孚来美（聚乙二醇洛塞那肽注射液）

0.5 mL：0.1 mg（以 C₁₈₇H₂₈₈N₅₀O₅₉S 计）；

0.5 mL：0.2 mg（以 C₁₈₇H₂₈₈N₅₀O₅₉S 计）。

尚未明确 18 岁以下患者中使用本品的安全性和有效性。因此，不建议 18 岁以下患者使用本品。

聚乙二醇洛塞那肽的临床研究总共进行了 13 个临床试验，总共约 1200 多人至少注射了 1 次（表 1）。

本品进行了单药治疗及与二甲双胍联合治疗的两个 III 期试验，均包括了 24 周的核心治疗期及 28 周的延伸治疗期，总治疗时间为 52 周。安全性结果均显示本品主要的不良反应为胃肠道不良反应，这与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的药理作用机制有关。胃肠道不良反应主要为：恶心、呕吐、腹泻等，但发生率均较低，而且多为一过性，严重程度多为轻中度，无重度不良反应。临床试验中，有低血糖事件发生，但是发生率较低。详细的不良反应如下：

单药治疗 24 周后，安慰剂组、本品 0.1 mg 和 0.2 mg 组总体不良反应发生率分别为 15.45%、13.49%、28.33%。0.2 mg 组不良反应发生率高于安慰剂组和 0.1 mg 组，主要由于较高的胃肠道不良反应所致。常见的胃肠道不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等。其中恶心和呕吐的发生率与剂量成正相关，严重程度多是轻度或者中度，且多为一过性。单药治疗核心期各组发生率 ≥ 5% 的不良反应详情见表 2：

联合二甲双胍核心期治疗 24 周后，安慰剂组、本品 0.1 mg 组和 0.2 mg 组总体不良反应发生率分别为 7.7%、10.4%、17.4%。和单药治疗试验一样，0.2 mg 治疗组不良反应率与 0.1 mg 组、安慰剂组比有升高趋势，这主要是由较高的胃肠道不良反应所致。延伸期不良反应发生率较核心期明显下降。核心期和延伸期均未发生 ≥ 5% 的不良反应。

单药治疗各组低血糖发生率均较低，核心期低血糖发生率见表 3，无严重低血糖发生；进入延伸期后，各组低血糖发生率均<2% 且无剂量相关性；无严重低血糖发生。

与二甲双胍合用 24 周，低血糖发生率见表 3。各组低血糖发生率均较低且未见剂量相关性，所有低血糖均为轻度。延伸期各组低血糖发生率均<2% 且无剂量相关性；无严重低血糖发生。

单药治疗试验在 0.2 mg 治疗组有一例受试者在核心期内出现 6 次注射部位反应，研究者判断与研究药物可能有关，严重程度为 1 级（轻度）。该受试者完成 52 周随访，在延伸期未出现注射部位不良反应。

与二甲双胍联合治疗试验 0.2 mg 治疗组一例受试者在延伸期出现 1 次注射部位出血，研究者判断与研究药物可能有关，严重程度为 1 级（轻度）。

患者在接受本品治疗后可能会产生抗药抗体。单药和二甲双胍联合治疗试验总共分析了来自 977 名受试者的血清样本，51 名受试者检出阳性抗体，总抗体阳性率为 5.2%，各治疗组抗体发生率不超过 6.73%。在 24 周时，抗体阳性的受试者 0.1 mg 治疗组（5 例）HbA1c 下降 0.5%、0.2 mg 治疗组（4 例）HbA1c 升高 0.13%，而抗体阴性的受试者在 0.1 mg 治疗组（264 例）HbA1c 下降 1.0%、0.2 mg 治疗组（250 例）HbA1c 下降 1.2%；在 52 周时，抗体阳性的 35 例受试者，平均 HbA1c 降低 0.26%，抗体阴性的 751 例受试者，平均 HbA1c 降低 0.97%。阳性抗体可能对疗效产生一定的影响。

本品未对肝脏产生有害影响。两个 III 期试验核心期的肝功能相关不良事件总数为 26 人，占全体受试者 2.9%。核心期肝功能异常不良事件发生率，安慰剂组为 2.0%（6 例），本品 0.1 mg 治疗组为 3.2%（10 例），本品 0.2 mg 治疗组为 3.4%（10 例），在 0.2 mg 治疗组除 1 例受试者因既往合并乙肝、酒精性肝硬化代偿期而肝功能相关异常达到 3 级，研究者判断可能无关，其他肝功能异常均为轻中度，大部分受试者转归为恢复/治愈。延伸期不良事件和核心期相当。

未发现本品对脂类代谢有影响。

单药及与二甲双胍合并治疗的两个 III 期试验中发生率 ≥ 1% 的不良反应见下表。

禁用于甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌家族史或有多发性内分泌肿瘤综合征 2 型（MEN-2）的患者。

对聚乙二醇洛塞那肽或本品中任何组份既往有严重过敏反应的患者禁用。

健康受试者单次上臂皮下注射本品 0.1 mg-0.3 mg 后，平均达峰时间约为 118 小时，暴露量（以 C_max和 AUC 计）与剂量呈比例增加。与低剂量相比，0.3 mg 多次给药后的暴露量增加幅度低于剂量增加比例。

