心达悦（氢溴酸伏硫西汀片）

按C₁₈H₂₂N₂S计 5 mg；10 mg；20 mg

本品最常见的不良反应是恶心。

不良反应列表

不良反应发生率表述为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 < 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至 < 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 < 1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（现有数据无法预估）。根据临床试验信息和上市后的经验，列出此表。

特定不良反应描述

恶心

恶心通常为轻或中度，出现在开始治疗的前 2 周。该反应通常是一过性反应，一般不会导致停药。胃肠道不良反应，如恶心，在女性中更常见。

老年患者

65 岁及以上的老年患者服用本品 10 mg，每日一次，或以上剂量时，患者的退出率较高。

65 岁及以上的老年患者服用本品 20 mg，每日一次时，恶心和便秘的发生率（分别为 42% 和 15%）高于 65 岁以下患者（分别为 27% 和 4%）（参见【注意事项】）。

性功能障碍

临床研究中采用亚利桑那性体验量表（ASEX）对性功能障碍进行了评估。本品剂量为 5-15 mg 时与安慰剂之间没有差异。然而，本品剂量为 20 mg 时，治疗中出现的性功能障碍（TESD）增多。

类别效应

主要在 50 岁及以上患者中开展的流行病学研究显示，接受相关类别抗抑郁药物 SSRIs 或 TCAs 治疗的患者的骨折风险升高。这一风险的发生机理不明，也不了解这一风险与本品是否存在相关性。

停止伏硫西汀治疗后的症状

在临床研究中，对伏硫西汀突然停药后的停药症状进行了系统性评估。伏硫西汀治疗后停药症状的发生率或性质与安慰剂无临床相关差异（参见【临床试验】）。在上市后使用中，报告了描述停药症状的病例，包括头晕、头痛、感觉障碍（包括异常感觉、电击感）、睡眠失调（包括失眠）、恶心和/或呕吐、焦虑、易激惹、激越、疲劳和震颤等症状。这些症状可能发生在伏硫西汀停药后的首周内。

对本品的活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。

禁止与非选择性单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）或选择性单胺氧化酶 A（MAO-A）抑制剂联用（参见【药物相互作用】）。

氢溴酸伏硫西汀抗抑郁的作用机制尚不完全明确，但被认为与抑制 5-羟色胺（5-HT）再摄取，增强中枢神经系统的 5-羟色胺活性有关。氢溴酸伏硫西汀还具有其他一些活性，包括 5-HT₃受体拮抗作用和 5-HT_1A受体激动作用，这些活性在氢溴酸伏硫西汀抗抑郁中的作用尚未确定。

伏硫西汀与人 5-HT 转运体具有高亲和力（Ki = 1.6nM），但对去甲肾上腺素转运体（Ki = 113nM）或多巴胺转运体（Ki>1000nM）无亲和力。伏硫西汀能强效、选择性地抑制 5-HT 再摄取（IC₅₀ = 5.4nM）。伏硫西汀与 5-HT₃（Ki = 3.7nM）、5-HT_1A（Ki = 15nM）、5-HT₇（Ki = 19nM）、5-HT_{1 D}（Ki = 54nM）、5-HT_1B（Ki = 33nM）受体结合，是 5-HT₃、5-HT_{1 D}和 5-HT₇受体的拮抗剂，5-HT_1B受体的部分激动剂和 5-HT_1A受体激动剂。

吸收

本品口服给药后吸收缓慢充分但良好，在 7-11 小时内血浆浓度达到峰值。5、10 或 20 mg/日多次给药后，观察到的平均 C_max值为 9-33 ng/mL。绝对生物利用度为 75%。未观察到食物对药代动力学的影响（参见【用法用量】）。在大约 2 周内达到稳态血浆浓度。

分布

平均分布容积（V_ss）为 2600L，提示其广泛分布在血管外。本品与血浆蛋白之间发生高度结合（98-99%），且该结合显示不依赖于本品血浆浓度。

生物转化

本品在肝脏内广泛代谢，主要是通过 CYP2D6 及小部分通过 CYP3A4/5 和 CYP2C9 催化进行氧化反应，以及之后的葡萄糖醛酸结合。

药物相互作用试验中未观察到本品对 CYP 同工酶 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 或 CYP3A4/5 有抑制或诱导作用。本品是一种弱 P-gp 底物和抑制剂。

