博珂（厄达替尼片）

3 mg；4 mg；5 mg

尚未确定厄达替尼在儿童中的安全性和疗效。

最常见的不良反应为高磷酸血症（78.5%）、腹泻（55.5%）、口腔黏膜炎（52.8%）、口干（39.9%）、食欲减退（31.7%）、皮肤干燥（28.0%）、贫血（28.2%）、便秘（27.3%）、味觉倒错（26.3%）、掌跖红肿综合征（PPES）（25.5%）、脱发（23.2%）、丙氨酸氨基转移酶升高（21.7%）、指甲剥离（21.7%）、恶心（18.6%）、体重降低（21.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（18%）、干眼（16.7%）、指甲变色（15.9%）、呕吐（13.8%）、血肌酐升高（13.8%）、低钠血症（13.4%）、甲沟炎（12.5%）、指甲营养不良（11.9%）、脱甲（11.5%）、鼻衄（10.6%）和指甲疾病（10.2%）。

最常见的 ≥ 3 级药物不良反应（ADR）为口腔黏膜炎（10.6%）、低钠血症（8.8%）、掌跖红肿综合征（7.9%）、指甲剥离（4.8%）、腹泻（4.0%）、高磷酸血症（2.9%）、食欲减退（2.5%）和指甲营养不良（2.5%）。65 岁及以上患者与 ＜ 65 岁患者相比，3 级或 4 级有关的治疗期间不良事件（TEAE）（47.6%vs.43.5%）和有关严重不良事件（14.6%vs.10.5%）的报告频率更高。

59.7% 的患者发生了导致剂量降低的不良反应。口腔黏膜炎（15.4%）、掌跖红肿综合征（9.6%）、指甲剥离（7.3%）和高磷酸血症（5.2%）是导致剂量降低的最常见不良事件。

19.4% 的患者因不良反应而终止治疗。视网膜色素上皮层脱离（1.7%）和口腔黏膜炎（1.5%）是导致治疗终止的最常见不良事件。

安全性特征是基于临床研究中接受本品治疗的 479 例不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的汇总数据。患者接受本品治疗的起始剂量为 8 mg/9 mg，口服给药每日一次。治疗持续时间中位数为 4.8 个月（范围：0.1-43.4 个月）。

下文表按发生率类别列出了在临床研究期间观察到的不良反应。发生率类别定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）；十分罕见（＜1/10000）。

每个发生率类别下的不良反应按严重程度降序排列。

31.5% 的患者报告了 CSR 不良反应，至首次发生任何级别事件的中位时间为 51 天（参见【注意事项】）。最常报告的事件为视物模糊、脉络膜视网膜病变、视网膜色素上皮（RPE）脱离、视力减退、视觉损害、视网膜脱离、视网膜病和视网膜下积液。2.7% 的患者报告了 3 级或 4 级 CSR。大多数中心性浆液性视网膜病变事件发生在治疗的前 90 天内。截至数据截止日期，43.0% 的患者的 CSR 已消退。在 CSR 患者中，11.3% 的患者暂停给药，14.6% 的患者降低剂量。3.3% 的患者因以下原因停用本品：RPE 脱离（1.7%）、脉络膜视网膜病变（0.6%）、视力减退（0.6%）、黄斑病变（0.4%）、视物模糊（0.2%）、视觉损害（0.2%）、视网膜脱离（0.2%）和视网膜下积液（0.2%）。

36.3% 的患者报告了眼部疾病（中心性浆液性视网膜病变除外）。最常报告的事件为干眼（16.7%）、结膜炎（9.8%）和流泪增加（9.2%）。在发生不良事件的受试者中，4.8% 的受试者降低剂量，6.7% 的受试者暂停给药。1.3% 的受试者因眼部疾病而停用厄达替尼。至首次发生眼部疾病的中位时间为 53 天（参见【注意事项】）。

62.6% 的患者报告了指甲疾病。最常报告的事件包括指甲剥离（21.7%）、指甲变色（15.9%）、甲沟炎（12.5%）、指甲营养不良（11.9%）和脱甲（11.5%）。指甲疾病的发生率在暴露第 1 个月之后升高。至发生任何级别指甲疾病的中位时间为 63 天。

54.5% 的患者报告了皮肤病变。最常报告的事件为皮肤干燥（28%）和掌跖红肿综合征（25.5%）。至发生任何级别皮肤病变的中位时间为 47 天。

83.9% 的患者报告了胃肠系统疾病。最常报告的事件为腹泻（55.5%）、口腔黏膜炎（52.8%）和口干（39.9%）。至发生任何级别胃肠疾病的中位时间为 15 天。