与腹部皮下注射相比，上臂皮下注射暴露量（以 C_max和 AUC 计）均降低，相对生物利用度约为 70%，两种给药方式达峰时间无显著差异。

2 型糖尿病患者上臂皮下多次注射本品 0.05 mg-0.3 mg 后，平均达峰时间约为 67 小时。暴露量（以 AUC 和 C_max计）随剂量增大而增加，但增加幅度低于剂量增加比例。0.05 mg 组 2 型糖尿病患者连续五次给药后，血药浓度达稳态，0.1 mg-0.3 mg 组 2 型糖尿病患者连续四次给药后血药浓度达稳态。

0.05 mg-0.3 mg 多次给药的稳态暴露量相对于单次给药的暴露量有蓄积，平均蓄积比约为 2.555-3.266。

健康受试者中，0.1 mg-0.3 mg 单次给药的平均表观分布容积为 2.91-3.13L。2 型糖尿病患者中，0.1 mg-0.3 mg 多次给药的平均表观分布容积为 2.72-5.43L。

聚乙二醇洛塞那肽是一种化学合成多肽 PEG 衍生化产物，经典生物转化研究尚未进行。

临床前研究已证实，聚乙二醇洛塞那肽在大鼠体内，主要以原形通过肾脏清除。健康受试者 0.1 mg-0.3 mg 单次给药体内平均药物清除率约为 13.37-14.73 mL/h，平均半衰期约为 144-155 小时。2 型糖尿病患者 0.1 mg-0.3 mg 单次给药体内平均清除率约为 14.55-19.54 mL/h，平均半衰期约为 104-121 小时。

肾功能不全受试者药代动力学研究结果显示，相对于正常肾功能受试者，轻度肾功能不全患者使用本品 0.2 mg 后 AUC_0-inf增加 13.1%，C_max降低 14.4%；中度肾功能不全患者使用本品后 AUC_0-inf增加 100.7%，C_max增加 29.1%。

本品未进行急性或慢性肝功能受损患者的药代动力学研究。

老年患者：未在老年患者中进行 PK 研究。

儿童：未在儿童患者中进行 PK 研究。

根据人体药代动力学研究和 III 期临床试验人群亚组分析的结果，性别未对本品药代动力学产生有临床意义的影响。

无需根据体重指数调整剂量。本品单药和联合二甲双胍合并治疗 2 型糖尿病的 2 个 III 期试验中，按体重指数（BMI） ≥ 24 kg/m²及<24 kg/m²对受试者进行分层亚组分析，结果未显示两亚组之间疗效的差别。临床研究未纳入 BMI<20.0 kg/m²和>40.0 kg/m²的受试者。

在单药治疗 2 型糖尿病患者的 III 期试验中，一共随机入组 406 例受试者，分别接受本品 0.1 mg、0.2 mg 或安慰剂每周一次皮下注射治疗，总的研究时间包括 24 周的核心治疗期及 28 周延伸治疗期，疗效结果显示如下：

● 主要疗效指标：用药 24 周后，本品 0.1 mg、0.2 mg 相对于安慰剂组能够更显著地改善 HbA1c 水平，且 0.2 mg 组降低 HbA1c 的效果强于 0.1 mg 组；

● 用药 24 周后，本品 0.1 mg 组、0.2 mg 组 HbA1c<6.5% 和<7% 达标率、给药后空腹血浆葡萄糖两治疗组均优于安慰剂组且有显著差异；用药 24 周及 52 周，与安慰剂组相比，各组体重、血压、血脂方面的下降均不显著；

● 本品 0.1 mg、0.2 mg 持续治疗 52 周时仍能维持 HbA1c 的降低水平。

● 单药治疗核心期（24 周）各疗效指标结果请参见表 5，单药治疗延伸期（25-52 周）各疗效指标结果请参见表 6。

在本品和二甲双胍（ ≥ 1500 mg/日）联合治疗的 III 期试验中，总共随机入组 573 例受试者，分别接受每周一次本品 0.1 mg、0.2 mg 或安慰剂皮下注射治疗，总的研究时间包括 24 周的核心治疗期及 28 周延伸治疗期。疗效结果显示如下：

● 主要疗效指标：用药 24 周后，安慰剂组、本品 0.1 mg 组、0.2 mg 组相对于安慰剂能够显著地改善 HbA1c 水平，但本品两个剂量组之间未见明显差别；

● 用药 24 周后，本品 0.1 mg 组、0.2 mg 组 HbA1c＜6.5% 和 ＜ 7% 达标率、给药后空腹及餐后 2 小时血浆葡萄糖均优于安慰剂组且有显著差异；

● 与安慰剂相比，本品在体重、血压、血脂方面的下降均不显著；

● 本品 0.1 mg、0.2 mg 持续治疗 52 周时仍能维持 HbA1c 的降低水平。

与二甲双胍联合治疗（24 周）各治疗组疗效指标结果详情请参见表 7，联合治疗延伸期（28-52 周）各疗效指标结果请参见表 8：