力状态评分 0，1 分别占 44.4％，55.6％。93.9％为鳞癌，3％为腺鳞癌，3％为腺癌。所有患者入组时既往均接受过一线含铂双药化疗治疗，既往接受过二线系统性治疗的患者占 37.4％，既往使用过贝伐珠单抗的患者占 25.3％，既往接受过原发灶放疗的患者占 83.8％，基线 PD-L1 阳性（综合阳性评分[CPS] ≥ 1）的患者占 63.6％，入组时患者有远处转移占 90.9％。

本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRRC）根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点包括 IRRC 评估的疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

按照肿瘤组织中 PD-L1 表达状态分析：在 99 例患者中，63 例患者基线 PD-L1 阳性（CPS ≥ 1），IRRC 根据 RECISTv1.1 评估的经确认的 ORR 为 41.3％（26/63，95％ CI：29.0，54.4）；18 例患者基线 PD-L1 阴性（CPS＜1），ORR 为 16.7％（3/18，95％ CI：3.6，41.4）；18 例患者 PD-L1 表达未知。

本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性临床试验能否证实卡度尼利单抗治疗临床获益。

AK104-302 研究是一项随机、双盲、多中心 III 期临床研究，目的是比较卡度尼利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗一线治疗不可手术切除的局部晚期、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的有效性和安全性。入组 610 例未经系统性治疗的胃及胃食管结合部腺癌患者，根据分层因素 ECOGPS（0vs1）、PD-L1 表达（vCPS ≥ 5% vs vCPS<5%）、肝转移（无 vs 有）进行区组随机，按照 1：1 比例随机分配到试验组（305 例）：使用卡度尼利单抗 + 奥沙利铂 + 卡培他滨，最多 6 个周期，每 3 周（Q3W）给药一次；随后进入卡度尼利单抗单药治疗期，Q3W；或对照组（305 例）：使用安慰剂 + 奥沙利铂 + 卡培他滨，最多 6 个周期，Q3W；随后进入安慰剂单药治疗期，Q3W。直至研究者判断不再获益或毒性不可耐受以先发生者为准。患者出现疾病进展但研究者评价仍可临床获益的继续接受卡度尼利单抗 10 mg/kg Q3W 单药治疗。肿瘤评估首次用药后前 54 周内，每 6 周（±7 天）进行一次肿瘤评估，之后每 9 周（±7 天）进行一次肿瘤评估。治疗结束后每 1 个月（±7 天）进行一次生存随访。主要疗效终点为基于意向治疗（ITT）分析集的总生存期（OS）。次要疗效终点包括基于 PD-L1 CPS ≥ 5（22C3）人群的 OS；基于 PD-L1 CPS ≥ 5（22C3）人群及 ITT 分析集，由研究者根据 RECISTv1.1 评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）等。

试验组和对照组间的人口统计学特征和基线疾病特征分布基本均衡。试验组和对照组的中位年龄分别是 63.7 岁和 64.3 岁，ECOG 评分 1 分占比分别是 77.0% 及 76.4%，试验组和对照组 PD-L1 表达（SP263）vCPS ≥ 5% 受试者占比分别为 40.0% 和 40.3%，胃腺癌占比分别为 79.3% 及 75.7%，胃食管结合部腺癌占比分别为 20.7% 及 24.3%。

基于 ITT 分析集，试验组的 OS 明显优于对照组的 OS，风险比（HR）为 0.66（95%CI：0.54，0.81），分层 Log-rank 检验的单侧 p<0.001，降低了 34% 的死亡风险，达到了具有统计学意义的临床获益。ITT 分析集的 OS Kaplan-Meier 曲线如图 1 示，有效性结果见表 4。

遗传毒性

尚未开展卡度尼利单抗遗传毒性试验。

生殖毒性

尚未开展卡度尼利单抗生殖毒性试验。食蟹猴 4 周和 13 周重复给药毒性试验中，卡度尼利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，对形态学上性成熟的雄性动物睾丸的正常精子生成、正常曲细精管相关细胞、精子生成各阶段的比例均未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。

文献资料显示，PD-1/PD-L1 通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断 PD-L1 信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产，在 PD-1 基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。妊娠食蟹猴给与 CTLA-4 单抗（伊匹木单抗）可见剂量相关的流产、死胎、早产（相应较轻的出生体重）增加以及胎仔死亡率增加；幼仔可见泌尿生殖系统畸形。转基因 CTLA-4 杂合子（CTLA-4 + /−）小鼠可正常生存并产下健康的 CTLA-4 + /−的子代。CTLA-4 + /−杂合子小鼠交配后也可产下 CTLA-4 基因缺陷子代（CTLA-4-/−纯合子），CTLA-4-/−子代小鼠出生时健康，但在 3 周龄时可见多器官淋巴增生症状，在 3-4 周龄时全部死亡，均伴有严重的淋巴增生和多种器官组织损坏。

基于卡度尼利单抗的作用机制，胎仔暴露于卡度尼利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，可能增加流产、死胎、早产及胎儿泌尿生殖系统畸形的风险。

致癌性

尚未开展卡度尼利单抗致癌性试验。

其他毒性

文献资料显示，在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。