厄达替尼可引起高磷酸血症。磷酸盐浓度升高是使用本品后预期会出现的一过性药效学效应（参见【临床药理】药效学）。78.5% 接受本品治疗的患者报告了高磷酸血症不良事件。在厄达替尼治疗早期报告了高磷酸血症，其中 1-2 级事件普遍发生在最初的 3 或 4 个月内，3 级事件发生在第 1 个月内。至发生任何级别高磷酸血症事件的中位时间为 16 天。在 0.2% 接受本品治疗的患者中观察到了血管钙化（参见【用法用量】）。分别在 6.1% 和 2.9% 的接受本品治疗的患者中观察到了高钙血症和甲状旁腺功能亢进症（参见【用法用量】表 2）。

厄达替尼可引起低磷血症。5.6% 的患者发生了低磷血症。1.0% 的患者发生 3-4 级低磷血症。至发生 3 级事件的中位时间为 140 天。这些事件均为非严重事件，均未导致停药或剂量降低。0.2% 的患者暂停给药。

53.4% 的患者的实验室检查结果异常（高磷酸血症除外，已单独描述）。最常报告的实验室检查异常为贫血（28.2%[135 例患者]；至发生事件的中位时间为 44 天，38.5%[52/135]已消退）、丙氨酸氨基转移酶升高（21.7%[104 例患者]；至发生事件的中位时间为 41 天；75%[78/104]已消退）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（18%[86 例患者]；至发生事件的中位时间为 37 天；73.3%[63/86]已消退）、血肌酐升高（14.2%[68 例患者]；至发生事件的中位时间为 57 天；44.1%[30/68]已消退）和低钠血症（13.4%[64 例患者]；至发生事件的中位时间为 55 天；51.6%[33/64]已消退）。

无。

厄达替尼是一种 FGFR 酪氨酸激酶抑制剂，体外可结合并抑制 FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4 酶活性。厄达替尼还可与 RET、CSF1R、PDGFRA、PDGFRB、FLT4、KIT 和 VEGFR2 结合。厄达替尼可抑制 FGFR 磷酸化和信号传导，降低表达 FGFR 基因突变（包括点突变、扩增和融合）的细胞系存活力。厄达替尼在表达 FGFR 的细胞系和多种肿瘤（包括膀胱癌）异种移植模型中均具有抗肿瘤活性。

参见【药理毒理】。

基于对 187 名癌症患者进行的开放性、剂量递增和剂量扩展研究中 QTc 间期的评估，厄达替尼对 QTc 间期没有大的影响（即 ＞ 20ms）。

厄达替尼使血清磷酸盐浓度升高，这是 FGFR 抑制作用的一种药效学生物标记物。在每日一次连续给药的治疗早期，血清磷酸盐浓度 ≥ 5.5 mg/dL 可提高临床应答（参见【用法用量】）。

参见【临床药理】药代动力学“CYP2C9 弱代谢者”。

以下数据均来自国外临床研究。群体药代动力学研究中纳入了中国大陆受试者的稀疏 PK 数据。

单次和每日一次重复给药后，厄达替尼暴露量（最大血药浓度[C_max]和药时曲线下面积[AUC]）在 0.5 mg-12 mg 剂量范围内随剂量成比例增加。每日一次给药 2 周后达到稳态，平均蓄积比为 4 倍。8 mg 每日一次给药（拟定起始剂量）后，厄达替尼稳态 C_max、AUC_τ和最小血药浓度（C_min）的均值（变异系数[CV%]）分别为 1399 ng/mL（50.8%），29268 ng.h/mL（59.9%）和 936 ng/mL（64.9%）。厄达替尼血浆浓度的每日波动较小，每日一次给药后稳态时的峰谷比均值（CV%）为 1.47（23%）。

单次口服给药后，中位达峰时间（t_max）为 2.5 小时（范围：2-6 小时）并且口服后几乎完全吸收。

健康受试者在空腹和高脂肪膳食条件下接受厄达替尼给药后，C_max和 AUC 未出现具有临床意义的变化。随餐服用后，中位达峰时间（t_max）延迟了约 1.5 小时（参见【用法用量】）。