本品的主要代谢物不具有药理学活性。

消除

平均消除半衰期和口服清除率分别为 66 小时和 33L/小时。大约 2/3 的无活性本品代谢物通过尿液排出，大约 1/3 通过粪便排出。通过粪便排出的本品的量可忽略。

线性/非线性

药代动力学在研究的剂量范围（2.5-60 mg/日）内呈线性且不具有时间依赖性。

基于 5-20 mg/日多次给药后的 AUC_{0-24 h}，蓄积指数为 5-6，与半衰期相符。

在健康老年受试者（年龄 ≥ 65 岁；n = 20）中，10 mg/日多次给药后本品的暴露水平（C_max和 AUC）比健康年轻对照受试者（年龄 ≤ 45 岁）提高 27%。对于 65 岁及以上患者，应将最低有效剂量 5 mg，每日一次作为本品的初始剂量。然而，对老年患者，当伏硫西汀的剂量超过 10 mg，每日一次时应谨慎（参见【老年用药】）。

肾功能损伤患者

本品 10 mg 单次给药后，与相应的健康对照相比，采用 Cockcroft-Gault 公式估算出的肾损伤（轻度、中度或重度；每组 n = 8）可使暴露水平发生中等升高（最高为 30%）。在末期肾病患者中，10 mg 剂量本品单次给药后，透析过程中只减少了少部分本品（AUC 和 C_max降低了 13% 和 27%；n = 8）。无需根据肾功能做出剂量调整（参见【用法用量】和【注意事项】）。

肝功能损伤患者

将轻度、中度或重度肝功能损害（分别为 Child-Pugh 标准 A、B 或 C 级）受试者（n = 6-8）的药代动力学与健康志愿者进行比较。轻度或中度肝功能损害受试者的 AUC 变化低于 10%，重度肝功能损害受试者的 AUC 变化高于 10%。所有组的 C_max变化均低于 25%。无需根据肝功能进行剂量调整（参见【用法用量】和【注意事项】）。

CYP2D6 基因型

CYP2D6 弱代谢者体内的本品血浆浓度约为强代谢者体内的 2 倍。在 CYP2D6 弱代谢者中联用强效 CYP3A4/2C9 抑制剂可能导致暴露水平增加（参见【药物相互作用】）。

在 CYP2D6 超快代谢者中，本品 10 mg/日的血浆浓度，在 5 mg/日和 10 mg/日剂量用于强代谢者后达到的血浆浓度之间。可根据患者的个体反应考虑进行剂量调整（参见【用法用量】）。

临床有效性和安全性

本品治疗抑郁症的有效性和安全性已经在临床研究中（超过 6700 例以上患者）得到验证，其中短期研究（ ≤ 12 周）纳入超过 3700 例患者。已经在成人（包括老年人）中开展了用于评价本品对于 MDD 短期有效性的 12 项双盲、安慰剂对照、6/8 周、固定剂量研究。12 项研究中，其中 9 项研究有至少 1 个剂量组显示了本品的有效性，体现在 Montgomery-Asberg 抑郁评定量表（MADRS）或 24 项 Hamilton 抑郁评定量表（HAM-D24）的总分与安慰剂组之间存在至少 2 分的差异。本品治疗组中达到有效和临床治愈的患者比例，以及临床总体印象-改善（CGI-I）的程度都显著高于安慰剂组，显示了本品治疗的临床意义，也支持了本品的有效性。本品有效性随着剂量的提高而提高。

对成人短期安慰剂对照研究中第 6/8 周的 MADRS 总分相较于基线的平均变化所做的荟萃分析（MMRM），为单项研究中的效应提供了支持。在荟萃分析中，各项研究与安慰剂之间的总体平均差异具有统计学显著性：5、10 和 20 mg/日剂量分别为-2.3 分（p = 0.007）、-3.6 分（p<0.001）和-4.6 分（p<0.001）；荟萃分析中 15 mg/日剂量与安慰剂之间的差异未达到统计显著，但与安慰剂之间的平均差异达到-2.6 分。对治疗有效者的汇总分析为本品的有效性提供了支持，服用本品能达到治疗有效的患者比例范围是 46%-49%，与之相比安慰剂为 34%（p<0.01；NRI 分析）。

此外，5-20 mg/日剂量范围的本品对抑郁症患者有广谱的抗抑郁有效性（通过所有 MADRS 单项分数的改善进行评估）。

一项 MDD 患者的 12 周双盲、灵活剂量比较研究，考察了本品和阿戈美拉汀 25 或 50 mg/日，进一步证明了本品 10 或 20 mg/日的有效性。通过 MADRS 总分改善情况所做的评估显示，本品在统计学上显著优于阿戈美拉汀，此外通过治疗有效和临床治愈患者比例以及 CGI-I 改善情况显示的临床相关性也支持这一点。

维持治疗

在预防复发的研究中验证了本品抗抑郁疗效的持续性。12 周开放治疗后达到临床治愈的患者随机分配到本品（5 或 10 mg/日）组或安慰剂组，然后在至少 24 周（24-64 周）的双盲期内观察复发情况。在主要终点评估指标方面（抑郁症的复发时间），本品优于安慰剂（p = 0.004），风险比为 2.0，即安慰剂组的复发风险为本品组的 2 倍。

老年患者

在一项对老年抑郁症患者（年龄 ≥ 65 岁，n = 452，其中 156 人服用本品）开展的 8 周双盲、安慰剂对照、固定剂量的研究中，通过评估 MADRS 和 HAM-D24 总分改善情况证实本品（5 mg/日）优于安慰剂。观察到的本品效应为第 8 周时 MADRS 总分与安慰剂之间存在着 4.7 分的差异（MMRM 分析）。

患有重度抑郁或者抑郁合并高焦虑症状的患者

在针对重度抑郁症患者（基线 MADRS 总分 ≥ 30）以及合并高焦虑症状的抑郁症患者（基线 HAM-A 总分 ≥ 20）开展的短期研究中，本品也显示了有效性（第 6/8 周时 MADRS 总分与安慰剂之间的总体平均差异范围分别是 2.8-7.3 分和 3.6-7.3 分（MMRM 分析））。在专门针对老年人的研究中，本品对于这些患者也有效。对这一患者人群的长期预防复燃研究，也显示了本品抗抑郁效应的持续性。

本品对数字符号转换测试（DSST），圣地亚哥大学基于任务的生活能力测试（UPSA）（客观评价）和认知损害自察问卷（PDQ）以及认知和生理功能调查问卷（CPFQ）（主观评价）得分的影响

已在 2 项成年人和 1 项老年人短期安慰剂对照研究中研究了本品（5-20 mg/日）对 MDD 患者的有效性。

与安慰剂相比，本品对数字符号转换测试（DSST）有显著改善，在 2 项成年人研究中，差异范围在Δ = 1.75（p = 0.019）到 4.26（p<0.0001）之间，在老年人研究中差异量为Δ = 2.79（p = 0.023）。在所有 3 项研究中 DSST 正确符号数相较于基线的平均变化的荟萃分析中（ANCOVA，LOCF），本品与安慰剂具有显著差异（p<0.05），标准效应量为 0.35。在 3 项研究的荟萃分析中，校正了 MADRS 总分的改变后，结果表明本品与安慰剂在 DSST 正确符号数相较于基线的平均变化值上仍然存在显著差异（p<0.05），标准效应量为 0.24。

一项研究采用圣地亚哥大学基于任务的生活能力测试（UPSA）评价了本品对功能的影响。本品与安慰剂存在统计显著性差异。本品得分为 8.0 分，安慰剂为 5.1 分（p = 0.0003）。

在一项研究中，使用认知损害自察问卷（PDQ）评价主观认知功能，本品优于安慰剂，相比于基线的减分值，本品的减分值为 14.6，而安慰剂为 10.5（p = 0.002）。当采用认知和生理功能调查问卷进行评价时，本品与安慰剂在主观认知功能评价方面没有显著性差异，相比于基线，本品减分值为 8.1，而安慰剂为 6.9（p = 0.086）。

耐受性和安全性

已经在短期和长期研究中确定了本品在 5-20 mg/日剂量范围内的安全性和耐受性。关于不良反应的相关信息，参见【不良反应】。

相对于安慰剂组，本品不会引起失眠和嗜睡的发生率升高。

在短期和长期安慰剂对照临床研究中，系统性评估了本品突然停药后可能发生的停药症状。本品短期（6-12 周）或长期（24-64 周）治疗后，停药症状的发生率或表现与安慰剂之间无临床差异。