厄达替尼在癌症受试者中的平均表观分布容积为 28.8L。

在癌症受试者中，厄达替尼与人血浆蛋白（首选与α1-酸性糖蛋白[AGP]结合）的结合率为 99.7%。

厄达替尼在患者体内的平均总表观清除率（CL/F）为 0.362L/h。

厄达替尼在患者体内的平均有效半衰期为 58.9 小时。

代谢是厄达替尼的主要消除途径。厄达替尼在人体内主要经 CYP2C9 和 CYP3A4 代谢，形成 O-去甲基化的主要代谢物。估计 CYP2C9 和 CYP3A4 对厄达替尼总清除率的贡献分别为 39% 和 20%。厄达替尼原型药是血浆中的主要药物相关形态，没有循环代谢物。

单次口服放射性标记的[¹⁴C]-厄达替尼 16 天后，经粪便和尿液回收的剂量分别为 69%（14%-21% 为厄达替尼原型药）和 19%（13% 为厄达替尼原型药）。

在不同年龄（21 岁-92 岁）、性别、种族（白种人、西班牙裔或亚洲人）、体重（36 kg-166 kg）、轻度或中度肾功能损害和轻度或中度肝功能损害患者中，未观察到厄达替尼的药代动力学存在具有临床意义的差异。

未在儿童患者中考察厄达替尼的药代动力学。

在肾功能正常（eGFR-MDRD[肾病膳食改良方法估算的肾小球滤过率] ≥ 90 mL/min/1.73m²）、轻度肾功能损害（eGFR-MDRD 为 60 至 89 mL/min/1.73m²）和中度肾功能损害（eGFR-MDRD 为 30 至 59 mL/min/1.73m²）的受试者中，未观察到厄达替尼的药代动力学存在具有临床意义的差异。

基于 PK 分析，在轻度肝功能损害（Child-PughA）或中度肝功能损害（Child-PughB）受试者和肝功能正常受试者中，未观察到厄达替尼的药代动力学存在具有临床意义的差异。

CYP2C9*1/*2 和*1/*3 基因型受试者中的厄达替尼暴露量与野生型受试者相当，在模拟中获得了相似的结果。没有其他基因型（例如，*2/*2，*2/*3 和*3/*3）受试者的数据。模拟结果显示，CYP2C9*2/*2 和*2/*3 受试者的厄达替尼暴露量未发生具有临床意义的变化。预计 CYP2C9*3/*3 基因型受试者的厄达替尼暴露量增加 50%，估计这些基因型受试者在各族群组人群中占 0.4%-3%，这也是各种异质性 2C9 弱代谢者人群的最坏条件情况。

与氟康唑（一种中效 CYP2C9 和 CYP3A4 抑制剂）联合用药后，本品的 C_max和 AUC_inf相较于本品单药治疗的均值比分别为 121% 和 148%。

与伊曲康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂和 P-gp 抑制剂）联合用药后，本品的 C_max和 AUC_inf相较于本品单药治疗的均值比分别为 105% 和 134%。

与卡马西平（一种强效 CYP3A4 诱导剂和弱效 CYP2C9 诱导剂）联合用药后，本品的 C_max和 AUC_inf相较于本品单药治疗的均值比分别为 78% 和 45%。

与本品联合用药后，未观察到对咪达唑仑（CYP3A4 底物）暴露量产生有临床意义的影响。

与本品联合给药后，未观察到对二甲双胍（一种 OCT2 底物）暴露量产生有临床意义的影响。

厄达替尼是 CYP3A4 的时间依赖性抑制剂和诱导剂。在临床相关浓度下，厄达替尼不是其他主要 CYP 同工酶的抑制剂。

厄达替尼是 P-gp 的底物和抑制剂。预计 P-gp 抑制剂不会影响厄达替尼暴露量至临床相关程度。厄达替尼是 OCT2 的抑制剂。

在临床相关浓度下，厄达替尼不抑制 BCRP、OATP1B、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、MATE-1 或 MATE-2K。

厄达替尼在 1 至 7.4 的 pH 范围内具有足够的溶解度。预期抑酸药（包括抗酸剂、H2 拮抗剂和质子泵抑制剂）不会影响厄达替尼的生物利用度。

一项 III 期、随机、开放性、多中心研究 BLC3001 的队列 1 评价了本品的疗效，评估携带特定 FGFR 变异的晚期（不可切除或转移性）尿路上皮癌患者接受厄达替尼与化疗（多西他赛或长春氟宁）的总生存期（OS），这些患者既往接受一线或二线治疗后出现疾病进展，且其中至少有一线包括在不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗时使用程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂（抗 PD-（L）1）。