在本品的短期和长期临床研究中，自行报告的性功能不良反应的发生率较低，并且与安慰剂类似。在采用亚利桑那性体验量表（ASEX）的研究中，本品剂量为 5-15 mg/日时，治疗中出现的性功能障碍（TESD）发生率以及 ASEX 总分与安慰剂之间未显示有临床意义的差异。当本品剂量为 20 mg/日时，与安慰剂相比观察到 TESD 增多（发生率差异为 14.2%，95%CI[1.4，27.0]）。

一项为期 8 周、双盲、灵活剂量、对照研究（n = 424），在接受 SSRIs（西酞普兰、帕罗西汀或舍曲林）治疗至少 6 周，SSRIs 治疗诱导产生 TESD，且抑郁症状得到改善（基线 CGI-S ≤ 3）的患者中，进一步评价了伏硫西汀与艾司西酞普兰对性功能的影响。根据第 8 周 CSFQ-14 总分变化的差异（2.2 分，p = 0.013），伏硫西汀 10-20 mg/日引起的 TESD 显著少于艾司西酞普兰 10-20 mg/日。第 8 周时，伏硫西汀组（162 例（74.7%））与艾司西酞普兰组（137 例（66.2%））相比，有效率无显著差异（OR1.5，p = 0.057）。抗抑郁作用在两个治疗组均得到了维持。

在短期和长期临床研究中，相对于安慰剂组，本品对体重、心率或血压无影响。

临床研究中未观察到肝脏和肾脏评估结果出现有临床意义的变化。

在 MDD 患者中，本品未对 ECG 参数产生任何有临床意义的影响，包括 QT、QTc、PR 和 QRS 间期。在对健康受试者开展的一项全面 QTc 研究中，在高达每日 40 mg 剂量下，未观察到 QTc 间期有延长可能性。

遗传毒性

伏硫西汀 Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，最高剂量为 120 mg/kg/日（按照体表面积折算，约为人体最大推荐剂量 20 mg/日的 58 倍，未见对雌、雄大鼠生育力和早期胚胎发育有明显影响。

大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，最高剂量分别为 160 mg/kg/日和 60 mg/kg/日（按照体表面积折算，分别约为人体最大推荐剂量的 77 倍和 58 倍），对胎仔未见致畸作用；但在 ≥ 30 mg/kg/日（大鼠）和 10 mg/kg/日（兔）剂量下（按照体表面积折算，分别约为人体最大推荐剂量的 15 倍和 10 倍），可见发育迟缓，主要表现为胎仔体重降低、骨化延迟。

大鼠围产期毒性试验中，在 ≥ 40 mg/kg/日剂量下（按照体表面积折算，约为人体最大推荐剂量的 20 倍）可导致活产数降低、幼仔出生后早期死亡率升高，此外，高剂量 120 mg/kg/日（按照体表面积折算，约为人体最大推荐剂量的 58 倍）可导致子代从出生到离乳时间段的体重降低，40 mg/kg 和 120 mg/kg 可致发育略有延迟（尤其是睁眼时间）。幼仔发育的 NOAEL 为 10 mg/kg/日（按照体表面积折算，约为人体最大推荐剂量的 5 倍）。

致癌性

采用 CD-1 小鼠和 Wistar 大鼠进行了连续 2 年经口给药的致癌性试验，小鼠最高给药剂量为 50 mg/kg/日（雄性）和 100 mg/kg/日（雌性），大鼠最高给药剂量分别为 40 mg/kg/日（雄性）和 80 mg/kg/日（雌性），按照体表面积折算，分别约为人体最大推荐剂量的 12、24 和 20、39 倍。

在大鼠中，80 mg/kg/日（约为人体最大推荐剂量的 39 倍）雌性大鼠直肠良性息肉样腺瘤发生率明显升高，但 30 mg/kg/日（约为人体最大推荐剂量的 15 倍）雌性大鼠和 40 mg/kg/日（约为人体最大推荐剂量的 20 倍）雄性大鼠均未见该发现。这可能与试验所用溶媒（10% 羟丙基-β-环糊精）所致的炎症和增生有关。小鼠致癌性试验中未见致癌性。