在研究中，入组患者必须携带至少 1 种以下 FGFR 融合：FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1；或携带至少 1 种以下 FGFR3 基因突变：R248C、S249C、G370C、Y373C。使用中心实验室（74.6%）或当地实验室（25.4%）FGFR 结果确定了分子学入选资格。中心实验室使用 Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR 试剂盒检测了肿瘤样本的 FGFR 基因变异。当地实验室既往对肿瘤或血液样本的检测采用的是当地实验室二代测序（NGS）检测方法。在根据当地检测入组且有肿瘤样本可用于确认检测的患者（数量有限）中，使用中心实验室检测方法进行检测得出的符合率为 75.6%。

在研究队列中，99.2% 的患者携带 FGFR 基因变异（2 例受试者未携带 FGFR 变异；80.8% 的患者携带 FGFR3 突变，16.5% 的患者携带 FGFR3 融合，1.9% 的患者同时携带 FGFR3 突变和融合）。在该研究队列中未观察到携带 FGFR2 变异的患者。携带易感型 FGFR3 基因变异是指肿瘤携带至少一种以下 FGFR 融合：FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1；或至少一种以下 FGFR3 基因突变：R248C、S249C、G370C、Y373C。该研究队列中所有携带 FGFR 变异的患者均至少携带 1 种 FGFR3 变异。FGFR3-S249C 是最常见的变异（46.6%），其次是 FGFR3-Y373C（16.9%）和 FGFR3-TACC3 融合（9.8%）。

厄达替尼和化疗治疗组的人口统计学特征均衡。完整研究筛选时患者中位年龄为 67 岁（范围：32-86 岁）。大多数患者为 65 岁或以上：19.9% 为 65-69 岁；19.9% 为 70-74 岁；21.1% 为 75 岁或以上。大多数患者为男性（71.4%）、白种人（54.1%）、来自欧洲（60.9%）。

所有患者均患有移行细胞癌，其中一小部分（5.3%）患者组织学变异组分较少（＜总体的 50%）。33.5% 的患者的原发性肿瘤位置为上尿路，66.5% 为下尿路。患者的基线 ECOG 评分为 0 分（42.9%）、1 分（47.7%）或 2 分（9.4%）。

所有患者既往均接受过至少一线抗癌治疗，且其中必须包括抗 PD-（L）1。最常接受的抗 PD-（L）1 治疗包括帕博利珠单抗（pembrolizumab，35.3%）、阿维鲁单抗（avelumab，22.2%）和阿替利珠单抗（atezolizumab，19.5%）。未要求既往接受过化疗，但大多数患者（89.1%）既往接受过至少一线化疗。几乎所有患者均接受过含铂化疗（厄达替尼组 89.7%，化疗组 85.4%）：最常使用的是顺铂（厄达替尼组 55.9%，化疗组 45.4%），其次是卡铂（厄达替尼组 27.2%，化疗组 31.5%）。

主要疗效终点是总生存期（OS）。由研究者根据 RECIST（实体瘤疗效评价标准 1.1 版）评估影像学缓解，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、撤回同意或研究者决定终止治疗，或研究结束（以先发生者为准）。纳入无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间作为次要疗效终点。

接受厄达替尼治疗的患者的 OS 出现具有统计学意义的改善，与化疗相比，厄达替尼延长了 OS（中位 OS 分别为 12.1 个月和 7.8 个月）（见表 6）。

疗效结果总结见表 6。

两个治疗组的 Kaplan-MeierOS 曲线见图 1。

厄达替尼细菌回复突变（Ames）试验、体外 TK6 细胞微核试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

厄达替尼未进行生育力研究，大鼠 3 个月重复给药毒性试验中，厄达替尼在低于人体最大推荐剂量的人体暴露量（AUC）水平时，雌性动物可见卵巢黄体坏死。

大鼠胚胎-胎仔毒性研究中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予厄达替尼， ≥ 4 mg/kg/天（母体总暴露量小于人体最大推荐剂量总人体暴露量的 0.1%）剂量时，可导致胚胎-胎仔死亡、主要血管畸形和其他血管异常、四肢畸形（缺指/趾畸形，缺少或畸形长骨）、多个骨骼组织（椎骨、躯干、肋骨）骨骼异常发生率增加以及胎仔体重降低。

厄达替尼尚未进行致癌性研究。